MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA
TÉCNICAS DE AUMENTO DA SENSIBILIDADE DA
CISTOSCOPIA
José Luís de Oliveira Lima da Costa Melo
M
2019Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina submetida ao Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar da Universidade do Porto
- Artigo de revisão bibliográfica
Título:TÉCNICAS DE AUMENTO DA SENSIBILIDADE DA CISTOSCOPIA
Autor: José Luís de Oliveira Lima da Costa Melo
Endereço electrónico: [email protected]
Orientador: Dr. Manuel Antonielo Castanheira de Oliveira (Médico Especialista em
Urologia; Assistente Hospitalar de Urologia)
Endereço electrónico: [email protected]
Co-Orientador: Professor Doutor Avelino Manuel Fraga Ferreira (Médico Especialista em
Urologia; Director de Serviço de Urologia) Endereço electrónico: [email protected]
Afiliação: Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar(ICBAS), Universidade do Porto,
Rua de Jorge Viterbo Ferreira nº 228, 4050-313 Porto
“Valeu a pena? Tudo vale a pena Se a alma não é pequena.
Quem quer passar além do Bojador Tem que passar além da dor.
Deus ao mar o perigo e o abismo deu, Mas nele é que espelhou o céu.” Fernando Pessoa, Mensagem
AGRADECIMENTOS
Aos meus orientador, Dr. Manuel Antonielo Castanheira de Oliveira, e co-orientador, Professor Doutor Avelino Manuel Fraga Ferreira, pela disponibilidade, dedicação e auxílio prestado na elaboração desta dissertação.
RESUMO
Introdução
O cancro da bexiga é uma neoplasia bastante prevalente. Grande parte dos casos diagnosticados de carcinoma da bexiga correspondem a tumores não músculo-invasivos, que apresentam um elevado risco de recidiva e uma percentagem significativa encontra-se também em risco de progressão. Daí, a necessidade de frequentes cistoscopias de follow-up, repetidos tratamentos e exames de imagem para a vigilância do doente torna o carcinoma da bexiga um dos cancros mais economicamente dispendiosos. Para ultrapassar algumas falhas atribuídas à cistoscopia de luz-branca e a fim de alcançar um diagnóstico mais preciso e, consequentemente um tratamento mais eficaz, surgiram, como adjuvantes, outras técnicas de cistoscopia mais recentes, que aumentam a sensibilidade de detecção do carcinoma da bexiga.
Objectivos
O objectivo da presente revisão de literatura é o de completar uma actualização no conhecimento científico sobre a aplicabilidade das técnicas de aumento da sensibilidade da cistoscopia, através da consolidação e confirmação de indicações já estabelecidas na literatura especializada, bem como na pesquisa de possíveis novas técnicas.
Metodologia
Foi efetuada uma pesquisa (Janeiro 1947- Dezembro 2018) na Medline com o motor de busca Pubmed e na Elsevier com o motor de busca ScienceDirect. As palavras de pesquisa usadas foram uma combinação dos termos cystoscopy, bladder, cancer, image, optical, diagnosis. Apenas foram considerados artigos em língua inglesa.
Desenvolvimento
O sub-diagnóstico e o sub-estadiamento continuam a representar a maior barreira no que diz respeito à gestão dos doentes que apresentam carcinoma urotelial.
A PDD, a NBI e potencialmente o SPIES apresentam uma sensibilidade superior, melhorando a capacidade diagnóstica, quando comparadas com a cistoscopia de luz-branca. Apesar disso, apenas a PDD é a única técnica aprovada, até à data, para uso rotineiro no diagnóstico de cancro da bexiga pela maioria das sociedades internacionais de Urologia.
Outras tecnologias emergentes, tais como a OCT, a CLE, a RS e as técnicas moleculares, também apresentam uma sensibilidade superior, oferecendo uma imagem de alta-resolução, que permitirá aumentar bastante a capacidade de os urologistas
realizarem diagnósticos em tempo-real, bem como potenciar um estadiamento mais adequado das lesões vesicais.
Conclusão
Apesar de no seu singular cada uma das técnicas referidas neste artigo de revisão aumentarem a sensibilidade da cistoscopia, especialmente a combinação destas diferentes técnicas, sempre aliadas à WLC, poderá aumentar a capacidade diagnóstica. Desta forma, conseguir-se-á uma melhor detecção tumoral, um estadiamento mais preciso, uma ressecção tumoral mais eficaz, diminuindo o risco de recorrências e, consequentemente, o número de cistoscopias e os custos relacionados com o tratamento do cancro da bexiga.
