ANEXO I
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
CUBICIN, 350 mg pó para concentrado para solução para perfusão
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada frasco para injectáveis contém 350 mg de daptomicina.
Um ml contém 50 mg de daptomicina após reconstituição com 7 ml de solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) ou água para preparações injectáveis.
Excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Pó para concentrado para solução para perfusão. Um pó liofilizado amarelo pálido a castanho claro.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
CUBICIN está indicado para o tratamento de infecções complicadas da pele e dos tecidos moles em adultos (ver as secções 4.4 e 5.1).
A daptomicina é activa apenas contra bactérias Gram-positivas (ver a secção 5.1). Em infecções mistas nas quais existe a suspeita de bactérias Gram-negativas e/ou de certos tipos de bactérias anaeróbias, CUBICIN deve ser co-administrado com o(s) agente(s) antibacteriano(s) apropriado(s).
Deve ter-se em consideração a orientação oficial sobre a utilização apropriada de agentes antibacterianos.
4.2 Posologia e modo de administração
Posologia
A dose recomendada para adultos é de 4 mg/kg administrada uma vez de 24 em 24 horas durante 7-14 dias ou até à resolução da infecção (ver a secção 5.1).
Insuficiência renal:
A daptomicina é eliminada principalmente pelo rim. Doentes com depuração da creatinina ≥ 30 ml/min
Não são necessários ajustes posológicos em doentes cuja depuração da creatinina é igual ou superior a 30 ml/min. Contudo, devido à experiência clínica limitada, deve monitorizar-se regularmente a resposta ao tratamento e a função renal em todos os doentes com um certo grau de insuficiência renal (depuração da creatinina < 80 ml/min) (ver as secções 4.4 e 5.2).
Doentes com depuração da creatinina < 30 ml/min
A segurança e a eficácia da orientação para o ajuste do intervalo de doses abaixo apresentada não foram avaliadas clinicamente e baseiam-se em dados de modelos farmacocinéticos. CUBICIN só deve ser utilizado nestes doentes quando se considera que o benefício clínico esperado supera o risco potencial. A resposta clínica ao tratamento e a função renal devem ser monitorizadas regularmente nestes doentes (ver as secções 4.4 e 5.2).
A dose deve ser diminuída para 4 mg/kg e administrada numa dose única uma vez de 48 em 48 horas em doentes com uma depuração da creatinina inferior a 30 ml/min e nos doentes em hemodiálise ou em diálise peritoneal ambulatória contínua (DPAC). CUBICIN deve ser administrado, sempre que possível, após terminar a diálise nos dias de diálise (ver a secção 5.2).
Insuficiência hepática
Não é necessário qualquer ajuste posológico quando se administra CUBICIN a doentes com
insuficiência hepática ligeira ou moderada (Classe B de Child-Pugh) (ver a secção 5.2). Não existem dados relativos a doentes com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh). Portanto, devem tomar-se precauções se CUBICIN for administrado a este tipo de doentes.
Doentes idosos
A dose recomendada (4 mg/kg uma vez por dia) deve ser utilizada em doentes idosos com excepção daqueles com insuficiência renal grave (ver acima e a secção 4.4). Contudo, existem dados limitados sobre a segurança e a eficácia da daptomicina em doentes com mais de 65 anos, devendo tomar-se precauções se CUBICIN for administrado a estes doentes.
Crianças e adolescentes (menos de 18 anos)
Devido à ausência de dados sobre a segurança e a eficácia, não se recomenda a utilização de CUBICIN em crianças e adolescentes (menos de 18 anos). Ver secção 5.3.
Modo de administração
CUBICIN é administrado por perfusão intravenosa (ver a secção 6.6) durante um período de 30 minutos.
4.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa ou ao excipiente.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Existe uma experiência limitada do tratamento de doentes com bacteriemia concomitante (menos de 3% dos doentes tratados com daptomicina devido a infecções complicadas da pele e dos tecidos moles tinham uma bacteriemia) dado que esta constituía um critério de exclusão para a inclusão nos ensaios clínicos. Portanto, não se recomenda a utilização de daptomicina nestes doentes (ver secção 5.1 para uma descrição adicional dos doentes incluídos nos ensaios clínicos).
