HEPATITE
AUTO-IMUNE
1º Ten Al INGRID THOMAS DE SÁ
RIO DE JANEIRO 2008
Trabalho de conclusão de curso apresentado à Escola de Saúde do Exército, como requisito para aprovação no Curso de Formação de Oficiais do Serviço de Saúde,
especializado em Aplicações
Complementares às Ciências Militares.
ORIENTADORA: LUANA GUTIERREZ PIMENTA PEREIRA
HEPATITE
AUTO-IMUNE
1º Ten Al INGRID THOMAS DE SÁ
RIO DE JANEIRO 2008
S820h Sá, Ingrid Thomas
Hepatite Auto-imune: revisão de literatura /. – Ingrid Thomas de Sá. - Rio de Janeiro, 2008.
29 f..
Orientador: Luana Gutierrez Pimenta Pereira
Trabalho de Conclusão de Curso (especialização) – Escola de Saúde do Exército, Programa de Pós-Graduação em Aplicações
Complementares às Ciências Militares. Referências: f. 29.
1. Hepatite I. Pereira, Luana G. P. II. Escola de Saúde do Exército. III. Hepatite Auto-imune.
CDD 616.3623
AGRADECIMENTOS
Ao meu amado marido José Leonardo por todo seu incentivo, apoio, carinho, paciência e contribuição nas pesquisas; ao meu filho José Henrique, motivo de toda minha força que vem do meu amor incondicional por ele; e à minha amada família por ter compreendido minhas ausências ajudando-me a transpor todos os obstáculos impostos pela vida, e sempre presente na construção da minha história, torcendo por minhas vitórias.
RESUMO:
A hepatite auto-imune é uma doença necroinflamatória do fígado, cuja etiologia se baseia na resposta auto-imune destrutiva dos hepatócitos, com evolução para hepatopatia crônica e insuficiência hepática terminal, com indicação de transplante hepático, quando não adequadamente reconhecida e tratada.
Os esquemas clássicos de tratamento incluem corticosteróides associados ou não a azatioprina, com boa resposta bioquímica e histopatológica e grande proporção de recidiva na retirada dessas drogas.
O prognóstico da hepatite auto-imune não tratada é ruim, com até 40% de mortalidade em 6 meses e evolução para cirrose em 40% dos sobreviventes. Entretanto, quando adequadamente tratada, a sobrevida em 20 anos é comparável a da população geral, com as mesmas características demográficas.
ABSTRACT:
Auto-immune hepatitis is a necroinflammatory disease of the liver, whose etiology is based on the auto-immune destruction of hepatocytes, leading to a chronic hepatopathy and terminal liver failure, with an indication of orthotopic liver transplantation, if not properly recognized and treated.
The classical treatment includes corticosteroids alone or associated with azathioprin, with good biochemical and histopathological responses and large proportion of relapse in withdrawal of these drugs.
Non treated autoimmune hepatitis has a poor prognosis, with even 40% of mortality rate within 6 months and the development of cirrhosis in 40% of the survivors. However, when properly treated, the survival within 20 years is compared to the general population, with the same demographic characteristics.
Key-words: Auto-immune hepatitis. Prognosis. Treatment.
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO...06 2. DEFINIÇÃO DE HEPATITE AUTO-IMUNE... 07 3. PATOGENIA...,.08
4. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS... 09 5. DIAGNÓSTICO...11 5.1. DIAGNÓSTICO LABORATORIAL...11 5.2 DIAGNÓSTICO HISTOPATOLÓGICO...13 5.3 ESCORE DIAGNÓSTICO...14 6. CLASSIFICAÇÃO...17 7. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL...18 8. TRATAMENTO...19
8.1 TRATAMENTO DAS RECIDIVAS...22
8.2 TRATAMENTO DO PACIENTE COM RESPOSTA INCOMPLETA OU FALÊNCIA TERAPÊUTICA APÓS USO DO ESQUEMA CONVENCIONAL...23
9. EVOLUÇÃO E PROGNÓSTICO...25
10. CONCLUSÃO...26
REFERÊNCIAS...29
A hepatite auto-imune é uma doença crônica inflamatória do fígado, descrita pela primeira vez em 1950 e desde então abrigada sob a terminologia de hepatite crônica ativa, hepatite lupóide e finalmente hepatite auto-imune, termo este recomendado desde 1992 ( CZAJA, 2002).
Seu diagnóstico preciso e precoce é necessário, uma vez que se trata de doença que responde ao tratamento antiinflamatório e imunossupressor com redução da progressão para doença hepática avançada. Caso contrário, evolui em grande número de casos para insuficiência hepática terminal, sendo uma indicação de transplante hepático.
Devido à baixa prevalência desta doença, os pacientes em geral são encaminhados para acompanhamento e tratamento em centros de referência.
Baseado nesta experiência e na necessidade de reconhecer e compreender de forma profunda as várias manifestações e a melhor forma de conduzir os casos de hepatite auto-imune, este trabalho tem como objetivos realizar a revisão bibliográfica deste tema.
2. DEFINIÇÃO DE HEPATITE AUTO-IMUNE
A hepatite auto-imune (HAI) é uma doença inflamatória crônica do fígado de etiologia desconhecida..
Embora a causa da doença seja desconhecida, evidências apontam para um distúrbio da imunorregulação, que se caracteriza principalmente pela presença de níveis elevados de gamaglobulina sérica, auto-anticorpos circulantes e presença de infiltrado inflamatório portal linfoplasmocitário à biópsia hepática, além da boa resposta ao tratamento imunossupressor ( JOHNSON ET AL, 1996).