ABSTRACT
Introduction
Bladder cancer is a very prevalent neoplasm. Most of the diagnosed cases of bladder carcinoma are non-invasive tumors, which present a high risk of recurrence and are also at risk of progression. Hence, a need of follow-up cystoscopies, repeated treatments and imaging for patient surveillance make bladder cancer the most cost-effective cancer. In order to achieve a more accurate diagnosis and consequently a more effective treatment, emerged, as adjuvants to white-light cystoscopy, newer cystoscopy techniques that have increased sensitivity to the detection of bladder carcinoma.
Objective
The objective of the present literature review is to complete an update on scientific knowledge about the applicability of cystoscopy sensitivity enhancement techniques, by consolidating and confirming indications already established in the specialized literature, as well as in the research of possible new techniques.
Methodology
A search was conducted (January 1947 - December 2018) on Medline with the Pubmed search engine and on Elsevier with the ScienceDirect search engine. The search words used were a combination of the terms cystoscopy, bladder, cancer, image, optical, diagnosis. Only articles in English were considered.
Discussion
Sub-diagnosis and sub-staging continue to represent the major barrier to the management of patients with urothelial carcinoma.
PDD, NBI and potentially SPIES have a higher sensitivity, improving diagnostic capacity when compared to white-light cystoscopy. Nevertheless, only PDD is the only technique approved to date for routine use in the diagnosis of bladder cancer by most international societies of Urology.
Other emerging technologies, such as OCT, CLE, RS and molecular techniques, also have a higher sensitivity, offering a high-resolution image that will greatly increase the ability of urologists to perform real-time diagnostics as well as to promote a more adequate staging of vesical lesions.
Conclusion
Although in its singular each of the techniques referred to in this review article increase the sensitivity of cystoscopy, especially the combination of these different techniques, allied to WLC, may increase the diagnostic capacity. In this way, a better tumor detection, a more accurate staging, a more effective tumor resection will be achieved, reducing the risk of recurrences and, consequently, the number of cystoscopies and costs related to the treatment of bladder cancer.
LISTA DE ABREVIATURAS
5-ALA – Ácido 5-aminolevulínico BCG – Bacilo Calmette-Guerin CIS – Carcinoma in situ
CLE – Confocal Laser Endomicroscopy HAL – Hexaminolevulinato
NBI – Narrow-Band Imaging
OCT – Optical Coherence Tomography PDD – Photodynamic Diagnosis
PPIX – Protoporfirina IX RS – Raman Spetroscopy
RTU-V – Ressecção transuretral vesical
SPIES – Storz Professional Image Enhancement System WLC – White-light cystoscopy
ÍNDICE
AGRADECIMENTOS ... i RESUMO ... ii ABSTRACT ... iv LISTA DE ABREVIATURAS ... vi INTRODUÇÃO ... 1 OBJECTIVOS ... 3 METODOLOGIA ... 4 DESENVOLVIMENTO ... 5 Photodynamic Diagnosis ... 5 Narrow-Band Imaging ... 7Storz Professional Image Enhancement System (IMAGE1 S, conhecido previamente por SPIES) ... 9
Optical Coherence Tomography ... 10
Confocal Laser Endomicroscopy ... 11
Raman Spectroscopy ... 12
Molecular Imaging ... 13
CONCLUSÃO ... 14
INTRODUÇÃO
O cancro da bexiga é o quarto cancro mais prevalente, em homens, e é a oitava causa de morte por cancro nos Estados Unidos da América(1). Aproximadamente 75% dos casos
diagnosticados de cancro da bexiga correspondem a tumores não músculo-invasivos (Ta, T1 e CIS)(2). Grande parte destes apresentam um elevado risco de recidiva e uma
percentagem significativa encontra-se também em risco de progressão(3). Desta forma, a
necessidade de frequentes cistoscopias de follow-up, repetidos tratamentos e exames de imagem para a vigilância do doente torna o carcinoma da bexiga um dos cancros mais economicamente dispendiosos(4).
Como pontos críticos na avaliação e tratamento do cancro da bexiga, refere-se a qualidade da cistoscopia e a eficiência da ressecção transuretral do tumor, estando a segunda dependente da primeira. Sendo assim, a técnica ideal de cistoscopia terá que apresentar uma elevada sensibilidade na detecção de cancro, permitir a distinção entre lesões benignas e lesões malignas e auxiliar na caracterização do grau e do estadiamento. Uma técnica de cistoscopia tal como descrita anteriormente, aliada à informação histopatológica, permitirá aos urologistas estratificar o risco de recidiva e/ou progressão do cancro da bexiga e potencialmente permitirá individualizar e optimizar o tratamento deste.
A detecção do cancro da bexiga é realizada por cistoscopia há mais de cem anos(5). O
primeiro cistoscópio funcionante foi apresentado, em 1878, pelo urologista alemão Maximilian Carl-Friedrich Nitze e por Joseph Leiter, um fabricante de utensílios(6). Apesar
desta invenção ser um marco na história da urologia, encontrava-se ainda muito longe de ser perfeita, consequentemente realizaram-se inúmeras alterações com vista a melhoria da qualidade óptica do cistoscópio, o que permitiu chegar à técnica actual de cistoscopia de luz-branca (WLC).