Demonstrou-se em ensaios clínicos que CUBICIN não é eficaz no tratamento da pneumonia. Creatinafosfoquinase e miopatia
Foram comunicados aumentos dos níveis plasmáticos de creatinafosfoquinase (CPK; isoenzima MM) associados a dores musculares e/ou a fraqueza muscular e casos de miosite, mioglobinemia e
rabdomiólise durante a terapêutica com CUBICIN (ver secções 4.5, 4.8 e 5.3). Em estudos clínicos, aumentos acentuados da CPK plasmática para mais de 5 vezes o Limite Superior dos Valores Normais (LSVN) sem sintomas musculares ocorreram com mais frequência em doentes tratados com CUBICIN (1,6%) do que naqueles que receberam comparador (0,6%). Portanto, recomenda-se que:
• A CPK plasmática seja determinada no início e em intervalos regulares (pelo menos uma vez por semana) durante a terapêutica em todos os doentes.
• Não se pode excluir que os doentes com níveis iniciais de CPK superiores a 5 vezes o Limite Superior dos Valores Normais no início podem estar em risco acrescido de novos aumentos durante a terapêutica com daptomicina. Deve ter-se este facto em consideração ao iniciar-se a terapêutica com daptomicina e, se esta for administrada, estes doentes devem ser monitorizados com uma frequência superior a uma vez por semana.
• A CPK deve ser determinada com uma frequência superior a uma vez por semana em doentes que estão num risco mais elevado de desenvolverem miopatia. Estes incluem doentes com
insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min) e os doentes que tomam outras medicações que se sabe estarem associadas a miopatia (ex., inibidores da HMG-CoA redutase, fibratos e ciclosporina).
• CUBICIN não deve ser administrado a doentes que estão a tomar outras medicações associadas a miopatia a não ser que se considere que o benefício para o doente supera o risco. • Os doentes devem ser examinados com regularidade durante a terapêutica para detecção de
sinais ou sintomas que possam representar miopatia.
• Todos os doentes que desenvolvam dor muscular, sensação dolorosa, fraqueza ou cãibra inexplicadas devem ser submetidos a monitorização dos níveis da CPK de 2 em 2 dias. CUBICIN deve ser interrompido na presença de sintomas musculares inexplicados se o nível de CPK atingir um valor superior a 5 vezes o limite superior dos valores normais.
Neuropatia periférica
Os doentes que desenvolvam sinais ou sintomas que possam representar uma neuropatia periférica durante a terapêutica com CUBICIN devem ser investigados, devendo ter-se em consideração a interrupção da daptomicina (ver as secções 4.8 e 5.3).
Insuficiência renal
Foi comunicada insuficiência renal durante o tratamento com CUBICIN apesar da relação com a daptomicina continuar pouco clara. A insuficiência renal grave também pode por si própria predispor a elevações dos níveis da daptomicina que podem aumentar o risco de desenvolvimento de miopatia (ver acima).
É necessário efectuar o ajuste posológico em doentes com a depuração da creatinina inferior a
30 ml/min (ver as secções 4.2 e 5.2). A segurança e a eficácia das directrizes para o ajuste do intervalo de doses indicadas na secção 4.2 baseiam-se em modelos farmacocinéticos e não foram avaliadas clinicamente. CUBICIN só deve ser utilizado nestes doentes quando se considera que o benefício clínico esperado supera o risco potencial.
Aconselha-se precaução quando se administra daptomicina a doentes que já têm um certo grau de insuficiência renal (depuração da creatinina < 80 ml/min) antes do início da terapêutica com CUBICIN. Aconselha-se a monitorização regular da função renal (ver secção 5.2).
Aconselha-se também a monitorização regular da função renal durante a administração concomitante de agentes potencialmente nefrotóxicos, independentemente da função renal anterior do doente (ver secção 4.5).
Em indivíduos obesos com um Índice de Massa Corporal (IMC) superior a 40 kg/m2 mas com depuração da creatinina superior a 70 ml/min, a AUC0-∞ da daptomicina estava significativamente
aumentada (em média 42% mais elevada) em comparação com controlos correspondentes não obesos. A informação sobre a segurança e a eficácia da daptomicina é limitada nos muito obesos e, portanto, recomenda-se precaução. Contudo, não existe presentemente evidência de que é necessária uma diminuição da dose (ver a secção 5.2).
A utilização de antibióticos pode facilitar o crescimento excessivo de microrganismos não sensíveis. Se ocorrer superinfecção durante a terapêutica devem ser tomadas as medidas apropriadas.