A HAI deve ser considerada como hipótese diante de qualquer paciente com achados de hepatite aguda ou crônica, independente da idade, raça ou sexo, apesar de se conhecer as características epidemiológicas de predileção para a doença. É uma condição clínica sem alterações patognomônicas e seu diagnóstico baseia-se na exclusão de outras causas de hepatite, somada às alterações laboratorias, clínicas e histopatológicas, que em conjunto a caracterizam (BEM- Ari et al, 2001).
3. PATOGENIA
O modelo para compreensão da patogenia da HAI considera que a doença se manifesta na presença de predisposição genética, associada a exposição a um agente ambiental deflagrador do processo de auto-imunidade contra antígenos hepáticos,gerando atividade necroinflamatória hepática, que evolui para fibrose e cirrose. Além disso, parece haver uma perda dos mecanismos imunomoduladores normais, associada a expressão de autoantígenos de membrana celular e expansão de linfócitos T citotóxicos (principalmente do tipo CD4+),que infiltram o tecido hepático levando a destruição celular.
A procura pelo fator genético predisponente tem apontado para o complexo de histocompatibilidade principal (HLA), codificado pelo cromossoma 6, em seu braço curto. Existe associação da doença com a presença de HLA classe l B8 e classe ll DR5 e DR52a. Existe ainda uma associação secundária com HLA DR4 em brancos e asiáticos (JOHNSON et al, 1996).
É conhecida a maior prevalência de auto-anticorpos nos parentes de primeiro grau dos pacientes com hepatite auto-imune, o que aponta para presença de predisposição genética para auto-imunidade (KRAWITT & EDUARD L., 1996).
O agente ambiental deflagrador da auto-imunidade é desconhecido. Alguns agentes foram implicados em estudos prévios, como o vírus do sarampo, vírus Epstein-Barr, vírus das hepatites A e C e o tratamento antiviral com interferon.
Os auto-anticorpos circulantes na HAI parecem ser apenas marcadores da doença e parecem não executar função direta na patogênese da doença (CZAJA et al, 1996).
Cerca de 10% dos pacientes com HAI não apresentam estes marcadores, e o diagnóstico é estabelecido com base no conjunto de dados clínicos e laboratoriais associados aos achados histopatológicos.
4. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
A principal forma de apresentação da hepatite auto-imune é a hepatite aguda, manifestando-se por icterícia (40%), acometendo preferencialmente mulheres jovens, crianças e adolescentes (CZAJA et al, 1996).
Pode se manifestar inicialmente como hepatite fulminante, caracterizada pela ocorrência de encefalopatia hepática dentro de oito semanas do início da doença (CZAJA et al, 1996).
A forma de hepatite fulminante é mais comum aos pacientes com HAI tipo 2 e HAI soronegativa, e geralmente tem prognóstico sombrio..
Os pacientes com HAI podem apresentar-se de forma assintomática ou oligossintomática, constituindo queixas comuns nestes casos adinamia e astenia. A artralgia pode ser a queixa mais importante. A doença pode evoluir de forma silenciosa e apresentar-se em fase mais tardia com manifestações clínicas da cirrose hepática descompensada, como hemorragia digestiva e ascite.
Doenças auto-imunes associadas são freqüentes, especialmente nos pacientes com HAI tipo 1, e incluem principalmente tireoideopatias auto-imunes,doença reumatóide e anemia com teste de Coombs positivo. A doença celíaca ocorre em 5 % dos casos.
A HAI pode coexistir com outras doenças auto-imunes. Abaixo estão as demais associações descritas:
Colite ulcerativa idiopática, trombocitopenia idiopática, diabetes mellitus, polimiosite, miastenia gravis, diabetes insipidus, fibrose pulmonar, pericardite, glomerulonefrite, pitiríase liquenóide aguda, paniculite febril, síndrome hipereosinofílica, síndrome de Sjogren, doença mista do tecido conjuntivo.
Até 50% dos pacientes com hepatite auto-imune podem evoluir com acidose tubular renal distal completa ou parcial. Na forma completa a manifestação pode ser de hipocalemia, fraqueza muscular e acidose metabólica espontânea (JOHNSON et al, 1996).
Em relação à raça, HAI em negros parece ocorrer em pacientes mais jovens e ser mais grave que em brancos, uma vez que, em estudo comparativo realizado entre os dois grupos, observou-se presença de cirrose hepática em biópsias em 85% dos negros comparada com apenas 58% dos brancos (JOHNSON et al, 1996).
O carcinoma hepatocelular não é uma manifestação comumente associada a hepatite auto-imune apesar da evolução crônica da doença em grande número de casos.Entretanto
existem casos descritos e desta forma, o rastreamento para hepatocarcinoma preconizado para pacientes com cirrose hepática de outras etiologias também deve ser realizado para estes pacientes.
5. DIAGNÓSTICO
O diagnóstico da hepatite auto-imune se estabelece após a exclusão de outras causas mais prevalentes de doença hepática.
A HAI se caracteriza pela presença de anticorpos séricos contra componentes nucleares, citoplasmáticos e microssomais do hepatócito, hipergamaglobulinemia com elevação predominante da fração G da imunoglobulina,e a presença de hepatite periportal ao exame histopatológico (GRENDELL et al, 1996).
5.1 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
Os auto-anticorpos, principais marcadores sorológicos da hepatite auto-imune, não são específicos para o fígado e podem ser encontrados em outras enfermidades, principalmente de etiologia infecciosa e auto-imune. Estão presentes em cerca de 90% dos casos de HAI (CZAJA et al, 2002).
Os auto-anticorpos não são específicos da HAI. Sua expressão pode variar ao longo do curso da doença. Uma única avaliação negativa não exclui a possibilidade da doença em questão, assim como a presença de um auto-anticorpo isoladamente,sem outros achados clínico-laboratoriais, não deve ser considerada como diagnóstica da doença. A hepatite auto-imune pode se manifestar sem qualquer marcador de auto-imunidade, em alguns casos sendo rotulada inicialmente como cirrose criptogênica.