Presentemente, a cistoscopia de luz-branca é a técnica gold-standard na detecção do cancro da bexiga(7). Esta técnica de cistoscopia, apesar de ter alcançado uma óptima
qualidade óptica, ainda apresenta algumas falhas. Embora esta técnica apresente uma percentagem bastante aceitável de detecção de tumores papilares, no caso de “lesões planas” (CIS) a percentagem de detecção diminui de forma muitíssimo marcada para valores de 58-68%(8-10). Adicionalmente, poder-se-á não se conseguir detectar pequenos
tumores ou tumores satélites(8-10). Além disso, a cistoscopia de luz-branca não permite
determinar com exactidão as margens tumorais, o que pode levar a uma ressecção tumoral incompleta, resultando em tumores residuais até 40% dos casos(7, 11, 12). Por fim,
pelo tumor, o que por sua vez pode levar a um sub-estadiamento e, consequentemente, a um inadequado tratamento do doente(13, 14).
De forma a ultrapassar estas falhas atribuídas à cistoscopia de luz-branca e a fim de alcançar um diagnóstico mais preciso e, consequentemente um tratamento mais eficaz, surgiram, como adjuvantes, outras técnicas de cistoscopia mais recentes. Estas novas tecnologias podem ser classificadas como macroscópicas, microscópicas e moleculares. As técnicas macroscópicas incluem o ‘Photodynamic Diagnosis’ (PDD), o ‘Narrow-Band Imaging’ (NBI) e ‘Storz Professional Image Enhancement System’ (IMAGE1 S, anteriormente conhecido por SPIES). Estas técnicas são similares à cistoscopia de luz-branca, no entanto apresentam uma maior sensibilidade na detecção de tumores vesicais, principalmente no que toca a lesões planas da mucosa da bexiga (CIS), através da utilização de meios de contraste(12). Relativamente às técnicas de cistoscopia
microscópicas, enumeram-se o ‘Confocal Laser Endomicroscopy’ e ‘Optical Coherence Tomography’ e a ‘Raman Spetroscopy’. Estas permitem uma avaliação de alta resolução e em tempo real da mucosa da bexiga a níveis celulares e sub-celulares. Por último, as técnicas moleculares baseiam-se na combinação de tecnologias de imagem com a marcação por fluorescência, na qual se utilizam agentes moleculares específicos de células tumorais, tais como anticorpos. Esta marcação por fluorescência permite fazer a distinção entre tecidos benignos e malignos.
É importante salientar que não é pretendido que estas novas técnicas substituam a cistoscopia de luz-branca, mas sim que funcionem como ferramentas adjuvantes no diagnóstico do cancro da bexiga. Para além de permitirem um tratamento mais adequado, estas tecnologias apresentam o potencial de diminuírem o risco de recidivas e, consequentemente, o número de cistoscopias e os custos relacionados com o tratamento do cancro da bexiga.
Sendo assim, todas estas novas modalidades de imagem apresentam, à partida, benefícios no que concerne à sensibilidade de detecção de carcinoma da bexiga e serão descritas com mais detalhe neste artigo de revisão.
OBJECTIVOS
Nesta dissertação pretende-se fazer uma actualização no conhecimento científico acerca da aplicabilidade de técnicas de cistoscopia que possibilitem um aumento da sensibilidade no diagnóstico do carcinoma da bexiga e confirmação de indicações já estabelecidas na literatura especializada, bem como na pesquisa de possíveis novas técnicas que possibilitem um diagnóstico mais preciso de cancro da bexiga.
METODOLOGIA
Foi efetuada uma pesquisa (Janeiro 1947- Dezembro 2018) na Medline com o motor de busca Pubmed e na Elsevier com o motor de busca ScienceDirect. Foram apenas considerados artigos originais. As palavras de pesquisa usadas foram uma combinação dos termos cystoscopy, bladder, cancer, image, optical, diagnosis. Apenas foram considerados artigos em língua inglesa. Referências usadas por estes artigos foram consultadas sempre que se considerou apropriado.
Todos os abstracts foram analisados e definiram-se como critérios de inclusão para esta revisão a originalidade da pesquisa, a contribuição para a compreensão e aplicabilidade das técnicas de aumento da sensibilidade da cistoscopia em urologia e o julgamento crítico demonstrado. Foram excluídas todas as referências que não visassem directamente a aplicação de técnicas de cistoscopia em urologia. Deste modo, seleccionaram-se 88 artigos originais que foram utilizados para a elaboração desta dissertação.