Foram comunicadas colite associada a antibióticos e colite pseudomembranosa com quase todos os antibióticos, podendo a sua gravidade variar entre ligeira a com risco de vida. Portanto, é importante considerar este diagnóstico em doentes que se apresentam com diarreia durante ou pouco depois do tratamento.
A daptomicina sofre pouco a nenhum metabolismo mediado pelo Citocromo P450 (CYP450). Estudos in vitro determinaram que a daptomicina não inibe nem induz as actividades das isoformas dos
citocromos humanos clinicamente significativas (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Portanto, não são de esperar interacções medicamentosas relacionadas com o CYP450.
A experiência relacionada com a administração concomitante de daptomicina com outros medicamentos que podem desencadear miopatia é limitada. Contudo, ocorreram alguns casos de aumentos marcados dos níveis da CPK e casos de rabdomiólise em doentes que tomaram um destes medicamentos simultaneamente com CUBICIN. Recomenda-se que, durante o tratamento com CUBICIN, sejam temporariamente interrompidos, se possível, outros medicamentos associados a miopatia a não ser que os benefícios da administração concomitante superem o risco. Se a co-administração não puder ser evitada, os níveis da CPK devem ser determinados com uma frequência superior a uma vez por semana e os doentes devem ser monitorizados regularmente para detecção de sinais ou sintomas que possam representar miopatia. Ver as secções 4.4, 4.8 e 5.3.
A daptomicina é eliminada principalmente por filtração renal e, portanto, os níveis plasmáticos podem aumentar durante a co-administração com medicamentos que diminuem a filtração renal (ex., AINEs e inibidores da COX-2). Além disso, existe o potencial de ocorrer interacção farmacodinâmica durante a co-administração devido a efeitos renais aditivos. Por conseguinte, aconselha-se precaução quando a daptomicina é co-administrada com outros medicamentos que se sabe que diminuem a filtração renal. Durante a farmacovigilância após introdução no mercado, foram comunicados casos de interferência entre a daptomicina e um reagente específico utilizado em alguns ensaios do Tempo de
protrombina/Razão Normalizada Internacional (TP/IRN). Esta interferência produziu um
prolongamento nítido do TP e uma elevação da IRN. Se forem observadas anomalias de TP/IRN em doentes medicados com daptomicina, deve considerar-se a possibilidade de interacção in vitro com o teste laboratorial. A possibilidade de resultados falsos pode ser minimizada pela recolha de amostras para os testes de TP e IRN aproximadamente na altura em que ocorrem as concentrações plasmáticas mínimas de daptomicina.
4.6 Gravidez e aleitamento
No que respeita à daptomicina, não existem dados clínicos sobre as gravidezes a ela expostas. Os estudos em animais não indicam quaisquer efeitos nefastos, directos ou indirectos, no que respeita à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou ao desenvolvimento pós-natal (ver a secção 5.3).
CUBICIN não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário, isto é, apenas se o potencial benefício superar o possível risco.
Não se sabe se a daptomicina é excretada no leite humano. Portanto, a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com CUBICIN.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
Com base nas reacções adversas medicamentosas notificadas, pensa-se que não é provável que CUBICIN produza qualquer efeito sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
4.8 Efeitos indesejáveis
Estudos clínicos
Em estudos clínicos, mais de 1400 indivíduos foram medicados com CUBICIN dos quais mais de 800 foram tratados durante 7 a 14 dias com uma dose terapêutica. Foram comunicadas reacções adversas
(isto é, consideradas pelo investigador como possível, provável ou definitivamente relacionadas com o medicamento) em 20% dos indivíduos tratados com CUBICIN e em 19% dos indivíduos tratados com os regimes de comparação. O tratamento foi interrompido devido a reacções adversas em 5% dos indivíduos medicados com CUBICIN.
No que respeita aos indivíduos que receberam CUBICIN, as reacções adversas que foram
comunicadas com mais frequência durante a terapêutica e o seguimento durante 14 dias depois do tratamento ter terminado foram: cefaleias, náuseas, vómitos, diarreia, dores musculares, infecções fúngicas, erupção cutânea, reacção no local da perfusão, aumento da creatinafosfoquinase (CPK) e valores anormais das enzimas hepáticas alanina-aminotransferase (ALT), aspartato-aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina.
