2011/2012
Inês Brandão Rêgo
Protocolo de atuação no cancro da
mama em mulheres com menos de
35 anos
Mestrado Integrado em Medicina
Área: Oncologia
Trabalho efetuado sob a Orientação de:
Doutor José Luís Fougo
Trabalho organizado de acordo com as normas da revista:
Arquivos de Medicina
Inês Brandão Rêgo
Protocolo de atuação no cancro da
mama em mulheres com menos de
35 anos
1
Protocolo de atuação no cancro da mama em mulheres com menos de 35 anos Management of breast cancer in young women (<35 years)
Inês Brandão Rêgo1
1
Aluna do 6º ano de Mestrado Integrado da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
Contacto:
Morada: Alameda Prof. Hernâni Monteiro Código Postal: 4200-319 Porto
Telemóvel: 220919008 E-mail: gpm@hsjoao.min-saude.pt Contagem de palavras: Resumo: 158 Abstract: 113 Texto principal: 3905
2
Agradecimentos
Ao Doutor José Luís Fougo, pela disponibilidade e orientação ao longo de todo o processo de realização deste trabalho.
À Drª Sara Castello-Branco, por toda ajuda, força e paciência, que se mostraram imprescindíveis para a realização desta monografia.
3 Índice Lista de abreviaturas ... 4 Resumo ... 5 Abstract ... 6 Introdução ... 7 Prognóstico ... 9 Tratamento ...12 Tratamento local ...12
Tratamento sistémico adjuvante ...13
Fertilidade ...17
Conclusão ...21
Bibliografia ...22
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Lista de abreviaturas
IBCSG- International Breast Cancer Study Group
EBCTCG- Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group POEMS- Preservation of early menopause study
RCT- Randomised controlled trial RH- Recetores hormonais
RE- Recetores de estrogénio RP- Recetores de progesterona
HER2- Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 FIV- Fertilização in vitro
CMF- Ciclofosfamida+ Metotrexato+ 5-fluoruracilo CEF- Ciclofosfamida+Epirubicina+5-fluoruracilo FSH- Follicle-stimulating hormone
LHRH- Luteinizing-hormone-releasing hormone GnRH- Gonadotropin-releasing hormone IA- Inibidores da aromatase
RT- Radioterapia QT- Quimioterapia
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Resumo
O cancro da mama é o cancro mais comum em mulheres em países desenvolvidos. Aproximadamente 1 em cada 40 mulheres com cancro da mama têm menos de 35 anos sendo este um fator independente de pior prognóstico. Este é o grupo etário com o maior número de tumores histopatologicamente mais agressivos. O tratamento local não difere do usado em mulheres pré-menopausicas mais velhas (35-50 anos), mas a consciencialização de um maior risco de recorrência local deve ser tida em conta. A poliquimioterapia adjuvante está quase sempre indicada e o tratamento endócrino padrão é o tamoxifeno. Antes do iniciar da terapêutica sistémica o doente deve ser informado sobre os vários métodos de preservação da fertilidade existentes.
O protocolo de atuação em mulheres com menos de 35 anos necessita de uma equipa multidisciplinar competente, para que seja proposto o melhor tratamento e para que sejam resolvidos todos os problemas que vão surgindo inerentes à própria doença e ao seu tratamento.
Palavras-chave: Neoplasias da Mama/Tratamento, Protocolo de Atuação, Prognóstico, Preservação da Fertilidade, Fator Idade
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Abstract
Breast cancer is the most common cancer in women in developed countries. Approximately 1 in 40 women who are diagnosed with breast cancer is under 35 years old which carries a worse prognosis. This age group presents more frequently with tumors histopathologically more aggressive.
Local treatment should not differ from general guidelines, but awareness of high risk of local recurrence must be maintained. Adjuvant polychemotherapy is almost always indicated, standard endocrine therapy is tamoxifen. Before the start of systemic therapy, the patient must be offered different types of fertility preservation.
The management of breast cancer in young women requires a multidisciplinary team to find the optimal treatment and to solve their specific problems.
Keywords: Breast Neoplasms/therapy, Disease Management, Prognosis, Fertility Preservation, Age Factors
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Introdução
O cancro da mama é uma doença muito heterogénea que está dividida em vários subtipos, os quais têm diferentes prognósticos e abordagens terapêuticas. [1]
Cerca de 2% das doentes com cancro da mama são diagnosticadas antes dos 35 anos. É neste grupo etário, que esta patologia tem mostrado um comportamento
clinicamente mais agressivo. [1-6] O grupo de “mulheres jovens” é difícil de delimitar, mas a
idade de 35 anos foi a indicada por vários estudos como um cut-off razoável para a divisão etária em “mulheres jovens” e “mulheres mais velhas” e os 50 anos para distinção entre “mulheres mais velhas pré-menopausicas” e “mulheres mais velhas pós-menopausicas”, e
foi essa a nomenclatura usada ao longo desta monografia que se irá centrar nas diferenças e semelhanças entre os dois primeiros grupos.[7-9]
O diagnóstico em mulheres jovens parece estar associado a um pior prognóstico[10, 11], o que é parcialmente explicado pelo fato das mulheres jovens serem diagnosticadas mais tardiamente em estadios mais avançados da doença e pelas próprias características desfavoráveis do tumor. São exemplos disto a pior diferenciação tumoral, mais elevadas taxas de proliferação, de invasão vascular, diminuição da expressão de recetores de estrogénio (RE) e progesterona (RP), uma sobre-expressão de Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2), um Ki-67 alto, uma sobre-expressão de EGFR e mutações da p53. Foi também observado que em doentes mais jovens há uma maior incidência de recorrência local e uma maior prevalência de metástases ganglionares. [1-3, 5, 12-18]
O tratamento em mulheres jovens é semelhante ao das mais velhas. As opções de tratamento local incluem, mastectomia ou cirurgia conservadora de mama seguida de radioterapia (RT).