DESENVOLVIMENTO
Photodynamic Diagnosis
O Photodynamic Diagnosis (PDD) permite detectar o carcinoma da bexiga pela utilização de fluorescência(15-17). Nesta técnica é necessária a instilação intravesical ou a
administração oral de um fluoróforo, sendo este um precursor na via de biossíntese do grupo heme(18). A instilação vesical destas substâncias foto-activas demonstra um perfil
de segurança superior do que a sua administração oral(19). Actualmente, os fluoróforos
mais comummente utilizados são o hexaminolevulinato (HAL) e o ácido 5-aminolevulínico (5-ALA). As células metabolicamente mais activas tendem a acumular preferencialmente estas substâncias fotossensibilizantes, verificando-se um acúmulo de aproximadamente vinte vezes superior em tecido neoplásico, quando comparado com um tecido saudável(16, 19, 20). Estes fluoróforos são convertidos em protoporfitina IX (PPIX), que emite luz
vermelha (600-740 nm) quando exposta a luz azul (380-480 nm)(18). A ferroquelatase, a
enzima que converte a PPIX em heme, apresenta uma actividade reduzida nas células tumorais, o que leva a uma maior acumulação de PPIX nestas células(21, 22). Desta forma,
após a exposição à luz azul, as células neoplásicas emitem uma fluorescência vermelha característica, o que permite facilmente distingui-las contra um fundo azul de urotélio saudável(23).
Relativamente aos dois agentes fotossensibilizantes utilizados nesta técnica (5-ALA e HAL), é importante referir que o 5-ALA foi o primeiro agente a ser desenvolvido para o PDD, consequentemente foi avaliado em mais estudos do que o HAL. No entanto, o HAL é o único fármaco universalmente aceite para o PDD, uma vez que apesar de apresentar sensibilidades e especificidades sobreponíveis às do 5-ALA em vários estudos prospectivos, apresenta um melhor status farmacológico (maior biodisponibilidade local, maior estabilidade, maior intensidade de fluorescência e uma distribuição mais homogénea da PPIX)(24-29).
Numerosos estudos prospectivos randomizados demonstraram a superioridade do PDD em relação à WLC, relativamente à detecção de carcinoma da bexiga(9, 24-27, 30-33). A
sensibilidade do PDD encontra-se entre 76% e 97%, enquanto a sensibilidade referente à WLC é de 46-80%. Uma meta-análise com 900 doentes provenientes de oito estudos encontrou 20% (IC 95%, 0,08-0,35) de aumento na detecção tumoral, utilizando o PDD em relação ao WLC(34). Estes achados foram sustentados por uma meta-análise realizada
identificada uma sensibilidade maior para o PDD em relação ao WLC [PDD vs WLC: 92% (IC 95%, 0,80-1,00) vs 71% (IC 95%, 0,49-0,93), respectivamente](35).
Relativamente à detecção de tumores papilares (Ta/T1), pela utilização desta técnica de fluorescência verificou-se uma percentagem de detecção que varia entre 92% e 100%(36)
e 93% e 100% (pT1). Sendo assim, estes estudos permitem concluir que o PDD detecta entre 8,6% e 29%(36) e entre 7% e 25% (pT1) mais tumores do que utilizando apenas o
WLC(26, 27, 31-33).
No que concerne à detecção de lesões planas e de carcinoma in situ, vários estudos provaram o benefício do uso do PDD, principalmente no CIS. A percentagem de detecção das cistoscopias realizadas por PDD varia entre 49% e 100%, enquanto a percentagem de detecção utilizando apenas o WLC encontra-se entre 5% e 68%(9, 24-27, 30, 31, 33, 37, 38). A
percentagem de detecção de casos de CIS que foram descobertos somente pela utilização da cistoscopia por PDD e portanto cuja detecção não foi realizada pela utilização exclusiva do WLC encontra-se entre 16% e 76%. No geral, a percentagem de detecção para o CIS aplicando-se o PDD é aproximadamente 25-30% mais elevada do que ao utilizar-se somente o WLC(9, 26, 27, 31, 33, 39, 40). Desta forma, o PDD demonstra
oferecer uma vantagem clara na detecção de carcinoma in situ.
No que diz respeito ao impacto referente aos tumores residuais, a ressecção transuretral de tumores vesicais (RTU-V) guiada por PDD facilita uma ressecção tumoral mais completa. Comparando a percentagem de tumores residuais, ao utilizar a cistoscopia por PDD verifica-se uma percentagem que se encontra entre 4,5% e 32,7%, ao passo que nos grupos que foram submetidos a WLC constata-se uma percentagem que varia entre 25,2% e 53,1% (média de 20% inferior com a utilização de PDD)(30, 31, 39-42). Além disso,
todas as meta-análises encontraram uma redução significativa da percentagem de tumores residuais com a utilização do PDD(34, 35, 43).