As seguintes reacções adversas foram comunicadas durante a terapêutica e o seguimento durante 14 dias após o tratamento ter terminado com frequências que corresponderam a: Frequentes = ≥ 1/100 - < 1/10, Pouco frequentes = > 1/1.000 - < 1/100, Raras = > 1/10.000 - < 1/1.000 e Muito raras = ≤ 1/10.000:
Em cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados numa ordem decrescente de gravidade.
Infecções e infestações
Frequentes: Infecções fúngicas
Pouco frequentes: Infecção das vias urinárias. Doenças do sangue e do sistema linfático Pouco frequentes: Trombocitemia, anemia Doenças do metabolismo e da nutrição Pouco frequentes: Anorexia, hiperglicemia Perturbações do foro psiquiátrico
Pouco frequentes: Ansiedade, insónia Doenças do sistema nervoso
Frequentes: Cefaleias
Pouco frequentes: Tonturas, parestesias, perturbação do paladar Cardiopatias
Pouco frequentes: Taquicardia supraventricular, extra-sistolia Vasculopatias
Pouco frequentes: Rubores cutâneos, hipertensão, hipotensão Doenças gastrointestinais
Frequentes: Náuseas, vómitos, diarreia
Pouco frequentes: Obstipação, dores abdominais, dispepsia, glossite Doenças hepatobiliares
Pouco frequentes: Icterícia
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Frequentes: erupção cutânea
Pouco frequentes: Prurido, urticária
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos:
Doenças dos órgãos genitais e da mama Pouco frequentes: Vaginite
Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes: Reacções no local de perfusão
Pouco frequentes: Pirexia, fraqueza, fadiga, dor Exames complementares:
Frequentes: Provas da função hepática anormais (aumento da AST, da ALT e da fosfatase alcalina), aumento da CPK
Pouco frequentes: Desequilíbrio electrolítico, aumento da creatinina sérica, aumento da mioglobina, aumento da desidrogenase láctica (LDH).
Após introdução no mercado
As reacções adversas que foram comunicadas após a introdução no mercado e que não estão acima indicadas são:
Doenças do sangue e do sistema linfático Muito raras: Eosinofilia
Doenças do sistema imunitário
Muito raras: Hipersensibilidade, manifestada por comunicações espontâneas isoladas que incluíram mas não se limitaram a eosinofilia pulmonar, exantema vesico-bolhoso com envolvimento das membranas mucosas e sensação de edema da orofaringe.
Muito raras: Anafilaxia
Muito raras: Ocorreram casos isolados de reacções à perfusão incluindo os seguintes sintomas: taquicardia, respiração sibilante, pirexia, arrepios, rubor generalizado, vertigens, síncope e sabor metálico.
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos: Muito raras: Rabdomiólise
Foram comunicados casos isolados de rabdomiólise; assim que ficaram disponíveis informações clínicas sobre os doentes para permitir uma avaliação, aproximadamente 50% dos casos ocorreram em doentes com insuficiência renal anterior ou naqueles que estavam a receber medicações concomitantes que se sabe que causam rabdomiólise.
Exames complementares de diagnóstico:
Em alguns casos de miopatia que envolveram aumento da CPK e sintomas musculares, os doentes também apresentaram transaminases elevadas. Estes aumentos a nível das transaminases estavam provavelmente relacionados com os efeitos a nível do músculo esquelético. A maior parte das elevações das transaminases consistiram numa toxicidade de Grau 1 a 3 e resolveram-se após interrupção do tratamento.
4.9 Sobredosagem
No caso de sobredosagem, aconselha-se que sejam administrados cuidados de suporte. A daptomicina é eliminada lentamente do organismo por hemodiálise (aproximadamente 15% da dose administrada é removida num período de 4 horas) ou por diálise peritoneal (aproximadamente 11% da dose
administrada é removida num período de 48 horas)
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
Grupo farmacoterapêutico: não foi ainda atribuído, código ATC: não foi ainda atribuído Modo de acção
A daptomicina é um produto natural da classe dos lipopeptídeos cíclicos que é activo apenas contra bactérias Gram-positivas.
O mecanismo de acção envolve ligação (na presença de iões de cálcio) a membranas bacterianas tanto de células em fase de crescimento como de células em fase estacionária causando despolarização e induzindo a inibição rápida da síntese de proteínas, do DNA e do RNA, resultando na morte da célula bacteriana com lise celular insignificante.