A presença e o título dos auto-anticorpos não têm relação com a gravidade da doença, e não há indicação de monitorar os títulos dos auto-anticorpos .
Os auto-anticorpos presentes na hepatite auto-imune são: o fator nuclear (FAN) e o anticorpo anti-músculo liso (AAML), característicos da HAI tipo 1; Anticorpo anti-microssoma de fígado e rim tipo 1 (AAMFR-1 ou anti-LKM), marcador da HAI tipo 2 e o anticorpo anti-antígeno hepático solúvel (AAAHS),marcador da HAI tipo 5. Consideram-se títulos elevados aqueles acima de 1/80.
Cerca de 10% dos pacientes com HAI não possuem auto-anticorpos positivos, e o diagnóstico será estabelecido pelo conjunto de dados clínicos e laboratoriais associados às alterações encontradas no exame histológico do fígado (CANÇADO et all, 2004).
O anticorpo antimúsculo liso é o mais importante auto-anticorpo na HAI e está presente em mais de 70% dos pacientes, incluindo crianças e adultos. O anticorpo antinuclear (FAN), é o segundo auto-anticorpo mais freqüente, presente em 50% dos casos, em associação com AAML e raramente com anti-LKM. Como marcador isolado está presente em cerca de 12% dos pacientes. Em avaliação de 81 pacientes acompanhados em hospitais da USP os
padrões de FAN mais comumente encontrados foram: padrão pontilhado em 26,7%,homogêneo em 20,2%,nucleolar em 7,4%,pontos nucleares (nuclear dots) em 5,1% e o centromérico em 1,2% (2).
O auto-anticorpo antimicrossoma de fígado e rim tipo 1 é o marcador mais importante da HAI tipo 2,presente em 90% dos pacientes deste grupo.Deve ser sempre pesquisado na suspeita de HAI em crianças,sendo raro em adultos acima de 20 anos.Pode ser encontrado em pacientes com hepatite C, geralmente em baixos títulos (CANÇADO et all, 2004).
O anticorpo anticitosol hepático tipo 1 é também considerado um marcador da HAI tipo 2, presente em 50 a 40% destes pacientes. Como marcador isolado está presente em 10% destes casos (2).
O anticorpo antiantígeno hepático solúvel caracteriza o tipo 5 de HAI. É mais comum em pacientes do sexo feminino,com hipergamaglobulinemia e boa resposta a corticoterapia. Foi encontrado inicialmente em pacientes da Alemanha de forma isolada, dando surgimento a denominação de HAI tipo 5. Entretanto, no Brasil, foi encontrado na maioria das vezes em portadores de HAI tipo 1, em associação com FAN e AAML,sendo este um argumento contra a existência do tipo 5 de HAI,embora 55% dos casos tenham apresentado este tipo de auto-anticorpo de maneira isolada.Mesmo nos pacientes com AAAHS isolado, as características bioquímicas e clínicas se assemelham muito aos pacientes com HAI tipo 1.
Nos pacientes com hepatite auto-imune a elevação das transaminases séricas é mais acentuada que a elevação das bilirrubinas e da fosfatase alcalina, mas, eventualmente, a hepatite auto-imune pode se apresentar como doença colestática (KRAWITT & EDUARD L., 1996).
Na HAI, as transaminases em geral estão elevadas em mais de dez vezes o valor normal, mas há variação ampla. Os valores da fosfatase alcalina raramente são maiores que cinco vezes o valor da normalidade .
Os níveis de bilirrubina são variáveis, podendo haver formas anictéricas e outras com icterícia importante, especialmente quando hepatocelular intensa.
A hipergamaglobulinemia é uma característica da HAI, especialmente do tipo 1. A HAI tipo 2 cursa com níveis mais baixos de gamaglobulinas (KRAWITT & EDUARD L., 1996).
5.2 DIAGNÓSTICO HISTOPATOLÓGICO
De acordo com os dados disponíveis na literatura, a avaliação histológica do fígado é necessária para estabelecer o diagnóstico e a gravidade da doença, além de determinar a necessidade do tratamento. Entretanto, atualmente a indicação de biópsia hepática pré-tratamento nos casos que preencham critérios clínicos e laboratoriais de hepatite auto-imune é questionada (CZAJA et al, 1996).
Embora a aparência histopatológica da hepatite auto-imune seja característica, a mesma não é específica desta doença. Características semelhantes podem ser vistas nas hepatites crônicas virais, hepatite crônica por droga, outras
hepáticas auto-imunes, deficiência de alfa-1 antitripsina, doença de Wilson, hepatite granulomatosa, esteatohepatite alcoólica e não-alcoólica (KRAWITT & EDUARD L., 1996).
São chamados características da HAI em exames histológicos: hepatite de interface (necrose em saca-bocado), atividade inflamatória lobular moderada a intensa, necrose em ponte, infiltrado inflamatório linfoplasmocitário periportal, que invade a placa limitante, moderado a intenso e rosetas de hepátócitos. Na maioria dos casos de HAI a fibrose está presente e especialmente nos casos em que o tratamento não é instituído, observa-se fibrose em ponte, conectando áreas portais e centrais.
A presença destes padrões histológicos em conjunto tem alta especificidade e alto valor preditivo positivo para HAI, embora a sensibilidade dos mesmos seja baixa. Desta forma,a ausência das características histológicas descritas de HAI não exclui o diagnóstico (CANÇADO et all, 2004).
A maioria dos pacientes com HAI apresenta cirrose na biópsia inicial.
As principais indicações da biópsia hepática na HAI são a dúvida diagnóstica, quando o quadro clínico é atípico, e o controle de tratamento.
A maioria dos autores, entretanto, preconiza a realização de biópsia hepática pré-tratamento mesmo naqueles casos clássicos, para estadiamento, embora atualmente esta conduta seja discutível. Em vigência de tratamento, para controle de resposta terapêutica, a biópsia hepática é mandatória para pacientes com HAI.