A uma ressecção tumoral mais completa, espera-se que haja uma redução na percentagem de recorrência do cancro da bexiga. Assim sendo, vários estudos nos quais se realizou um follow-up que variou entre 9 e 85 meses, comparou-se a sobrevida livre de recorrência entre o PDD e a WLC. Pela análise destes estudos, constata-se que a sobrevida livre de recorrência varia entre 40% e 88% com o uso do PDD, em contrapartida com a utilização de WLC, esta percentagem diminui para 28-73%(8, 12, 31-33, 41, 44-46).
verifica-se sobretudo quando há uma recente ressecção transuretral de tumor vesical (RTU-V), o uso de terapêutica intravesical com bacilo Calmette-Guérin (BCG) e infecções do tracto urinário. Estes podem-se encontrar na génese da inflamação da mucosa da bexiga e, consequentemente, a um aumento da iluminação vermelha da parede vesical sob a luz azul. A fim de diminuir este efeito, sugere-se que os urologistas realizem esta técnica de fluorescência 3 a 4 meses após a RTU-V ou a instilação de BCG(49). Os
aspectos técnicos podem também influenciar os resultados da PDD. O HAL deve ser administrado aproximadamente 60 minutos antes da intervenção. Em doentes com graves sintomas de urgência, a absorção desta substância foto-activa pode não ser tão eficaz. Além disso, uma manutenção adequada do equipamento, nomeadamente cabos de luz, cistoscópio e câmaras, é essencial no que concerne à qualidade da informação(28).
Finalmente, o custo financeiro relativo ao uso desta técnica é algo muito importante a ter em conta, principalmente no que diz respeito ao cancro da bexiga, pois, tal como já foi referido anteriormente, o diagnóstico e o tratamento da neoplasia da bexiga é a que apresenta um maior impacto económico. Tal como se verificou, o uso da PDD aumenta significativamente a detecção de lesões, aumenta a qualidade da ressecção das mesmas e diminui as taxas de recidiva. Estudos que analisaram as questões financeiras inerentes ao uso desta técnica chegaram à conclusão que é mais proveitoso economicamente o uso da PDD, em relação ao uso exclusivo da WLC. Além disso, verificaram também que aumenta os anos de vida ajustados para a qualidade de vida(50, 51).
Desta forma, uma melhoria nos resultados da detecção e ressecção, evita a repetição de procedimentos e, consequentemente, diminui o número de visitas hospitalares futuras. Isto possibilita um benefício óbvio tanto para os doentes, como para o sistema de saúde em geral.
Narrow-Band Imaging
A Narrow-Band Imaging (NBI) é uma técnica de cistoscopia que aumenta a visibilidade dos vasos sanguíneos e melhora a visualização do epitélio da mucosa da bexiga. Esta técnica, ao contrário da PDD, não necessita de agentes de contraste exógenos(52, 53). A NBI utiliza uma luz branca filtrada de modo a remover a cor vermelha do espectro visível, resultando em bandas de cores complementares a esta, nomeadamente o azul (415 nm) e o verde (540 nm), que apresentam diferentes profundidades de penetração(54, 55). Estas
duas bandas são absorvidas pela hemoglobina(15). O comprimento de onda mais curto na
NBI penetra apenas nas camadas mais superficiais da mucosa, sendo absorvida pelos capilares mais superficiais, possibilitando que estes exibam uma cor acastanhada. O
segundo comprimento de onda emitido por esta técnica penetra mais profundamente na parede da bexiga, o qual é absorvido pelos vasos sanguíneos existentes na zona mais profunda da mucosa e na submucosa, dando origem a uma cor verde na imagem(56). Às
neoplasisas uroteliais associam-se o processo de neovascularização, apresentando, por isso, uma elevada densidade vascular. Sendo assim, a NBI baseia-se na imagem resultante das cores emitidas pela hipervasculatura das neoplasias contrastantes com a cor da mucosa normal, permitindo um aumento do número de detecções(20).
A NBI apresenta uma sensibilidade superior na detecção de cancro da bexiga, quando comparada com a convencional WLC. Permite uma melhor visualização das lesões papilares, bem como uma determinação mais eficaz do tamanho e das margens dos CIS, o que possibilita uma ressecção posterior mais segura da mucosa anormal(56). Kobatake
et al. reportou superiores sensibilidade (95% vs. 70%) e especificidade (90% vs. 77%) com a utilização da NBI, comparando-a com a WLC(57). Um estudo de Herr et al. sugeriu
que a NBI apresenta melhores resultados, em comparação com a WLC, no que diz respeito à detecção de recorrências (valores de sensibilidade de 100% vs. 87%, respectivamente) e no que concerne à detecção de CIS (valores de sensibilidade de 100% vs. 83%)(58). Além disso, verificou-se também que a percentagem de recorrências
diminui entre 20% e 32%(59, 60). Constata-se também que a sobrevida livre de recorrência
aumentou cerca de sete meses com a utilização da NBI durante a RTU-V(55). Cauberg et
al. chegaram à conclusão que a percentagem de recorrências era superior quando se realizava RTU-V, sob a utilização da WLC quando comparada com a NBI (30% vs. 15%)(61).