Além do tratamento local a maioria das mulheres jovens com esta patologia são sujeitas a tratamento sistémico adjuvante por quimioterapia (QT) e hormonoterapia adjuvante, o que reduz significativamente o risco de recorrência e mortalidade.[3, 5, 6,
19-8 21] No entanto, o tratamento adjuvante pode ter um impacto negativo na função ovárica e fertilidade, assunto que irá será abordado posteriormente. [13, 21]
O protocolo de atuação em mulheres com menos de 35 anos é um enorme desafio não só para mulheres afetadas como para a equipa multidisciplinar de tratamento. A decisão terapêutica nestas mulheres deve ter em conta os aspetos pessoais, familiares,
profissionais, o desejo de engravidar e a qualidade de vida. Esta monografia tem, então, como objetivos:
1. Abordar o protoloco de atuação em mulheres com menos de 35 anos e as diferenças existentes entre este e o usado em mulheres mais velhas pré-menopausicas;
2. Abordar o protocolo de atuação nas mulheres mais jovens no que diz respeito à preservação da fertilidade das mesmas após tratamento.
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Prognóstico
Tem vindo a ser demonstrado repetidamente que a idade é um poderoso e
independente indicador de prognóstico no que toca ao risco de recorrência locorregional e ao risco de metástases à distância. [4, 6, 7, 10, 11, 18, 22]
Ao contrário do que acontece no grupo de mulheres pré-menopausicas com idade superior a 35 anos, onde não se verifica uma mudança significativa no risco de mortalidade com a idade, nas mulheres com menos de 35 anos o risco de mortalidade aumenta 5% por cada redução anual na idade.[7, 10, 18] Estes dados foram contra o que já havia sido evidenciado por Rochefordiere e colegas que acreditavam que a relação entre a taxa de mortalidade e a idade era uma relação linear tal como a taxa de recorrência com a idade. [23]
Dubsky e colegas fizeram uma análise retrospetiva do prognóstico de 885 mulheres
pré-menopausicas a qual evidenciou que a idade inferior a 35 anos é um fator importante e independente de prognóstico nas análises de tempo livre sem doença (RR=2.5 P<0.0001) e sobrevivência global ( RR=2.2 P<0.0039). Neste estudo a idade foi considerada o segundo maior fator de risco logo após o estado dos gânglios linfáticos. [24] Resultados semelhantes foram demonstrados por Henderson num estudo de 1998. [25]
Estudos realizados pelo IBCSG (International breast cancer study group) revelaram que as taxas de sobrevivência livre de doença em 10 anos de follow-up são de 35% e 47% em mulheres jovens e mulheres mais velhas, respetivamente, e as taxas de sobrevivência global são de 49% e 62%. [26]
As Conferências de Consenso de St Gallen de 1998 e 2001 concluíram que doentes em idade inferior a 35 anos apresentam um risco mais alto de recorrência no cancro da mama com gânglios positivos.[3, 27, 28] Dados do National Cancer Database mostraram que doentes com menos de 35 anos têm doença mais avançada no momento do
diagnóstico e pior taxa de sobrevivência aos 5 anos de follow-up do que doentes com menos de 35 anos. [4, 7, 29] Os mesmos dados foram encontrados no National Cancer
10
Institute dos EUA registados entre 1973-1997, Registo Oncológico Finlandês[30] e
outros[31, 32]. Estas diferenças no prognóstico podem estar relacionadas com a histologia do cancro da mama. A maioria dos cancros da mama diagnosticados em mulheres mais jovens são ductais invasivos.[2, 10, 11, 18, 33] Vários estudos revelaram um maior
envolvimento ganglionar, maior grau histológico, maior tamanho do tumor e um aumento da percentagem de tumores triplo negativos (RE-; RP -; e HER2-) em mulheres jovens. [5, 22, 34]
Um estudo populacional na Coreia do Sul que comparou as características do cancro da mama em mulheres com menos de 35 anos com mulheres dos 35-50 anos revelou que, no momento do diagnóstico, além das doentes do primeiro grupo terem cancro da mama de maiores dimensões e com gânglios linfáticos positivos, tinham também uma menor
probabilidade de expressarem RE.[10]
Para além da idade, as razões para tamanhas diferenças a nível imunohistoquímico ainda não estão totalmente esclarecidas nos cancros da mama em mulheres com <35 anos. Apesar de algumas mutações de BRAC1 poderem explicar alguns dos triplos negativos e cancros de alto grau observados em mulheres deste grupo etário, a maioria dos cancros não estão relacionados com um síndrome genético. [20]
No estudo de Colleoni e colegas, da comparação realizada entre mulheres jovens e mulheres mais velhas foi possível concluir que o primeiro grupo tem uma maior
probabilidade de apresentar tumores RE- (38.8% vs.21.6% P<0.001), RP- (49.1 vs. 35.3% P<0.001) e tumores de grau 3 (61.9% vs. 37.4% P<0.001). Concluiu-se ainda que mulheres jovens têm também uma maior probabilidade de apresentar invasão linfovascular e
marcação com Ki 67 em mais de 20% das células. [2, 12, 14, 35]
O impacto da positividade dos tumores para recetores hormonais (tumores
hormonais positivos indica ER+ e/ou PR+) no prognóstico de mulheres jovens é controverso, mas um estudo dinamarquês demonstrou que um estado de HR + não traduz um impacto negativo na sobrevida das mulheres jovens como tinha sido reportado previamente.[36, 37] É agora aceite que tumores triplos negativos e do tipo basal são mais comuns em mulheres
11 mais jovens e que estes têm uma clínica mais agressiva e uma maior probabilidade de recorrerem dentro dos primeiros 5 anos livres de doença. [34]
A compreensão de todos os fatores prognósticos e uma apreciação da dificuldade de prever com precisão o prognóstico de um indivíduo são de particular importância
especialmente quando se aconselha o doente sobre os métodos de preservação de fertilidade.
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Tratamento
Um dos desafios mais importantes no tratamento do cancro da mama em idades tão precoces é distinguir aqueles doentes que vão precisar de tratamento sistémico daqueles que não o necessitam.
O tratamento tem como objetivo evitar a recorrência da doença e alcançar o bem-estar do doente, otimizando os recursos médicos disponíveis.