Achados histopatológicos como ductopenia ou colangite destrutiva podem indicar uma síndrome de hepatite auto-imune e colangite esclerosante primária, hepatite auto-imune e cirrose biliar primária ou colangite auto-imune.
Em pacientes com dúvidas diagnóstica e sem condições clínicas para realização da biópsia hepática na apresentação inicial, podemos iniciar o tratamento e em 5 meses,em geral, observa-se melhora clínica suficiente para permitir a realização da biópsia hepática sem prejuízos importantes pra as informações diagnósticas (CANÇADO et all, 2004).
Nos pacientes que evoluem com remissão espontânea ou induzida pelo tratamento, a avaliação histopatológica pode mostrar apenas inflamação confinada as áreas portais. Nos pacientes com cirrose já estabelecida, a histopatologia pode mostrar apenas cirrose inativa, sem achados sugestivos da etilogia da doença (KRAWITT & EDUARD L., 1996).
5.3 ESCORE DIAGNÓSTICO
São critérios para diagnóstico definitivo de hepatite auto-imune (GRENDELL et al, 1996):
Ausência de doença hepática genética, com alfa-1 antitripsina, ceruloplasmia, ferro e ferritina séricos normais;
Ausência de marcadores de infecção viral ativa, incluindo marcadores para hepatite viral A, B e C, citomegalovírus ( CMV) e vírus Epstein Barr (EBV);
Ausência de outros fatores etiológicos como uso abusivo de álcool e drogas narcóticas; Ingestão diária de álcool não ultrapassa 25/g dia;
Soropositividade para anticorpo antinuclear, anticorpo anti-músculo liso,ou anticorpo anti-microssoma de fígado e rim tipo 1,em título maior ou igual 1/80;
Globulina sérica total, imunoglobulina G ou gamaglobulina em nível sérico maior que 1,5 vezes o valor superior da normalidade;
Aumento predominante de aminotransferases; Hepatite de interface na histologia hepática;
Ausência de doença biliar, granuloma, siderose, depósito de cobre ou outros achados histológicos sugestivos de outras causas.
São critérios para diagnóstico provável de hepatite auto-imune (GRENDELL et al, 1996): Aumento do nível sérico de imunoglobulina em qualquer nível;
Presença de auto-anticorpos em título maior ou igual 1/40;
Presença de outros auto-anticorpos não relacionados à doença hepática;
Passado de exposição já interrompida a álcool ou drogas hepatotóxicas, que não justifiquem perpetuação de atividade inflamatória;
Alterações limítrofes da dosagem de alfa-1 antitripsina, ceruloplasmina, ferro e ferritina séricos; Ausência de marcadores virais para hepatite A, B e C;
Hepatite de interface na histologia hepática;
Ausência de doença biliar, granuloma, siderose, depósito de cobre ou outros achados histológicos sugestivos de outras causas.
Em 1992 o grupo internacional para estudo da hepatite auto-imune se reuniu e estabeleceu pela primeira vez o sistema de escore diagnóstico para HAI, permitindo a classificação dos casos como hepatite auto-imune provável ou definitiva. Em 1998 estes critérios foram revistos (tabela 1), na tentativa e estabelecer melhor distinção com os casos de cirrose biliar primária, e foi estabelecido o sistema de escores utilizado atualmente .
O escore diagnóstico para HAI tem sido validado por muitos estudos. A sensibilidade deste sistema de escore para hepatite auto-imune varia de 97 a 100%. Sua especificidade não é relatada..
A maior utilidade clínica do uso do sistema de escore é na avaliação dos casos atípicos e das síndromes variantes. Seu maior defeito é a pouca capacidade de excluir as síndromes colestáticas com achados auto-imunes (CZAJA et al, 2002).
Sexo feminino
2
Lação fosfatase alcalina: AST ou ALT(número de vezes acima do normal): <1,5
2
1,5 - 3,0
0
>3,0
-2
Globulina, gamaglobulina ou IgG
3
1,5 - 2,0
2
1,0 - 1,5
1
< 1,0
0
títulos de auto-anticorpos pela imunofluorescência em cortes de ratos:
adultos: FAN, AAML, AAMFR-1 > 1/080
3
1/080
2
1/040
1
<1/040
0
Crianças: FAN, AAML, AAMFR-1 > 1/020
3
Crianças: FAN, AAMFR-1 1/010 - 1/020
2
Crianças: AAML 1/020
2
Crianças: AAML 1/010
0
Anticorpo antimitocondria positivo
-4
Anti-HAV IgM, AgHBS ou anti HBc IgM positivo
-3
Anti-HCV e RNA do HCV positivo
-3
Anti-HAV IgM, HBSAg ,anti HBc IgM e anti-HCV negativos
3
História de uso recente de droga hepatóxica positiva/ negativa
-4
Consumo alcólico: < 25g/dia / >60g/dia
2/-2
Outra doença auto-imune no paciente/ familiar de primeiro grau
2
BH: hepatite de interface
3
BH: rosetas
1
BH: infiltrado inflamatório acentuado e predominante de plasmócitos
1
BH: nenhuma das alterações acima
-5
BH: alterações biliares sugestivas de CBP e CEP
-3
BH: outras alterações sugestivas de outra etiologia
-3
6. CLASSIFICAÇÃO
A hepatite auto-imune é classificada em três tipos:
Tipo 1: É o tipo mais comum de HAI. Caracteriza-se pela positividade para o anticorpo antinuclear (FAN) e/ou para o anticorpo anti-músculo liso (AAML), com reatividade para a forma polimerizada da actina (CANÇADO et all, 2004).