Relação entre farmacocinética e farmacodinâmica
A daptomicina apresenta uma actividade bactericida contra microorganismos Gram-positivos sensíveis in vitro, rápida e dependente da concentração. Em modelos animais, a AUC/CMI e a Cmax/CMI estão
relacionadas com eficácia e com a morte bacteriana prevista in vivo em doses únicas equivalentes a doses humanas de 4 mg/kg uma vez por dia.
Mecanismos de resistência
Não foi ainda identificado um mecanismo confirmado de resistência à daptomicina.
Como foi documentado com outros antibióticos quando utilizados em doentes com infecções difíceis de tratar e/ou durante períodos prolongados, observaram-se diminuições emergentes da sensibilidade com a daptomicina. Num ensaio clínico da daptomicina em endocardite e bacteriemia complicada, houve seis doentes nos quais a diminuição observada da sensibilidade à daptomicina pode ou não ter contribuído para o seu insucesso em responderem à terapêutica. Também foram comunicados casos esporádicos de sensibilidade diminuída à daptomicina.
Concentrações críticas de sensibilidade
As concentrações críticas de sensibilidade das concentrações mínimas inibidoras (CMI) estabelecidas pela Comissão Europeia de Antibiogramas (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST) para os estafilococos e estreptococos (excepto o S. pneumoniae) são Sensível ≤ 1 mg/l e Resistente > 1 mg/l.
Sensibilidade
A prevalência da resistência pode variar geograficamente e com o decorrer do tempo em espécies seleccionadas e a informação local sobre resistência é conveniente especialmente quando se tratam infecções graves. Deve obter-se o conselho de peritos, de acordo com a necessidade, quando a
prevalência local da resistência é tal que a utilidade do agente em pelo menos alguns tipos de infecção é duvidosa.
Espécies frequentemente sensíveis
Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Estafilococos coagulase-negativos Streptococcus agalactiae*
Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis* Streptococcus pyogenes*
Estreptococos do Grupo G Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp
Microrganismos inerentemente resistentes
Microorganismos Gram-negativos
* indica espécies contras as quais se considera que a actividade foi satisfatoriamente demonstrada em estudos clínicos.
Nos dois ensaios clínicos acima mencionados de infecções complicadas da pele e dos tecidos moles, 36% dos doentes tratados com daptomicina satisfizeram os critérios relativos ao sindroma da resposta inflamatória sistémica (systemic inflammatory response syndrome - SIRS). O tipo mais frequente de infecção tratada foi a infecção de feridas (38% dos doentes), enquanto 21% tinha abcessos grandes. Estas limitações da população de doentes tratados devem ser consideradas ao tomar-se uma decisão relativa à utilização de daptomicina.
Não há evidência suficiente para se poder chegar uma conclusão no que respeita à eficácia clínica possível da daptomicina contra o Enterococcus faecalis e o Enterococcus faecium.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética da daptomicina é geralmente linear em doses até 8 mg/kg administradas sob a forma de uma dose única diária durante 7 dias. Atingem-se concentrações em estado de equilíbrio na terceira dose diária.
Estudos em animais revelaram que a daptomicina não é absorvida numa extensão significativa após administração oral.
Distribuição
O volume de distribuição em estado de equilíbrio da daptomicina foi aproximadamente de 0,1 l/kg em voluntários adultos saudáveis, o que está de acordo com a distribuição principalmente no espaço extracelular. Os estudos de distribuição tecidular em animais demonstraram que a daptomicina distribui-se preferencialmente em tecidos altamente vascularizados e, em menor grau, penetra na barreira hemato-encefálica e na barreira placentar após doses únicas e múltiplas.
A daptomicina liga-se de forma reversível às proteínas plasmáticas humanas de maneira dependente da concentração. Em voluntários saudáveis e em doentes tratados com daptomicina, a ligação às proteínas foi em média de cerca de 90% incluindo indivíduos com insuficiência renal.
Metabolismo
Estudos in vitro demonstraram que, no ser humano, a daptomicina não é sujeita a metabolismo mediado pelos microsomas hepáticos ou apenas a um metabolismo limitado e que o envolvimento do CYP450 no metabolismo da daptomicina é mínimo. Análises de amostras de plasma de indivíduos aos quais foi administrada uma dose de 6 mg/kg de daptomicina não revelaram quaisquer vestígios de metabolismo, sugerindo pouco a nenhum metabolismo sistémico.