Uma meta-análise recente examinou o impacto da NBI na detecção de tumores da bexiga não-músculo invasivos e no risco de recorrência do cancro da bexiga, comparando-a com a convencional WLC, na qual foram incluídos 25 estudos. Destes 25, 20 estudos, que cobriram um total de 2806 doentes, forneceram a informação necessária para determinar que a NBI foi responsável pelo aumento da detecção de neoplasias da bexiga, uma vez que se verificou um aumento de 9,9% na percentagem de doentes diagnosticados com cancro da bexiga e um aumento de 19,2% de lesões vesicais detectadas. Relativamente ao CIS, o impacto foi superior, com um aumento de 25,1% de doentes diagnosticados e um aumento de 31,1% de lesões detectadas. Por doente, a sensibilidade e a especificidade da NBI foram 95,8% e 73,6%, respectivamente, comparando com 81,6% e 79,2% para a WLC. Num subconjunto de seis estudos que forneceram informação
Um aumento da detecção do cancro da bexiga pela utilização da NBI diminui a necessidade de se realizarem várias cistoscopias para follow-up. Pela utilização desta técnica, a qualidade de vida melhorará e os custos de vigilância tenderão a diminuir, uma vez que os doentes não necessitarão de ser submetidos a um número tão elevado de procedimentos(63).
A NBI não requer a instilação prévia de nenhum fármaco, portanto não se verificam quaisquer contra-indicações para os doentes, podendo ser utilizada um número infinito de vezes(64). No entanto, a NBI apresenta uma percentagem de falsos-positivos sobreponível
à da PDD (cerca de 36%), e, tal como acontecia na cistoscopia de fluorescência, a BCG pode afectar a fidelidade desta técnica. Para além disso, o sangramento durante a ressecção transuretral dos tumores da bexiga, especialmente em casos mais avançados de cancro da bexiga, reduz a iluminação e, consequentemente, dificulta a visualização de possíveis lesões anormais(65).
Apesar disso, a evidência sugere que a NBI aumenta a percentagem de detecção dos tumores não músculo-invasivos comparativamente com a WLC e que a ressecção transuretral guiada pela NBI diminui a percentagem de recorrências.
Storz Professional Image Enhancement System (IMAGE1 S, conhecido
previamente por SPIES)
Karl-Storz® desenvolveu o Storz Professional Image Enhancement System (IMAGE1 S)®, que foi reconhecido como Inovação do Ano em 2014 pela Society of Laparoendoscopic Surgeons. Esta técnica de cistoscopia utiliza a luz-branca convencional aliada a quatro modos de visualização (spectra A, spectra B, Clara e Chroma)(66). As modalidades spectra A e spectra B são responsáveis pela mudança de
cores específicas do espectro visível, que se encontram gravadas no sistema, de forma a melhorar o contraste das cores da imagem. A modalidade Clara aumenta o brilho e a modalidade Chroma, semelhante à tecnologia utilizada na NBI, aumenta a nitidez da imagem principalmente para as cores vermelhas do espectro do visível, cores essas referentes à neovascularização que se encontra associada aos tumores da bexiga. Estas duas últimas modalidades podem ser usadas simultaneamente. Kamphuis et al. concluíram que o sistema SPIES permite adquirir imagens de tumores vesicais com uma qualidade superior à WLC, segundo um grupo constituído por 73 urologistas(67). Imagens
conseguidas através das modalidades Clara e Chroma combinadas permitiram aos observadores identificar com mais precisão os limites dos tumores, bem como áreas adicionais de urotélio anormal. Tendo como base os resultados deste estudo piloto,
CROES (Clinical Research Office of the Endourological System) encontra-se a conduzir um estudo clínico randomizado controlado, internacional e multicêntrico, a fim de comparar os resultados obtidos pela utilização do SPIES (modalidades Clara + Chroma) com a WLC, durante a ressecção transuretral de tumores da bexiga não músculo-invasivos(68).
Optical CoherenceTomography
A Optical Coherence Tomography (OCT) é uma técnica microscópica, não-invasiva, pela qual se avaliam as características dos tecidos, tais como a textura e a elasticidade. Esta técnica permite adquirir imagens em corte transversal, em tempo-real e de alta-resolução, pela utilização da emissão de ondas de luz correspondentes à zona do espectro do infra-vermelho (890-1300 nm)(69). As imagens são obtidas graças às diferentes propriedades
reflexivas de cada uma das camadas da bexiga, resultando numa imagem, em tempo-real, numa escala de tons de cinza. Pela análise das imagens adquiridas por esta técnica, verifica-se que o urotélio normal é representado por uma camada escura, a lamina propria apresenta uma maior reflectividade, logo encontra-se representada por uma camada brilhante, e a muscularis propria representa-se por outra camada escura. Em tecidos tumorais, esta distinção entre camadas anatómicas deixa-se de verificar, deixando de existir este contraste. Tal permite determinar o grau de invasão do tumor vesical, possibilitando o estadiamento dos tumores da bexiga(70). Além disso, o núcleo
celular apresenta uma elevada reflectividade, por isso, como a proporção núcleo/citoplasma encontra-se aumentada nas células tumorais, verifica-se um aumento da reflectividade das células malignas(71).