A maioria dos pacientes com tipo 1 de HAI é constituída de mulheres tipicamente abaixo de 40 anos,entretanto,este tipo da HAI acomete pacientes de qualquer idade e tem associação com HLA DR5 e DR4.
Tipo 2: Caracteriza-se pela presença do anticorpo antimicrossomal de fígado e rim tipo 1 (AAMFR-1 ou ALKM-1),associado em cerca de um terço dos casos à reatividade para anticorpo anti-citosol hepático tipo 1 (CANÇADO et all, 2004).
O tipo 2 de HAI acomete preferencialmente crianças entre 2 e 14 anos e é mais prevalente na Europa ocidental (GRENDELL et al, 1996).
O vírus da hepatite C (HCV) tem sido implicado como agente deflagrador da HAI tipo 2. Alguns estudos mostram associação de anticorpo anti-HCV e anti-LKM 1 em 86% dos casos,muitos deles com reação de polimerase em cadeia confirmado infecção atual pelo HCV. Os casos associados a infecção pelo HCV tem sido denominados como HAI tipo 2b,enquanto os demais são denominados HAI tipo 2a (GRENDELL et al, 1996).
Tipo 5: Caracteriza pela positividade para os anticorpos anti-antígeno hepático solúvel (AAHS),também denominado anticorpo anti-fígado e pâncreas (CANÇADO et all, 2004).
Os pacientes com HAI tipo 2 quando comparados aos pacientes com HAI tipo 1, apresentam menor idade de início da doença, maior freqüência de hepatite fulminante, níveis mais elevados de bilirrubinas e aminotransferases e menores níveis de gamaglobulina. Não se observam diferenças clínicas significativas entre os tipos 1 e 5.
A diferenciação entre hepatite auto-imune e as outras hepatopatias auto-imunes como cirrose biliar primária e colangite esclerosante primária depende de cracterísticas clínicas, histopatológicas e imunológicas. A sobreposição destas doenças pode ocorrer (KRAWITT & EDUARD L., 1996).
Pacientes com hepatite crônica por vírus C podem apresentar hipergamaglobulinemia e presença de auto-anticorpos, com achados clínicos e histopatológicos semelhantes aos de hepatite auto-imune (KRAWITT & EDUARD L., 1996).
Como a apresentação inicial é em grande número de casos aquela de uma hepatite aguda, com aumento acentuado de transaminases e icterícia, é importante estabelecer o diagnóstico diferencial com as hepatites virais agudas, causadas por vírus da hepatite A,B e C e também vírus Epstein-Barr, citomegalovírus e herpesvírus através da investigação sorológica para estas etiologias (KRAWITT & EDUARD L., 1996).
Em uma minoria de casos a HAI pode se manifestar com predomínio de colestase em relação a lesão hepatocelular. Nestes casos é importante excluir a presença de alterações obstrutivas das vias biliares através de exames de imagem.
Outros diagnósticos diferenciais relevantes incluem doença de Wilson, esteatohepatite alcoólica e não alcoólica, hepatopatia induzida por drogas e deficiência de alfa-1 anti-tripsina (CZAJA et al, 2002).
8. TRATAMENTO
A hepatite auto-imune raramente entra em remissão espontânea.
Frequentemente ela evolui para cirrose hepática. Desta forma seu tratamento está justificado na tentativa de impedir ou retardar sua progressão para formas mais graves da doença (CANÇADO et all, 2004). A indicação
absoluta de tratamento da HAI é pra pacientes com nível de aminotransferases séricas maior ou igual a dez vezes o limite superior da normalidade, pacientes com nível de aminotransferases maior ou igual a cinco vezes o limite superior associado a nível de gamaglobulina maior ou igual duas vezes o valor normal ou pacientes com necrose em ponte ou multiacinar no exame histológico do fígado (CZAJA et al, 1996).
As indicações relativas de tratamento incluem sintomas como fadiga, artralgia e icterícia; nível sérico de aminotransferases e/ou gamaglobulina menores que os do critério absoluto e hepatite de interface (CZAJA et al, 1996).
De modo geral o tratamento está indicado para os pacientes que preenchem os critérios para diagnóstico de hepatite auto-imune, especialmente aqueles com boa reserva funcional hepática, sintomáticos e com importante atividade inflamatória à biópsia hepática (CANÇADO et all, 2004).
Para pacientes com formas leves da doença, especialmente se idosos e assintomáticos, a indicação do tratamento é menos precisa (CANÇADO et all, 2004).
Os pacientes que se apresentam inicialmente com cirrose avançada, em geral apresentam pouca atividade inflamatória e predomínio de fibrose na análise da histopatologia hepática. Desta forma apresentam menor resposta e benefício terapêutico, sendo o tratamento também questionado (CANÇADO et all, 2004).
Pacientes com hepatite criptogênia com critérios diagnósticos clínicos de hepatite auto-imune e que não apresentam auto-anticorpos marcadores da doença também são candidatos ao tratamento semelhante ao prescrito na hepatite auto-imune clássica, com taxa de remissão relatada de 85% .
A hepatite auto-imune apresenta resposta favorável ao tratamento com corticoesteróides. O tratamento com corticóide e imunossupressor melhora os sintomas, os testes laboratoriais, a histologia e a sobrevida destes pacientes.
A corticoterapia é a ferramenta principal do tratamento. A redução da dose de manutenção dos corticoesteróides pode ser obtida através do uso concomitante da azatioprina (KRAWITT & EDUARD L., 1996).
A remissão induzida pelo início do tratamento com corticoesteróides é de 80% (KRAWITT & EDUARD L., 1996).
A maioria dos pacientes necessitará de tratamento a longo prazo, já que grande parte apresenta recaída na tentativa de suspender o tratamento. Em geral a resposta bioquímica, com queda das transaminases séricas e do nível de globulina, ocorre em um a três meses após o início do tratamento (KRAWITT & EDUARD L., 1996).