Tratamento local
Os critérios para tratamento cirúrgico não têm em conta a idade do doente. A escolha entre cirurgia conservadora da mama ou mastectomia está relacionada com o fato das mulheres mais jovens apresentarem frequentemente um estadio mais avançado de doença.[36, 38-41] Foi demonstrado por um randomised controlled trial (RCT) e várias metanálises que a nível da sobrevivência não existe uma diferença significativa entre mulheres tratadas com cirurgia conservadora da mama e RT daquelas submetidas a mastectomia. [20, 42]
A RT, segundo as guidelines mais recentes deve ser aconselhada sempre em mulheres mais jovens.[42] Sabe-se que após cirurgia conservadora da mama a RT reduz significativamente a recorrência local em todas as mulheres (de 26% sem RT para 7% com RT).[43-45] Pelo contrário, após mastectomia a RT é apenas aconselhada às doentes com cancro da mama de alto risco de recorrência (tumores T3/T4, gânglios positivos, resseção microscopicamente incompleta). [4]
Os principais aspetos a ter em conta na decisão quanto ao tipo de abordagem cirúrgica (mastectomia parcial vs total) são o risco de recorrência local e os aspetos estéticos. Os principais fatores de risco para recorrência local são: mulheres jovens (< 35 anos)[8, 46, 47], tumores infiltrativos com um componente intraductal extenso[46, 48], invasão vascular[49, 50] e envolvimento microscópico das margens excisionais. [51-55]
13
Voogd e colegas demonstraram, no seu estudo, que doentes submetidos a
tratamento conservador com menos de 35 anos na altura da cirurgia têm um risco nove vezes superior de recorrência que doentes com mais de 60 anos. No entanto, se compararmos com o risco de recorrência entre doentes submetidos a mastectomia não existem diferenças significativas nos diferentes grupos etários. Contudo, este estudo não demonstrou a existência de um impacto negativo na sobrevivência global das doentes jovens que foram tratadas com cirurgia conservadora da mama. [8]
Freedman e colegas numa análise retrospetiva que analisou os fatores de risco de
recorrência local após cirurgia conservadora com RT, demonstrou que mulheres jovens submetidas a excisão do tumor com margens negativas e este não tinha componente intraductal extenso, tinham uma taxa de recorrência local similar às mulheres mais velhas. Este achado sugeriu que o aumento do risco de recorrência local pode estar associado a um componente intraductal extenso do tumor e à dificuldade de obter margens excisionais negativas em doentes mais jovens.[56]
A Cirurgia conservadora da mama seria o desejável em mulheres mais jovens, mas assiste-se a uma tendência de crescimento da mastectomia total. [14]
Tratamento sistémico adjuvante
O tratamento sistémico adjuvante inclui todas as formas de tratamento endócrino (também chamado de tratamento hormonal) e o tratamento citotóxico, usado
frequentemente em conjunto com o tratamento cirúrgico. O objetivo do tratamento sistémico adjuvante é erradicar micrometástases e diminuir o risco de recorrência à distância. [36]
O protocolo de atuação em doentes jovens com cancro da mama invasivo é o mesmo que em mulheres mais velhas mas existem algumas considerações especiais que devem ser tidas em conta.[14] O Consenso de St Gallen recomenda tratamento adjuvante para todas as doentes com menos de 35 anos com base na evidência de que têm pior prognóstico. Neste consenso estabeleceram três principais categorias: tumores de resposta endócrina (HR+) em que o único tratamento adjuvante eficaz é o tratamento endócrino; os
14 de resposta não endócrina (HR-) nos quais só é usada como tratamento adjuvante a QT; e os grupos intermédios em que serão necessários os dois tratamentos adjuvantes, citotóxico e endócrino. Este consenso classificou ainda mulheres com idade <35 anos como um grupo de risco intermédio de recorrência. [28]
Outros estudos consideraram ainda trastuzumab como terapêutica nos tumores com hiperexpressão de HER2.[20]
O uso de QT como tratamento adjuvante em mulheres pré-menopausicas é um assunto de extrema importância especialmente no grupo de mulheres com menos de 35 anos devido ao seu impacto no prognóstico.[3, 20] Nos poucos estudos realizados acerca do tratamento em mulheres jovens, verificou-se um efeito benéfico do uso de QT adjuvante sobre a sobrevivência e a recorrência.[20] Segundo o estudo do EBCTCG (Early Breast
Cancer Trialist Collaborative Group) a taxa de mortalidade anual de cancro da mama para
mulheres com menos de 35 anos diminui cerca de 38% com o uso de esquemas de QT baseados em antraciclinas, não existindo diferenças significativas entre esta e a taxa de mortalidade em mulheres mais velhas pré-menopausicas.[19] Em análises realizadas, o uso deste tipo de esquemas, quando comparada com ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluoruracilo (CMF) resulta num aumento de 2,7% da sobrevivência total durante cinco anos de follow-up. Podemos então inferir que regimes que contêm antraciclinas são mais eficazes que
CMF.[14, 57]
Um estudo canadiano [58] mostrou que mulheres que recebiam ciclofosfamida,
epirubicina e 5- fluoruracil (CEF) em vez do tratamento clássico por CMF tinham um
aumento significativo do tempo sobrevivência livre de recorrência (cinco anos sem
recorrência da doença 63% vs. 53 %; P=0.009) e de sobrevivência global (após 5 anos 77% vs. 70%; P=0.03). O NASBP B-30 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project
Protocol B-30) estudou a eficácia de três regimes diferentes de QT que continham doxorubicina, ciclofosfamida e docetaxel. A sobrevivência global neste estudo foi
significativamente superior nas doentes que atingiam no mínimo 6 meses de amenorreia induzida pela QT independentemente da QT usada e do estado hormonal dos recetores do
15 tumor. [54] Isto sugere que os efeitos terapêuticos são, pelo menos em parte, devidos à supressão ovárica. [59] Contudo, apesar do impacto positivo que isto traduz a nível do prognóstico, há que ter em conta efeitos secundários indesejados como: osteoporose, problemas cardiovasculares, atrofia urogenital, problemas cognitivos, fogachos, distúrbios de sono e mudanças de humor.[3]