Pelo uso desta técnica, o CIS e os restantes tumores da bexiga são distinguidos do epitélio normal adjacente com elevadas sensibilidade e especificidade (83,8% e 78,1%, respectivamente)(72). Manyak et al. demonstrou uma sensibilidade e especificidade
superiores na detecção de lesões malignas (100% e 89%, respectivamente)(72). De encontro ao que foi referido anteriormente, Lerner et al. também sugeriu que a OCT pode ser usada para estadiar os tumores em Ta, T1 e T2 com sensibilidades de 90%, 75% e 100%, respectivamente, e com especificidades de 89%, 97% e 90%, respectivamente(73).
outros métodos(20). A combinação da PDD com a OCT oferece uma melhor modalidade
diagnóstica, tal como foi verificado por Schmidbauer et al.; a combinação destas duas técnicas aumenta a especificidade de 62,5% para 87,5%(75).
A OCT apresenta benefícios absolutamente indeléveis, tais como os factos de ser não-invasiva, exibir imagens em tempo-real e em alta-resolução, características comparáveis à histopatologia. Além disso, esta técnica fornece informações acerca da profundidade do crescimento tumoral. No entanto, apresenta a desvantagem de o sucesso da interpretação das imagens se encontrar dependente do operador, contudo, a fim de reduzir esta arbitrariedade na interpretação dos achados entre operadores, as imagens são aplicadas num software informático que informa, em tempo-real, a probabilidade da profundidade tumoral de uma determinada lesão(76). Por fim, falsos-positivos poderão
ocorrer, devido à existência de cicatrizes na mucosa vesical, inflamação e ulceração no âmbito de possíveis processos patológicos benignos(69).
Confocal Laser Endomicroscopy
As primeiras experiências nas quais se utilizaram a Confocal Laser Endomicroscopy (CLE) foram realizadas no âmbito de se obter imagens endoscópicas do tracto gastrointestinal, onde esta técnica demonstrou capacidade na detecção de esófago de Barrett(77). A miniaturização das sondas permitiu a investigação desta tecnologia em
procedimentos endoscópicos no tracto genito-urinário. Actualmente, as sondas apresentam um diâmetro muito reduzido (1,4 mm), possibilitando a sua passagem através dos cistoscópios rígidos(78).
A CLE utiliza cabos de fibra óptica para transmitir luz laser, num comprimento de onda de 488 nm, dirigida a tecidos que foram expostos previamente a fluoresceína. Esta abordagem permite alcançar a mais elevada resolução de imagem de entre todas as técnicas investigadas até à data, apresentando uma resolução de até 2-5 µm(69). Daí,
pode ser usada para se obter uma imagem completa da estrutura tecidual, bem como para avaliar as características celulares de uma forma singular(79). Graças a estas
características, esta técnica fornece informação histopatológica, in vivo, microscópica e em tempo-real(69, 80).
Sonn et al. realizaram o primeiro estudo no qual se utilizou a CLE na bexiga. Eles conseguiram detectar carcinoma da bexiga e conseguiram também diferenciar tecido neoplásico de tecido normal in vivo e ex vivo(81). Chen et al. descobriram que, no geral, a
CLE apresenta uma precisão diagnóstica de 92% em utilizadores que realizaram formação para utilização desta técnica(82). Para urologistas com experiência, a
sensibilidade e a especificidade no diagnóstico de carcinoma da bexiga de baixo-grau, usando a WLC em combinação com a CLE (64% e 81%) foram superiores em comparação com a utilização exclusiva de WLC (55% e 50%)(83). Relativamente ao
carcinoma da bexiga de alto-grau, urologistas experientes demonstraram um aumento da sensibilidade aquando da utilização da combinação da WLC e da CLE em comparação com o uso único da WLC (69% vs 50%)(83). Devido à escassez de estudos, são
necessárias mais investigações para avaliar a precisão diagnóstica da CLE. A grande vantagem desta técnica é que permite diferenciar, em tempo-real, a gradação histológica do tumor, em baixo ou alto grau, baseado num software informático que dá a informação da probabilidade do grau histológico, à semelhança do que se verifica na OCT relativamente à avaliação da profundidade tumoral.