Os esquemas terapêuticos utilizados para indução de remissão (tabela 2), com índice de resposta semelhante são (CZAJA et al, 1996):
1 ) Monoterapia com corticoesteróide, na dose inicial de 1 mg/Kg/ dia de prednisona.
2 ) Corticoesteróide em associação com imunossupressor,geralmente azatioprina, com as seguintes doses para adultos:
Prednisona 0,5 mg/kg/dia Azatioprina 50 a 75 mg/kg/dia
As drogas devem ser administradas pela manhã, em dose única.
É prudente rever o paciente 15 dias após o início do tratamento para avaliar a tolerância aos medicamentos e então a cada mês até completar 6 meses de tratamento (CZAJA et al, 1996).
Semanas de tratamento Monoterapia (prednisona) Esquema combinado (prednisona + azatioprina)
Semana 1 60 mg /dia 50 mg / dia + 50 mg
/dia
Semana 2 40 mg/ dia 20 mg / dia + 50 mg/
dia
Semana 5 50 mg/ dia 15 mg / dia + 50 mg /
dia
Semana 4 50 mg / dia 15 mg / dia + 50 mg /
dia
Manutenção 20 mg /dia 10 mg / dia + 50 mg /
dia
Tabela2 – esquemas de indução de remissão e manutenção na HAI (CZAJA et al, 1996).
O esquema combinado é o de eleição para mulheres na menopausa, pacientes com diabetes de difícil controle, pacientes portadores de hipertensão arterial sistêmica e osteoporose. O esquema de monoterapia é a melhor escolha pra pacientes citopênicos de doença maligna e para mulheres em fases iniciais de gestação. Na maioria dos casos, o esquema preferido é o esquema combinado, devido aos riscos relacionados ao tratamento com doses altas de corticoesteróides a longo prazo.
A pulsoterapia com corticoesteróides não foi suficientemente analisada como forma de indução de remissão e desta forma não está reconhecida (CANÇADO et all, 2004).
Independente do esquema utilizado para indução de remissão, o tratamento de manutenção deve ser realizado com combinação de corticoesteróide e imunossupressor sempre que possível. As doses diárias de manutenção da prednisona variam de 5 a 15 mg e de azatioprina de 50 a 125 mg,pra pacientes adultos (CANÇADO et all, 2004).
A duração ideal do tratamento é pouco definida. Deve-se manter tratamento medicamentoso por pelo menos dois anos após normalização bioquímica e o mesmo não deve ser suspeito antes da reavaliação da atividade inflamatória histológica da doença (CANÇADO et all, 2004).
Os efeitos colaterais da corticoterapia incluem acne, fácies cushingóide, obesidade, osteoporose, diabetes, catarata, hipertensão arterial sistêmica e psicose. Cerca de 15% dos pacientes desenvolvem complicações significativas ao longo do tratamento,com indicação de redução ou suspensão do corticóide quando os esquemas preconizados (CZAJA et al, 1996).
As complicações do uso da azatioprina incluem hepatite colestática, doença veno-oclusiva, pancreatite, náusea,vômito, reações cutâneas e supressão medular. Há risco descrito de aumento da freqüência de neoplasias, entretanto estudos recentes sugerem que este risco é baixo. Os efeitos adversos se desenvolvem em menos de 10% dos pacientes em tratamento com 50mg /dia de azatioprina,e em geral são reversíveis com a redução da dose ou descontinuação do tratamento.
Nos casos de pacientes em tratamento nas quais se detecta gestação no início, deve-se suspender o uso da azatioprina e aumentar a dose de prednisona para 20 mg/dia. A azatioprina somente deve ser reiniciada após término do aleitamento materno.
A taxa de remissão induzida pelo tratamento convencional é de 60 a 80% em dois anos. Cerca de 60 a 90% dos pacientes necessitará de terapia de manutenção a longo prazo (CZAJA et al, 2002).
A recidiva da doença geralmente ocorre no primeiro ano após a retirada da droga. Neste caso o esquema imunossupressor de ser reintroduzido nas doses iniciais de indução de remissão (CANÇADO et all, 2004).
A resposta sustentada ao tratamento não somente cessa a progressão da doença como também pode reverter às alterações fibróticas existentes (CANÇADO et all, 2004).
O tratamento é mantido até que o paciente entre em remissão ou até que ocorra falência de tratamento, toxidade por droga ou resposta incompleta. Não existe tempo mínimo ou máximo de tratamento definido (CZAJA et al, 1996).
Após remissão clínica, laboratorial e histológica os pacientes devem interromper o uso das medicações para verificar a ocorrência de resposta sustentada (CZAJA et al, 1996).
Cerda de metade dos pacientes permanece em remissão ou apresenta apenas inflamação leve quando o tratamento medicamentoso é suspenso, entretanto, a maioria requer tratamento de manutenção a longo prazo (KRAWITT & EDUARD L., 1996).
Os pacientes com cirrose histológica respondem bem ao tratamento, com taxas comparáveis aos pacientes sem cirrose, entretanto apresentam maior freqüência de efeitos colaterais e complicações relacionadas ao tratamento (CZAJA et al, 1996).
O transplante hepático é o tratamento definitivo para os casos que evoluem com cirrose hepática. As indicações de transplante hepático na hepatite auto-imune não diferem daquelas para outras doenças hepáticas em fase avançada. A sobrevida após 5 anos do transplante descrita é de 80 a 92%.
A doença pode recorrer após o transplante hepático, com freqüência entre 27 e 41% dos casos, mas neste caso é mais branda. Nas crianças, entretanto, a recorrência pós-transplante é mais comum e mais resistente ao retratamento.