Em mulheres jovens (<35 anos) é menos provável atingir amenorreia induzida pela QT do que em mulheres mais velhas. [60-62] É ainda desconhecido se a QT pode ser substituída por agonistas da Luteinizing-hormone-releasing hormone (LHRH). Em doentes com tumores RH+, quatro estudos sugerem que o uso de agonistas da LHRH como terapêutica adjuvante é tão eficaz como a QT porém apresenta menos efeitos laterais.[59] No entanto, estes estudos usaram regimes de QT ultrapassados (CMF) e sem terapêutica hormonal subsequente, logo ainda são incertos os resultados da comparação de agonistas da LHRH com regimes de terceira geração de QT mais tamoxifeno. [60]
O desenvolvimento de amenorreia pós-QT é dependente quer da idade quer do regime de QT. Assim, as doentes jovens que recebem tratamento quimioterápico durante três meses têm menor probabilidade de desenvolver amenorreia. Pelo contrário, doentes em idades compreendidas entre os 35-39 anos têm uma maior probabilidade de desenvolver amenorreia após CEF ou CMF.[63] Quando analisamos o tipo de compostos administrados, verifica-se que quatro ciclos de doxoburicina e ciclofosfamida induzem menos amenorreia do que quatro ciclos de CMF e em mulheres com menos de 35 anos menos de uma em três desenvolve amenorreia com CMF.[13] Um estudo de Petrek e colegas que incluiu 146 mulheres com idades compreendidas entre os 20 e 35 anos aquando do tratamento com QT adjuvante mostrou que a recuperação dos ciclos menstruais nas mulheres muito novas era muito rápida, tendo 85% das doentes recuperado a menstruação ao fim de 6 meses de QT.[64] Apesar dos efeitos terapêuticos da QT aparentarem ser, pelo menos, parcialmente devido aos seus efeitos no sistema endócrino, esta por si só é insuficiente para tumores RH+ em mulheres jovens, para as quais a supressão da produção de estradiol parece ser
16 essencial[59]. Assim, o tratamento endócrino deve ser oferecido a mulheres jovens com tumores com RH+.[2]
O tratamento usado normalmente nestes casos é o tamoxifeno, mas a supressão ovárica pode ser usada como terapêutica alternativa ou como terapêutica adicional. [65]
O EBCTCG, confirmou, em 2005, que o uso conjunto de QT antraciclina com cinco anos de tamoxifeno em doentes com tumores HR+ reduz o risco de morte por cancro da mama em 57%. O tratamento endócrino padrão para mulheres pré-menopausicas com tumores de RH+, independentemente da idade e do estado ganglionar, é tamoxifeno 20mg/dia durante 5 anos. [19]
Contrariamente, segundo o estudo de Ahn e colegas o tamoxifeno apenas reduz a mortalidade entre os doentes em idades entre os 35 e os 50 mas não tem nenhum benefício significativo na taxa de mortalidade em pacientes com menos de 35 anos. [10]
Apesar de já estar demonstrado que o uso de tratamento hormonal em mulheres pré- menopausicas com tumores RH+ leva a uma redução significativa do risco, o tratamento ótimo e a sua duração ainda não estão muito bem preconizados.
17
Fertilidade
A tendência de atrasar a gravidez nos países desenvolvidos aumenta o número de mulheres nulíparas nas quais é diagnosticado o cancro da mama. Aproximadamente 10-15% dos cancros da mama são diagnosticados em mulheres em idade reprodutiva. O tratamento adjuvante sistémico é recomendado na maioria das mulheres e foi demonstrado, como referido anteriormente, que reduz o risco de recorrência e aumenta a sobrevivência global. No entanto, pode ter um impacto negativo na fertilidade e na qualidade de vida após tratamento. [21]
As guidelines clínicas da sociedade americana de oncologia clínica delinearam os elementos chave de discussão entre o médico e o doente no que diz respeito aos métodos de preservação da fertilidade. As opções de preservação da fertilidade são dependentes de vários fatores, tais como: a idade, o tipo de tratamento, o diagnóstico, a presença ou
ausência de parceiro, a disponibilidade de tempo e o potencial de metástases do cancro primário nos ovários.[66] Há um vasto número de opções de preservação da fertilidade que estão disponíveis e esta informação deve ser dada antes do início do tratamento
adjuvante.[21] As doentes jovens com cancro da mama devem ser também informadas acerca dos efeitos tóxicos da QT nos folículos ováricos, que adiciona uma média de dez anos à idade do ovário, e do declínio associado à idade de fertilidade após cinco anos de tratamento endócrino. Este problema tem de ser discutido antes de iniciar o tratamento adjuvante sistémico.[36] As St. Gallens guidelines recomendam que os oncologistas discutam os problemas de fertilidade com as mulheres jovens com cancro da mama assim que o tratamento hormonal seja considerado uma hipótese de tratamento.[67]
Até há bem pouco tempo mulheres com o diagnóstico de cancro da mama eram avisadas que a gravidez estava contra indicada devido ao aumento dos níveis de estrogénio e progesterona que esta gera e que, por consequência, iria despoletar a ativação das
micrometástases latentes principalmente em mulheres com tumores RH+. Além desta razão, o mau prognóstico associado a esta doença nas mulheres jovens, mesmo sem contar a
18 maior probabilidade de recorrência, fazia com que fossem aconselhadas a não engravidar. Mas esta situação já não acontece. A combinação de um diagnóstico precoce e de uma maior eficácia dos tratamentos sistémicos adjuvantes melhorou significativamente o prognóstico destas mulheres. Ironicamente, foi o uso destas terapêuticas, que tornou a gravidez um objetivo real, o que levou a um aumento significativo da infertilidade após o tratamento. [68]
A infertilidade é definida funcionalmente como uma incapacidade de conceção após um ano de relações sem contracepção. Certos regimes de QT, especialmente os que
incluem agentes alquilantes, como a ciclofosfamida, são tóxicos para os ovários e produzem falência ovárica prematura pela diminuição dos folículos ováricos primordiais. A infertilidade depende não só do fármaco usado mas também da dose, duração e método de
administração, idade e a fertilidade da doente antes do tratamento.[66, 68]
Os tratamentos hormonais como tamoxifeno e análogos de Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) não são tóxicos por si só para os ovários, mas como são administrados durante 5 anos e a fertilidade desce rapidamente a partir dos 35 anos, mulheres que são
diagnosticadas por essa altura podem não ser férteis quando acabarem o tratamento hormonal adjuvante.[68] Os mecanismos pelos quais os análogos de GnRH atuam na preservação da função ovárica ainda não estão totalmente explicados mas pode estar relacionado com a interrupção da secreção de Follicle-stimulating hormone (FSH), a diminuição da perfusão útero-ovárica, a ativação dos recetores GnRH, a ativação das moléculas antiapoptóticas intragonadais como a esfingosina- 1- fosfato ou a proteção indiferenciada das células germinativas.[69]