Infelizmente, apesar de esta técnica apresentar imagens com elevada resolução, estas apresentam um reduzido campo de visão e uma limitada penetração tecidual, sendo, por isso, pouco prática para a visualização da totalidade da bexiga. Além disso, a CLE depende da WLC para uma primeira detecção de lesões suspeitas(52). Para se ultrapassar
este problema, a fusão com imagens assistidas por computador encontra-se actualmente em estudo, a fim de aumentar o campo de visão da CLE(84).
Raman Spectroscopy
A Raman Spetroscopy (RS) é uma tecnologia endomicroscópica, que pode ser usada para analisar os componentes moleculares dos tecidos, não requerendo a necessidade da administração de quaisquer substâncias foto-activas(17, 53, 84). A RS utiliza o Raman
effect, que analisa a dispersão dos fotões após a sua interacção com as ligações intra-moleculares(20, 79). Para que isso ocorra, é necessário que se empregue uma luz
infravermelha (785-845 nm), de forma estimular as ligações químicas, a fim de se criar um contraste visual(79).
A RS permite distinguir as zonas saudáveis das zonas com alterações, avaliar o grau de invasão e distinguir entre carcinoma da bexiga de baixo e alto-grau(76). Um estudo in vitro
demonstrou a capacidade de esta técnica em diferenciar entre lesões vesicais benignas e malignas(71). O primeiro estudo in vivo, utilizando a RS demonstrou uma sensibilidade de
vermelhas da mucosa da bexiga detectadas por cistoscopia ulterior, resultantes de processos neoplásicos, processos inflamatórios ou terapia intravesical prévia(20). Os
principais benefícios que se prendem com esta técnica são o facto de esta ser não-invasiva e objectiva, fornecendo um diagnóstico em tempo-real(20). No entanto, a RS
apresenta limitações, pois tal como acontecia com a CLE, apresenta um reduzido campo de visão(79). Daí, é pouco prático a sua utilização para a visualização da totalidade da
mucosa da bexiga. Consequentemente, a RS deverá ser dirigida para lesões suspeitas que anteriormente já foram identificadas por PDD ou NBI(20).
Molecular Imaging
A Molecular Imaging é uma técnica de imagem que requer a instilação intravesical de substâncias fluorescentes, tais como péptidos e anticorpos(17). Estes agentes moleculares
de contraste permitem a visualização dos tumores, uma vez que se ligam a estes de uma forma selectiva, permitindo que se consiga a visualização dos mesmos com um número de falsos positivos inferior(86). Um agente molecular de contraste bastante promissor é o
anticorpo de CD47 (anti-CD47), uma molécula marcadora de superfície celular que se encontra expressa em mais de 80% das células neoplásicas da bexiga(7, 87). Um estudo
ex vivo realizado em 25 bexigas obtidas por cistectomia radical demonstrou o uso de anti-CD47 marcado por fluorescência, combinado com as técnicas de CLE e PDD. Em todos os casos o anti-CD-47 ligou-se entre 95 e 1100 vezes mais a lesões neoplásicas do que a urotélio normal(87). Adicionalmente, a sensibilidade e a especificidade da combinação da
utilização de anti-CD47 com a técnica PDD foram de 82,9% e 90,5%, respectivamente(88).
Apesar disso, serão necessárias posteriores avaliações in vivo utilizando anti-CD47, tendo sempre em conta a sua toxicidade.
CONCLUSÃO
O sub-diagnóstico e o sub-estadiamento continuam a representar a maior barreira no que diz respeito à gestão dos doentes que apresentam carcinoma urotelial.
A PDD, a NBI e potencialmente o SPIES apresentam uma sensibilidade superior, melhorando a capacidade diagnóstica, quando comparadas com a WLC. Apesar disso, apenas a PDD é a única técnica aprovada, até à data, para uso rotineiro no diagnóstico de cancro da bexiga pela maioria das sociedades internacionais de Urologia, tanto europeia como americana.
Outras tecnologias emergentes, tais como a OCT, a CLE, a RS e as técnicas moleculares, também apresentam uma sensibilidade superior, oferecendo uma imagem de alta-resolução, que permitirá aumentar bastante a capacidade do examinador realizar diagnósticos em tempo-real, bem como potenciar um estadiamento mais adequado das lesões vesicais.
Apesar de no seu singular cada uma destas técnicas referidas neste artigo de revisão aumentarem a sensibilidade da cistoscopia, especialmente a combinação destas diferentes técnicas, sempre aliadas à WLC, poderá aumentar a capacidade diagnóstica. Desta forma, conseguir-se-á uma melhor detecção tumoral, um estadiamento mais preciso, uma ressecção tumoral mais eficaz, diminuindo o risco de recorrências e, consequentemente, o número de cistoscopias e os custos relacionados com o tratamento do cancro da bexiga.
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