Nos pacientes que apresentam recidiva da doença durante o tratamento, manifesta por piora laboratorial (aumento das aminotransferases séricas acima de três vezes o limite superior da normalidade e/ou gama-globulina acima de 2g/dL) ou ressurgimento dos sintomas,duas estratégicas podem ser adotadas.
A primeira estratégica consiste no aumento da dose de prednisona para dose de indução e retirada gradual de 2,5 mg a cada mês, acompanhando mensalmente o nível das aminotransferases. Desta forma pode-se detectar a dose mínima, abaixo da qual ocorre instabilidade clínica ou bioquímica. Esta dose mínima deverá ser mantida indefinidamente (CZAJA et al, 1996).
A outra estratégia é utilizar azatioprina como droga de manutenção a longo prazo. Neste caso, a dose de azatioprina é de 2 mg / kg /dia,e a dose de prednisona é reduzida 2,5 mg a cada mês até total retirada.
Não existem estudos comparativos completos entre os dois esquemas de manutenção a longo supracitados e desta forma não existe critério objetivo para preferência por um outro esquema, exceto por seus efeitos colaterais já citados (CZAJA et al, 1996).
8.2 TRATAMENTO DO PACIENTE COM RESPOSTA INCOMPLETA OU FALÊNCIA TERAPÊUTICA APÓS USO DO ESQUEMA CONVENCIONAL
O tratamento medicamentoso clássico da hepatite auto-imune não é universalmente eficaz na manutenção da remissão da atividade da doença. As taxas de falência descritas estão entre 9% e 20%. A resposta terapêutica é incompleta em outros 15%.Desta forma outras opções de tratamento são propostas (KRAWITT & EDUARD L., 1996).
O deflazacort é um derivado da prednisolona que apresenta poucos efeitos colaterais sobre o metabolismo ósseo e da glicose. A dose de 7,5 mg de deflazacort corresponde a 5 mg de prednisona. Há relatos de uso para manutenção de remissão com boa resposta (CANÇADO et all, 2004).
A budesonida é um corticoesteróidede segunda geração,que sofre metabolização hepática quase total durante a primeira passagem por este órgão quando administrado por via oral. Tem efeito tópico e seus metabólitos são destituídos de atividade glicocorticóide significativa. Seu uso terapêutico na hepatite auto-imune ainda é controverso, necessitando de estudos controlados maiores para melhor definição.Seu uso foi melhor estabelecido em pacientes com doença leve,especialmente aqueles com efeitos colaterais relacionados a osteopenia e osteoporose (CZAJA et al, 2002).
A ciclosporina é um imunossupressor utilizado como agente alternativo no tratamento da hepatite auto-imune.
Sua dose deve ser ajustada individualmente através da dosagem de seu nível sérico, para evitar seus efeitos tóxicos. A nefrotoxicidade é o principal efeito adverso.
Seu uso é alternativa aceitável para pacients não respondedores ou dependentes de doses elevadas de corticoesteróide.
O tacrolimus (FK – 506) é um antibiótico macrolídeo com atividade imunossupressora potente. Seus principais efeitos colaterais são neurotoxicidade, nefrotoxicidade, hipertensão arterial, hiperpotassemia, cefaléia e alopecia. Os dados disponíveis a cerca do seu uso para tratamento da hepatite auto-imune ainda são preliminares, mas é considerado uma opção ao tratamento dos pacientes que não alcançam remissão com os esquemas convencionais.
O micofenolato mofetil tem efeito imunossupressor e foi utilizado com sucesso no tratamento de pacientes intolerantes a azatioprina em ensaios clínicos, com efeitos colaterais infreqüentes.
O ácido ursodeoxicólico não tem efeito terapêutico comprovado na hepatite auto-imune (CZAJA et al, 1996). A cloroquina foi utilizada em associação esquema padrão em um grupo de pacientes sem benefício adicional para indução de remissão.
Entretanto resultados preliminares sugerem que seu uso pode reduzir a taxa de recorrência após suspensão do tratamento. Atualmente seu uso está restrito a ensaios controlados (CANÇADO et all, 2004).
9. EVOLUÇÃO E PROGNÓSTICO
A HAI é doença de evolução grave, com registros de até 40% de óbitos em 6 meses após o diagnóstico, na ausência de tratamento. A cirrose se estabelece em 40% dos sobreviventes (CZAJA et al, 1996).
Em contraste, a sobrevivência em 20 anos para pacientes tratados é de 80%,não diferente daquela estimada para indivíduos normais do mesmo sexo e idade, numa mesma área geográfica (CZAJA et al, 2002).
São marcadores de mau prognóstico a presença de níveis transaminases séricas maiores que 10 vezes o valor normal ou níveis de transaminases maiores que 5 vezes o valor normal associadas a gamaglobulina sérica maior que duas vezes o valor normal (CZAJA et al, 1996).
Pacientes com diagnóstico em idade mais precoce apresentam doença de comportamento mais agressivo, enquanto pacientes em idade mais avançada ao diagnóstico apresentam doença menos grave (CZAJA et al, 2002).
A hepatite auto-imune é uma causa de doença hepática crônica que acomete predominantemente indivíduos jovens, com evolução para insuficiência hepática terminal quando não tratada.
Sua patogenia é baseada na existência de resposta inflamatória mediada por mecanismos auto-imunes, com agressão e necrose de hepatócitos. A perpetuação deste mecanismo culmina com a substituição da arquitetura celular normal do fígado por fibrose e regeneração nodular, tendo como resultado final a cirrose hepática.
É uma doença que predomina em pacientes do sexo feminino, especialmente em idade jovem. Entretanto tem distribuição universal, acomete indivíduos de todas as idades e etnias e corre também em pacientes do sexo masculino.
A doença se manifesta sob várias formas, a mais comumente descrita é a hepatite aguda. Entretanto muitos pacientes são diagnosticados através de exames laboratoriais de rotina, clinicamente se manifestando de forma oligossintomática ou assintomática.