Preservation of early menopause study (POEMS) está a testar se a administração de goserelina durante a QT adjuvante pode reduzir o risco de falência ovárica prematura em
mulheres com cancros RH-.[13] É raro constatar que mulheres com menos de 35 anos ficarem permanentemente pós-menopausicas após tratamento, no entanto a fertilidade e as reservas ováricas podem ser comprometidas mesmo continuando a existir ciclos
19 Atualmente há inúmeras opções de preservação da fertilidade disponíveis para doentes que iniciam tratamento sistémica. O método mais eficaz usado é a criopreservação de embrião e deve ser usado em doentes com cancro da mama que tenham parceiro
masculino ou acesso a um dador de esperma.[36] A criopreservação após fertilização in vitro (FIV) tem uma taxa de nascimentos vivos superior a 60 % dependendo da idade da doente na altura da formação do ovo e do número de ovos recolhidos e fertilizados. Este método requer duas semanas de estimulação ovárica que resulta em níveis hormonais muito altos o que teoricamente pode ser um problema para mulheres com tumores RH+. Protocolos de estimulação hormonal alternativos que usam tamoxifeno ou letrozol estão a ser
desenvolvidos e levam a níveis de estrogénios mais baixos.[68] [71]O uso de inibidores da aromatase (IA) como o letrozol juntamente com FSH resulta numa diminuição significativa dos níveis de estradiol comparando com tamoxifeno ou mesmo com tamoxifeno mais FSH.[72] Até à data não houve evidências de um aumento da recorrência em doentes que optam por este método. O custo e o possível atraso no início do tratamento adjuvante são as desvantagens deste método. [73]
Este atraso deve-se à necessidade da estimulação ovárica começar no início da menstruação e ter uma duração de duas semanas podendo atrasar a terapêutica adjuvante em cinco ou seis semanas dependendo da altura do ciclo da doente. Quando este atraso no tratamento não é aceitável, é necessário pensar em alternativas.[66] A criopreservação de tecido ovárico é uma nova técnica que ainda esta em fase experimental. Tem como vantagem não necessitar de estimulação ovárica ou dador de esperma, mas é necessário uma intervenção cirúrgica laparoscópica para remoção do tecido ovárico e poucos nados vivos foram ainda reportados após esta técnica.[68, 73]
Para as mulheres que não tenham parceiro masculino, a criopreservação de ovócitos pode ser oferecida. No entanto, a taxa de sucesso por este método é três ou quatro vezes inferior que a criopreservação do embrião.[74]
Para as mulheres com cancro da mama, o problema da preservação da fertilidade é mais complexo que em outros cancros. Os problemas encontram-se nas estratégias de
20 preservação da fertilidade e na possibilidade do aumento do risco de recorrência com uma gravidez subsequente, particularmente em mulheres com tumores RH+.[70] Os benefícios e potenciais riscos do tratamento devem ser considerados de forma individual.
As opções de preservação da fertilidade podem ser divididas de acordo com o objetivo. As que têm como objetivo a redução do impacto da QT na função ovárica, as que apresentam como objetivo a remoção e preservação do tecido ovárico antes de começar a QT, e por fim, as que tentam a produção de ovócitos maduros ou a fertilização de embriões para uso futuro.
21
Conclusão
O cancro da mama em mulheres com menos de 35 anos é raro e precisa de um protocolo de atuação específico. As mulheres jovens com cancro da mama merecem uma atenção especial de uma equipa multidisciplinar devido às diferenças histopatológicas, de prognóstico, opções de tratamento sistémico e local existentes nestas mulheres
relativamente às suas homólogas mais velhas.
O prognóstico neste grupo etário é claramente pior do que em mulheres mais velhas, apresentando as primeiras um risco aumentado de recorrência de doença e de diminuição da sobrevivência global.
No tratamento não existem muitas diferenças na abordagem relacionadas com a idade precoce. A nível local não difere das guidelines atuais para as mulheres mais velhas. A nível sistémico a poliquimioterapia antraciclina está quase sempre indicada, e a nível
endócrino o tratamento adjuvante resume-se a tamoxifeno 20mg/dia durante 5 anos. Encontra-se ainda em estudo o papel dos IA.
Quanto à preservação da fertilidade é importante que a informação seja fornecida às doentes por completo antes do início da terapêutica. Existem vários métodos de
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publicação
ARQ MED 2010; 4(5):167-70
167
Estas instruções seguem os “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals” (disponível em URL: www.icmje.org).
Os manuscritos são avaliados inicialmente por membros do corpo editorial e a publicação daqueles que forem considerados adequados fica dependente do parecer técnico de pelo menos dois revisores externos. A revisão é feita anonimamente, podendo os revisores propor, por escrito, alterações de conteúdo ou de forma ao(s) autor(es), condicionando a publicação do artigo à sua efectivação.
Todos os artigos solicitados serão submetidos a avaliação externa e seguirão o mesmo processo editorial dos artigos de investigação original.
Apesar dos editores e dos revisores desenvolverem os esforços necessários para assegurar a qualidade técnica e científica dos manus-critos publicados, a responsabilidade final do conteúdo das publicações é dos autores.
Todos os artigos publicados passam a ser propriedade dos ARQUI-VOS DE MEDICINA. Uma vez aceites, os manuscritos não podem ser publicados numa forma semelhante noutros locais, em nenhuma língua, sem o consentimento dos ARQUIVOS DE MEDICINA.
Apenas serão avaliados manuscritos contendo material original que não estejam ainda publicados, na íntegra ou em parte (incluindo tabelas e figuras), e que não estejam a ser submetidos para publicação noutros locais. Esta restrição não se aplica a notas de imprensa ou a resumos publicados no âmbito de reuniões científicas. Quando existem publicações semelhantes à que é submetida ou quando existirem dúvidas relativamente ao cumprimento dos critérios acima mencionados estas devem ser anexadas ao manuscrito em submissão.