Além disso, não foram observados metabolitos no plasma após administração do fármaco radiomarcado a seres humanos com base nas concentrações totais de radiomarcador e
microbiologicamente activas. Dos quatro metabolitos de menor importância detectados na urina, dois são metabolitos oxidativos de Fase I presentes em baixas concentrações.
Eliminação
A daptomicina é excretada principalmente pelos rinss. A administração concomitante de probenecid e de daptomicina não teve qualquer efeito na farmacocinética da daptomicina no ser humano sugerindo uma secreção tubular de daptomicina mínima a ausente.
Após administração intravenosa, a depuração plasmática da daptomicina foi aproximadamente de 7 a 9 ml/h/kg e a sua depuração renal foi de 4 a 7 ml/h/kg.
Num estudo de equilíbrio de massa utilizando material radiomarcado, 78% da dose administrada foi recuperada da urina com base na radioactividade total, enquanto que a recuperação urinária de
daptomicina inalterada correspondeu aproximadamente a 50% da dose. Cerca de 5% do radiomarcador administrado foi excretado nas fezes.
Populações especiais Idosos:
Não é necessário o ajuste posológico com base apenas na idade. Contudo, a função renal deve ser avaliada e a dose deve ser diminuída se houver evidência de insuficiência renal grave.
Crianças e adolescentes (menos de 18 anos)
Não foi estabelecida a farmacocinética da daptomicina em populações de crianças e adolescentes (menos de 18 anos).
Obesidade
A exposição sistémica à daptomicina determinada pela AUC aumenta em cerca de 28% em indivíduos moderadamente obesos (Índice da Massa Corporal de 25 a 40 kg/m2) e em 42% em indivíduos
extremamente obesos (Índice da Massa Corporal > 40 kg/m2). Contudo, não se considera necessário o
ajuste posológico com base apenas na obesidade. Sexo
Não se observaram diferenças clinicamente significativas relacionadas com o sexo na farmacocinética da daptomicina.
Insuficiência renal
Após administração de uma dose única de 4 mg/kg de daptomicina a indivíduos com vários graus de insuficiência renal, a depuração da creatinina (CL) diminuiu e a exposição sistémica (AUC) aumentou. Em indivíduos com insuficiência renal grave (CL < 30 ml/min) e com doença renal em estadio
terminal, a exposição (AUC) e a semivida de eliminação aumentaram entre 2 a 3 vezes em relação aos indivíduos saudáveis. Ver a secção 4.2 no que respeita à necessidade de ajuste posológico nestes indivíduos.
Insuficiência hepática
A farmacocinética da daptomicina não se altera em indivíduos com insuficiência hepática moderada (Classe B de Child-Pugh da cirrose) em comparação com voluntários saudáveis com sexo, idade e peso correspondentes, após uma dose única de 4 mg/kg dose. Não é necessário ajuste posológico quando se administra daptomicina a doentes com insuficiência hepática moderada. Não foi avaliada a farmacocinética da daptomicina em doentes com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh).
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Em estudos com uma duração clinicamente relevante (14-28 dias), a administração da daptomicina foi associada a alterações degenerativas/regenerativas mínimas a ligeiras do músculo esquelético no rato e no cão. O nível de efeito adverso não observado (NOAEL) no músculo ocorreu em níveis de
exposição aproximadamente 1,5 vezes os níveis terapêuticos humanos. O nível de efeito observado mais baixo (LOEL) no músculo ocorreu em níveis de exposição 1,4 a 7,3 vezes os níveis terapêuticos humanos. Nos estudos crónicos (3-6 meses), o LOEL para alterações degenerativas/regenerativas ligeiras no músculo esquelético no rato e no cão ocorreu em níveis de exposição aproximadamente 1 a 3 vezes superiores aos níveis terapêuticos humanos. Os efeitos miopáticos foram em primeiro lugar relacionados com o período de tempo entre as doses e, em segundo lugar, com a AUC e estavam normalmente associados a elevações da CPK. Não se observou fibrose ou rabdomiólise. Todos os efeitos musculares, incluindo alterações microscópicas, foram reversíveis ao fim de 1-3 meses após a interrupção da administração das doses, dependendo da duração do estudo. Não se observaram alterações funcionais ou patológicas no músculo liso ou cardíaco.