A apresentação sob forma de hepatite fulminante é uma possibilidade e nestes casos o diagnóstico e o tratamento devem ser precoces.
Outros pacientes podem se apresentar através das manifestações clínicas da cirrose hepática, como ascite, encefalopatia ou hipertensão portal, sem terem apresentados outros sintomas prévios de hepatopatia.
O diagnóstico da HAI é baseado na exclusão de outras causas mais comuns de hepatopatia crônica, principalmente hepatites virais crônicas e na exclusão de formas de hepatopatia com características epidemiológicas semelhantes como doença de Wilson e deficiência de alfa-1 anti-tripsina, que são causas de hepatopatia crônica em pacientes jovens.
É necessário excluir também outras doenças hepáticas auto-imunes como cirrose biliar primária, colangite auto-imune e colangite esclerosante primária, principalmente quando há comemorativos de lesão de ductos biliares, seja pela avaliação histológica, ou pelos achados clínico-laboratoriais de colestase associados.
Os marcadores da HAI são os auto-anticorpos FAN, AML, anti-LKM 1 e AAHS. De acordo com a presença destes marcadores a doença é classificada como HAI tipo 1, quando estão presentes FAN e /ou AML;tipo 2, quando presente o Anti-LKM tipo 1;tipo 5, quando o marcador é o AAHS e soronegativa na ausência destes marcadores. A forma soronegativa acomete 10% dos pacientes com diagnóstico de HAI.
Atualmente o diagnóstico de HAI pode ser feito através do escore diagnóstico de HAI, incluindo características laboratoriais, de auto-imunidade, histológicas, de exclusão de outras doenças hepáticas e da avaliação da resposta ao tratamento. Em alguns casos o diagnóstico pode ser estabelecido mesmo antes da realização da avaliação histológica. Desta forma, recentemente, a realização de biópsia hepática para diagnóstico de hepatite auto-imune tem sido questionada. Entretanto a avaliação histológica continua sendo obrigatória na monitoração da resposta ao tratamento durante o acompanhamento destes pacientes, pois sabe-se que a atividade inflamatória pode persistir apesar da resposta bioquímica ao tratamento.
Os principais achados histopatológicos da HAI incluem hepatite de interface, infiltrado mononuclear e formação de rosetas de hepatócitos.
O tratamento da HAI é dividido em indução de remissão e tratamento de manutenção.
A indução da remissão é realizada com dois esquemas clássicos equivalentes em taxa de resposta. O primeiro é exclusivo com prednisona em dose imunossupressora (1 mg/kg/dia), com redução semanal da dose até 20mg/dia e o segundo é com a associação de prednisona 50mg /dia e azatioprina 50 mg/dia e redução semanal da dose de prednisona até 10mg /dia. Os esquemas de manutenção devem ser realizados sempre com a combinação de duas drogas, para reduzir a freqüência de efeitos colaterais, em especial os relacionados a corticoterapia prolongada.
Nos casos de pacientes que apresentam recidiva durante o tratamento,deve ser reiniciado o esquema de indução de remissão com posterior retirada do corticosteróide em ritmo mais lento que o previamente adotado e a manutenção pode ser realizada com alta dose de azatioprina (5 mg/kg/dia),por tempo indefinido.
Outras drogas têm sido estudadas para tratamento da HAI quando ocorre toxidade pelo esquema de tratamento em uso ou falência terapêutica. As principais são imunossupressores, entre eles o tacrolimus, a ciclosporina e o micofenolato mofetil. Os estudos com estas drogas ainda são controversos, mas seu uso é justificado como opção terapêutica nestes casos.
O tratamento definitivo da HAI complicada com cirrose hepática é o transplante hepático, com baixa taxa de recidiva da doença no enxerto.
Quando a recidiva acontece após o transplante, em geral se manifesta sob forma de doença leve, com boa resposta ao tratamento imunossupressor.
O prognóstico da hepatite auto-imune tratada é bom, com sobrevida em 20 anos comparável a população normal da mesma faixa etária.
Quando não tratada apresenta evolução grave com alta taxa de mortalidade e morbidade.
Desta forma, são necessários esforços para reconhecimento e tratamento adequados desta doença, na tentativa de reduzir sua morbi-mortalidade e reduzir e postergar a necessidade de transplante hepático nestes pacientes.
REFERÊNCIAS
BEM–ARI, Z.; CZAJA, A. J. Autoimmune hepatitis ans its variant syndromes. Gut, v. 49, p. 589-594, 2001.
CANÇADO, Eduardo L. et al. Hepatite Auto-Imune, em Condutas em Gastroenterologia, Federação Brasileira de Gastroenterologia. Ed Revinter. Capítulo 45, p. 517-525, 2004.
CZAJA, Albert J.; FREESE, Deborah K. Diagnosis and Treatment of Autoimmune Hapatitis. Americam
Association for Study of Liver Diseases.Hepatology, v. 36, n. 2, p. 479-497, 2002.
CZAJA, Albert J. Autoimmune Hepatitis. Clinics in Liver Disease, v. 6, n. 3, p. 317-537, 2002.
CZAJA, Albert J. The Variant Forms of Autoimmune Hepatitis. Annals of Internal Medicine, v, 125, p. 588-598, 1996.
GRENDELL, et al. Current Diagnosis & Treatment in Gastroenterology. Ed Appleton & Lange. Chapter 37, p. 495-508, 1996.
JOHNSON, Philip J. et al. Azathioprine for Long-term Maintenance of Remission in Autoimmune Hepatitis. The
New England Journal of Medicine, v. 333, n. 15, p. 958-963,1996.
KRAWITT, Eduard L. Autoimmune Hepatitis, Review Article. The New England Journal of Medicine, v.334, n. 14, p. 897-903, 1996.