Antes de submeter um manuscrito aos ARQUIVOS DE MEDICINA os autores têm que assegurar todas as autorizações necessárias para a publicação do material submetido.
De acordo com uma avaliação efectuada sobre o material apresen-tado à revista os editores dos ARQUIVOS DE MEDICINA prevêm publicar aproximadamente 30% dos manuscritos submetidos, sendo que cerca de 25% serão provavelmente rejeitados pelos editores no primeiro mês após a recepção sem avaliação externa.
TIPOLOGIA DOS ARTIGOS PUBLICADOS NOS ARQUIVOS DE MEDI-CINA
Artigos de investigação original
Resultados de investigação original, qualitativa ou quantitativa. O texto deve ser limitado a 2000 palavras, excluindo referências e tabelas, e organizado em introdução, métodos, resultados e discussão, com um máximo de 4 tabelas e/ou figuras (total) e até 15 referências.
Todos os artigos de investigação original devem apresentar resu-mos estruturados em português e em inglês, com um máximo de 250 palavras cada.
Publicações breves
Resultados preliminares ou achados novos podem ser objecto de publicações breves.
O texto deve ser limitado a 1000 palavras, excluindo referências e tabelas, e organizado em introdução, métodos, resultados e discussão, com um máximo de 2 tabelas e/ou figuras (total) e até 10 referências.
As publicações breves devem apresentar resumos estruturados em português e em inglês, com um máximo de 250 palavras cada. Artigos de revisão
Artigos de revisão sobre temas das diferentes áreas da medicina e dirigidos aos profissionais de saúde, particularmente com impacto na sua prática.
Os ARQUIVOS DE MEDICINA publicam essencialmente artigos de revisão solicitados pelos editores. Contudo, também serão avaliados artigos de revisão submetidos sem solicitação prévia, preferencialmente revisões quantitativas (Meta-análise).
O texto deve ser limitado a 5000 palavras, excluindo referências e tabelas, e apresentar um máximo de 5 tabelas e/ou figuras (total). As revisões quantitativas devem ser organizadas em introdução, métodos, resultados e discussão.
As revisões devem apresentar resumos não estruturados em por-tuguês e em inglês, com um máximo de 250 palavras cada, devendo ser estruturados no caso das revisões quantitativas.
Comentários
Comentários, ensaios, análises críticas ou declarações de posição acerca de tópicos de interesse na área da saúde, designadamente políti-cas de saúde e educação médica.
O texto deve ser limitado a 900 palavras, excluindo referências e tabelas, e incluir no máximo uma tabela ou figura e até 5 referências.
Os comentários não devem apresentar resumos. Casos clínicos
Os ARQUIVOS DE MEDICINA transcrevem casos publicamente apresentados trimestralmente pelos médicos do Hospital de S. João numa selecção acordada com o corpo editorial da revista. No entanto é bem vinda a descrição de casos clínicos verdadeiramente exemplares, profundamente estudados e discutidos. O texto deve ser limitado a 1200 palavras, excluindo referências e tabelas, com um máximo de 2 tabelas e/ou figuras (total) e até 10 referências.
Os casos clínicos devem apresentar resumos não estruturados em português e em inglês, com um máximo de 120 palavras cada. Séries de casos
Descrições de séries de casos, tanto numa perspectiva de tratamento estatístico como de reflexão sobre uma experiência particular de diag-nóstico, tratamento ou prognóstico.
O texto deve ser limitado a 1200 palavras, excluindo referências e tabelas, organizado em introdução, métodos, resultados e discussão, com um máximo de 2 tabelas e/ou figuras (total) e até 10 referências.
As séries de casos devem apresentar resumos estruturados em por-tuguês e em inglês, com um máximo de 250 palavras cada.
Cartas ao editor
Comentários sucintos a artigos publicados nos ARQUIVOS DE MEDI-CINA ou relatando de forma muito objectiva os resultados de observação clínica ou investigação original que não justifiquem um tratamento mais elaborado.
O texto deve ser limitado a 400 palavras, excluindo referências e tabelas, e incluir no máximo uma tabela ou figura e até 5 referências.
As cartas ao editor não devem apresentar resumos. Revisões de livros ou software
Revisões críticas de livros, software ou sítios da internet.
O texto deve ser limitado a 600 palavras, sem tabelas nem figuras, com um máximo de 3 referências, incluindo a do objecto da revisão.
As revisões de livros ou software não devem apresentar resumos.
FORMATAÇÃO DOS MANUSCRITOS
A formatação dos artigos submetidos para publicação nos ARQUI-VOS DE MEDICINA deve seguir os “Uniform Requirements for Manus-cripts Submitted to Biomedical Journals”.
Todo o manuscrito, incluindo referências, tabelas e legendas de figuras, deve ser redigido a dois espaços, com letra a 11 pontos, e justi-ficado à esquerda.
Aconselha-se a utilização das letras Times, Times New Roman, Cou-rier, Helvetica, Arial, e Symbol para caracteres especiais.
Devem ser numeradas todas as páginas, incluindo a página do título.
Instruções aos Autores
Os ARQUIVOS DE MEDICINA publicam investigação original nas diferentes áreas da medicina, favorecendo investigação de qualidade, particularmente a que descreva a realidade nacional.
ARQ MED 2010; 24(5):167-70
normas de
publicação
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Devem ser apresentadas margens com 2,5 cm em todo o manuscrito. Devem ser inseridas quebras de página entre cada secção. Não devem ser inseridos cabeçalhos nem rodapés.
Deve ser evitada a utilização não técnica de termos estatísticos como aleatório, normal, significativo, correlação e amostra.
Apenas será efectuada a reprodução de citações, tabelas ou ilustra-ções de fontes sujeitas a direitos de autor com citação completa da fonte e com autorizações do detentor dos direitos de autor.
Unidades de medida
Devem ser utilizadas as unidades de medida do Sistema Interna-cional (SI), mas os editores podem solicitar a apresentação de outras unidades não pertencentes ao SI.