Observaram-se efeitos a nível dos nervos periféricos em doses mais elevadas do que as doses associadas aos efeitos no músculo esqueléticos em ratos e cães adultos, estando principalmente relacionados com a Cmax. As alterações a nível dos nervos periféricos caracterizaram-se por
degenerescência axonial mínima a ligeira, sendo frequentemente acompanhadas por alterações funcionais. A reversão dos efeitos microscópicos e funcionais foi completa ao fim de 6 meses pós-dose. Em estudos com uma duração clinicamente relevante (14-28 dias), os valores da Cmax nas doses
do NOAEL para neuropatia foram 10 a 16 vezes mais elevados do que os valores humanos na dose recomendada, respectivamente em cães e ratos. Nos estudos crónicos em animais (3-6 meses), os valores da Cmax no NOAEL foram inferiores a 5 vezes os valores humanos na dose recomendada.
Em contraste com os cães adultos, os cães jovens pareceram ser mais sensíveis às lesões dos nervos periféricos em comparação com a miopatia esquelética. Os cães jovens desenvolveram lesões dos nervos periféricos e raquidianos em doses mais baixas do que as doses associadas à toxicidade do músculo esquelético.
Os testes de toxicidade reprodutiva não revelaram qualquer evidência de efeitos na fertilidade e no desenvolvimento embriofetal ou pós-natal. Contudo, a daptomicina pode atravessar a placenta em ratos fêmeas gestantes (ver a secção 5.2). Não foi estudada a excreção da daptomicina no leite em animais lactantes.
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade a longo prazo em roedores. A daptomicina não foi mutagénica ou clastogénica numa bateria de testes de genotoxicidade in vivo e in vitro.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1. Lista dos excipientes
Hidróxido de sódio
6.2 Incompatibilidades
CUBICIN não é física ou quimicamente compatível com soluções contendo glucose.
Este medicamento não deve ser misturado com outros, excepto os mencionados na secção 6.6.
6.3 Prazo de validade
3 anos
Após reconstituição: A estabilidade física e química em uso da solução reconstituída no frasco para injectáveis foi demonstrada durante 12 horas a 25°C e até 48 horas a 2°C - 8°C. A estabilidade química e física da solução diluída em sacos de perfusão foi estabelecida em 12 horas a 25°C ou em 24 horas a 2°C - 8°C. O tempo combinado de conservação (solução reconstituída no frasco para injectáveis e solução diluída no saco de perfusão: ver a secção 6.6) a 25°C não deve exceder 12 horas (ou 24 horas a 2°C - 8°C).
Sob o ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for
imediatamente utilizado, os períodos de conservação em uso são da responsabilidade do utilizador e, normalmente, não devem ser superiores a 24 horas entre 2 a 8°C, a não ser que a reconstituição e diluição tenham sido efectuadas em condições assépticas controladas e validadas.
6.4 Precauções especiais de conservação
Conservar no frigorífico (2°C – 8°C).
Condições de conservação do medicamento reconstituído diluído, ver secção 6.3
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Frascos para injectáveis de vidro transparente tipo 1 de 10 ml para utilização única, com tampas de borracha tipo 1 e fechos de alumínio com cápsulas de destacar de plástico amarelo.
6.6 Precauções especiais de eliminação
Obtém-se uma concentração de 50 mg/ml após reconstituição com 7 ml de solução para injectáveis de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) ou de água para preparações injectáveis.
Deve utilizar-se uma técnica asséptica para reconstituir CUBICIN liofilizado. A cápsula de destacar de polipropileno deve ser removida para expor a porção central da tampa de borracha. 7 ml de solução para injectáveis de cloreto de sódio a 9 mg/ml ou de água para preparações injectáveis devem ser lentamente injectados através do centro da tampa de borracha no frasco para injectáveis apontando a agulha na direcção da parede do frasco para injectáveis. O frasco para injectáveis deve ser rodado suavemente para assegurar o humedecimento completo do produto, deixando depois repousar durante 10 minutos. Finalmente, o frasco para injectáveis deve ser rodado suavemente durante alguns minutos conforme necessário até se obter uma solução reconstituída transparente. Deve evitar-se uma agitação vigorosa para impedir a formação de espuma. A reconstituição está normalmente completa ao fim de 15 minutos.