Abreviaturas
Devem ser evitados acrónimos e abreviaturas, especialmente no título e nos resumos. Quando for necessária a sua utilização devem ser definidos na primeira vez que são mencionados no texto e também nos resumos e em cada tabela e figura, excepto no caso das unidades de medida.
Nomes de medicamentos
Deve ser utilizada a Designação Comum Internacional (DCI) de fármacos em vez de nomes comerciais de medicamentos. Quando forem utilizadas marcas registadas na investigação, pode ser mencionado o nome do medicamento e o nome do laboratório entre parêntesis. Página do título
Na primeira página do manuscrito deve constar: 1) o título (conciso e descritivo);
2) um título abreviado (com um máximo de 40 caracteres, incluindo espaços);
3) os nomes dos autores, incluindo o primeiro nome (não incluir graus académicos ou títulos honoríficos);
4) a filiação institucional de cada autor no momento em que o tra-balho foi realizado;
5) o nome e contactos do autor que deverá receber a correspondên-cia, incluindo endereço, telefone, fax e e-mail;
6) os agradecimentos, incluindo fontes de financiamento, bolsas de estudo e colaboradores que não cumpram critérios para autoria;
7) contagens de palavras separadamente para cada um dos resumos e para o texto principal (não incluindo referências, tabelas ou figuras). Autoria
Como referido nos “Uniform Requirements for Manuscripts Sub-mitted to Biomedical Journals”, a autoria requer uma contribuição substancial para:
1) concepção e desenho do estudo, ou obtenção dos dados, ou análise e interpretação dos dados;
2) redacção do manuscrito ou revisão crítica do seu conteúdo intelectual;
3) aprovação final da versão submetida para publicação.
A obtenção de financiamento, a recolha de dados ou a supervisão geral do grupo de trabalho, por si só, não justificam autoria.
É necessário especificar na carta de apresentação o contributo de cada autor para o trabalho. Esta informação será publicada.
Exemplo: José Silva concebeu o estudo e supervisionou todos os aspectos da sua implementação. António Silva colaborou na concepção do estudo e efectuou a análise dos dados. Manuel Silva efectuou a recolha de dados e colaborou na sua análise. Todos os autores contribuiram para a interpretação dos resultados e revisão dos rascunhos do manuscrito.
Nos manuscritos assinados por mais de 6 autores (3 autores no caso das cartas ao editor), tem que ser explicitada a razão de uma autoria tão alargada.
É necessária a aprovação de todos os autores, por escrito, de quais-quer modificações da autoria do artigo após a sua submissão. Agradecimentos
Devem ser mencionados na secção de agradecimentos os colabora-dores que contribuiram substancialmente para o trabalho mas que não cumpram os critérios para autoria, especificando o seu contributo, bem como as fontes de financiamento, incluindo bolsas de estudo.
Resumos
Os resumos de artigos de investigação original, publicações bre-ves, revisões quantitativas e séries de casos devem ser estruturados (introdução, métodos, resultados e conclusões) e apresentar conteúdo semelhante ao do manuscrito.
Os resumos de manuscritos não estruturados (revisões não quanti-tativas e casos clínicos) também não devem ser estruturados.
Nos resumos não devem ser utilizadas referências e as abreviaturas devem ser limitadas ao mínimo.
Palavras-chave
Devem ser indicadas até seis palavras-chave, em portugês e em inglês, nas páginas dos resumos, preferencialmente em concordância com o Medical Subject Headings (MeSH) utilizado no Index Medicus. Nos manuscritos que não apresentam resumos as palavras-chave devem ser apresentadas no final do manuscrito.
Introdução
Deve mencionar os objectivos do trabalho e a justificação para a sua realização.
Nesta secção apenas devem ser efectuadas as referências indispen-sáveis para justificar os objectivos do estudo.
Métodos
Nesta secção devem descrever-se: 1) a amostra em estudo;
2) a localização do estudo no tempo e no espaço; 3) os métodos de recolha de dados;
4) análise dos dados.
As considerações éticas devem ser efectuadas no final desta secção. Análise dos dados
Os métodos estatísticos devem ser descritos com o detalhe suficiente para que possa ser possível reproduzir os resultados apresentados.
Sempre que possível deve ser quantificada a imprecisão das es-timativas apresentadas, designadamente através da apresentação de intervalos de confiança. Deve evitar-se uma utilização excessiva de testes de hipóteses, com o uso de valores de p, que não fornecem informação quantitativa importante.
Deve ser mencionado o software utilizado na análise dos dados. Considerações éticas e consentimento informado
Os autores devem assegurar que todas as investigações envolvendo seres humanos foram aprovadas por comissões de ética das instituições em que a investigação tenha sido desenvolvida, de acordo com a Decla-ração de Helsínquia da Associação Médica Mundial (www.wma.net).
Na secção de métodos do manuscrito deve ser mencionada esta aprovação e a obtenção de consentimento informado, quando aplicável. Resultados
Os resultados devem ser apresentados, no texto, tabelas e figuras, seguindo uma sequência lógica.
Não deve ser fornecida informação em duplicado no texto e nas ta-belas ou figuras, bastando descrever as principais observações referidas nas tabelas ou figuras.
Independentemente da limitação do número de figuras propostos para cada tipo de artigo, só devem ser apresentados gráficos quando da sua utilização resultarem claros benefícios para a compreensão dos resultados.
Apresentação de dados númericos
A precisão numérica utilizada na apresentação dos resultados não deve ser superior à permitida pelos instrumentos de avaliação.
Para variáveis quantitativas as medidas apresentadas não deverão ter mais do que uma casa decimal do que os dados brutos.
As proporções devem ser apresentadas com apenas uma casa decimal e no caso de amostras pequenas não devem ser apresentadas casas decimais.
Os valores de estatísticas teste, como t ou χ2, e os coeficientes de
cor-relação devem ser apresentados com um máximo de duas casas decimais. Os valores de p devem ser apresentados com um ou dois algarismos significativos e nunca na forma de p=NS, p<0,05 ou p>0,05, na medida em a informação contida no valor de P pode ser importante. Nos casos em
normas de
publicação
ARQ MED 2010; 4(5):167-70
169
que o valor de p é muito pequeno (inferior a 0,0001), pode apresentar--se como p<0,0001.
Tabelas e figuras
As tabelas devem surgir após as referências. As figuras devem surgir após as tabelas.
Devem ser mencionadas no texto todas as tabelas e figuras, numera-das (numeração árabe separadamente para tabelas e figuras) de acordo com a ordem em que são discutidas no texto.
Cada tabela ou figura deve ser acompanhada de um título e notas explicativas (ex. definições de abreviaturas) de modo a serem compre-endidas e interpretadas sem recurso ao texto do manuscrito.
Para as notas explicativas das tabelas ou figuras devem ser utilizados os seguintes símbolos, nesta mesma sequência:
*, †, ‡, §, ||, ¶, **, ††, ‡‡.
Cada tabela ou figura deve ser apresentada em páginas separadas, juntamente com o título e as notas explicativas.
Nas tabelas devem ser utilizadas apenas linhas horizontais. As figuras, incluindo gráficos, mapas, ilustrações, fotografias ou outros materiais devem ser criadas em computador ou produzidas profissionalmente.
As figuras devem incluir legendas.
Os símbolos, setas ou letras devem contrastar com o fundo de foto-grafias ou ilustrações.
A dimensão das figuras é habitualmente reduzida à largura de uma coluna, pelo que as figuras e o texto que as acompanha devem ser facil-mente legíveis após redução.
Na primeira submissão do manuscrito não devem ser enviados originais de fotografias, ilustrações ou outros materiais como películas de raios-X. As figuras, criadas em computador ou convertidas em for-mato electrónico após digitalização devem ser inseridas no ficheiro do manuscrito.
Uma vez que a impressão final será a preto e branco ou em tons de cinzento, os gráficos não deverão ter cores. Gráficos a três dimensões apenas serão aceites em situações excepcionais.
A resolução de imagens a preto e branco deve ser de pelo menos 1200 dpi e a de imagens com tons de cinzento ou a cores deve ser de pelo menos 300 dpi.
As legendas, símbolos, setas ou letras devem ser inseridas no ficheiro da imagem das fotografias ou ilustrações.
Os custos da publicação das figuras a cores serão suportados pelos autores.
Em caso de aceitação do manuscrito, serão solicitadas as figuras nos formatos mais adequados para a produção da revista.
Discussão
Na discussão não deve ser repetida detalhadamente a informação fornecida na secção dos resultados, mas devem ser discutidas as limi-tações do estudo, a relação dos resultados obtidos com o observado noutras investigações e devem ser evidenciados os aspectos inovadores do estudo e as conclusões que deles resultam.
É importante que as conclusões estejam de acordo com os objectivos do estudo, mas devem ser evitadas afirmações e conclusões que não se-jam completamente apoiadas pelos resultados da investigação em causa. Referências
As referências devem ser listadas após o texto principal, numeradas consecutivamente de acordo com a ordem da sua citação. Os números das referências devem ser apresentados entre parentesis. Não deve ser utilizado software para numeração automática das referências.
Pode ser encontrada nos “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals” uma descrição pormenorizada do formato dos diferentes tipos de referências, de que se acrescentam alguns exemplos:
1. Artigo
• Vega KJ, Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is associated with an increase risk for pancreatobiliary disease. Ann Intern Med 1996;124:980-3.
2. Artigo com Organização como Autor
• The Cardiac Society of Australia and New Zealand. Clinical exercise stress testing.safety and performance guidelines. Med J Aust 1996; 64:282-4.
3. Artigo publicado em Volume com Suplemento
• Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect 1994; 102 Suppl 1:275-82.
4. Artigo publicado em Número com Suplemento
payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women's psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol 1996;23 (1 Suppl 2):89-97.
5. Livro
Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills for nurses. 2nd ed. Albany (NY): Delmar Publishers;1996.
6. Livro (Editor(s) como Autor(es))
Norman IJ, Redfern SJ, editores. Mental health care for elderly people. New York: Churchill Livingstone;1996.
7. Livro (Organização como Autor e Editor)
Institute of Medicine (US). Looking at the future of the Medicaid program. Washington: The Institute;1992.
8. Capítulo de Livro
Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM, editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press;1995. p. 465-78. 9. Artigo em Formato Electrónico
Morse SS. Factors in the emergence of infectious diseases. Emerg Infect Dis [serial online] 1995 Jan-Mar [cited 1996 Jun 5]; 1 (1): [24 screens]. Disponível em: URL: http://www.cdc.gov/ncidod/ EID/eid.htm
Devem ser utilizados os nomes abreviados das publicações, de acor-do com o aacor-doptaacor-do pelo Index Medicus. Uma lista de publicações pode ser obtida em http://www.nlm.nih.gov.
Deve ser evitada a citação de resumos e comunicações pessoais. Os autores devem verificar se todas as referências estão de acordo com os documentos originais.
Anexos
Material muito extenso para a publicação com o manuscrito, desig-nadamente tabelas muito extensas ou instrumentos de recolha de dados, poderá ser solicitado aos autores para que seja fornecido a pedido dos interessados.
Conflitos de interesse
Os autores de qualquer manuscrito submetido devem revelar no momento da submissão a existência de conflitos de interesse ou declarar a sua inexistência.
Essa informação será mantida confidencial durante a revisão do ma-nuscrito pelos avaliadores externos e não influenciará a decisão editorial mas será publicada se o artigo for aceite.
Autorizações
Antes de submeter um manuscrito aos ARQUIVOS DE MEDICINA os autores devem ter em sua posse os seguintes documentos que poderão ser solicitados pelo corpo editorial:
- consentimento informado de cada participante;
- consentimento informado de cada indivíduo presente em foto-grafias, mesmo quando forem efectuadas tentativas de ocultar a respectiva identidade;
- transferência de direitos de autor de imagens ou ilustrações; - autorizações para utilização de material previamente publicado; - autorizações dos colaboradores mencionados na secção de agra-decimentos.
SUBMISSÃO DE MANUSCRITOS
Os manuscritos submetidos aos ARQUIVOS DE MEDICINA devem ser preparados de acordo com as recomendações acima indicadas e devem ser acompanhados de uma carta de apresentação.