Antes da utilização, a solução reconstituída deve ser cuidadosamente verificada para assegurar que o produto está dissolvido e deve ser inspeccionada visualmente para verificar a ausência de partículas. A solução reconstituída de CUBICIN tem uma cor que varia entre o amarelo pálido e o castanho claro. A solução reconstituída deve ser depois diluída com cloreto de sódio para perfusão intravenosa (volume típico de 50 ml) e administrada durante 30 minutos, de acordo com as instruções na secção 4.2.
Verificou-se que são compatíveis quando adicionados a soluções de perfusão contendo CUBICIN: aztreonam, ceftazidima, ceftriaxona, gentamicina, fluconazol, levofloxacina, dopamina, heparina e lidocaína.
Os frascos para injectáveis de CUBICIN são apenas para utilização única.
Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Chiron Corporation Limited Symphony House
7 Cowley Business Park High Street Cowley UXBRIDGE UB8 2AD Reino Unido Tel: +44 (0)208 580 4000 Fax: +44 (0)208 580 4097 e-mail: Medicalinfo-europe@chiron.com
8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
DD mês AAAA
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
CUBICIN, 500 mg pó para concentrado para solução para perfusão
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada frasco para injectáveis contém 500 mg de daptomicina.
Um ml contém 50 mg de daptomicina após reconstituição com 10 ml de solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) ou água para preparações injectáveis.
Excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Pó para concentrado para solução para perfusão. Um pó liofilizado amarelo pálido a castanho claro.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
CUBICIN está indicado para o tratamento de infecções complicadas da pele e dos tecidos moles em adultos (ver as secções 4.4 e 5.1).
A daptomicina é activa apenas contra bactérias Gram-positivas (ver a secção 5.1). Em infecções mistas nas quais existe a suspeita de bactérias Gram-negativas e/ou de certos tipos de bactérias anaeróbias, CUBICIN deve ser co-administrado com o(s) agente(s) antibacteriano(s) apropriado(s).
Deve ter-se em consideração a orientação oficial sobre a utilização apropriada de agentes antibacterianos.
4.2 Posologia e modo de administração
Posologia
A dose recomendada para adultos é de 4 mg/kg administrada uma vez de 24 em 24 horas durante 7-14 dias ou até à resolução da infecção (ver a secção 5.1).
Insuficiência renal:
A daptomicina é eliminada principalmente pelo rim. Doentes com depuração da creatinina ≥ 30 ml/min
Não são necessários ajustes posológicos em doentes cuja depuração da creatinina é igual ou superior a 30 ml/min. Contudo, devido à experiência clínica limitada, deve monitorizar-se regularmente a resposta ao tratamento e a função renal em todos os doentes com um certo grau de insuficiência renal (depuração da creatinina < 80 ml/min) (ver as secções 4.4 e 5.2).
Doentes com depuração da creatinina < 30 ml/min
A segurança e a eficácia da orientação para o ajuste do intervalo de doses abaixo apresentada não foram avaliadas clinicamente e baseiam-se em dados de modelos farmacocinéticos. CUBICIN só deve ser utilizado nestes doentes quando se considera que o benefício clínico esperado supera o risco potencial. A resposta clínica ao tratamento e a função renal devem ser monitorizadas regularmente nestes doentes (ver as secções 4.4 e 5.2).
A dose deve ser diminuída para 4 mg/kg e administrada numa dose única uma vez de 48 em 48 horas em doentes com uma depuração da creatinina inferior a 30 ml/min e nos doentes em hemodiálise ou em diálise peritoneal ambulatória contínua (DPAC). CUBICIN deve ser administrado, sempre que possível, após terminar a diálise nos dias de diálise (ver a secção 5.2).
Insuficiência hepática
Não é necessário qualquer ajuste posológico quando se administra CUBICIN a doentes com
insuficiência hepática ligeira ou moderada (Classe B de Child-Pugh) (ver a secção 5.2). Não existem dados relativos a doentes com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh). Portanto, devem tomar-se precauções se CUBICIN for administrado a este tipo de doentes.
Doentes idosos
A dose recomendada (4 mg/kg uma vez por dia) deve ser utilizada em doentes idosos com excepção daqueles com insuficiência renal grave (ver acima e a secção 4.4). Contudo, existem dados limitados sobre a segurança e a eficácia da daptomicina em doentes com mais de 65 anos, devendo tomar-se precauções se CUBICIN for administrado a estes doentes.
Crianças e adolescentes (menos de 18 anos)
Devido à ausência de dados sobre a segurança e a eficácia, não se recomenda a utilização de CUBICIN em crianças e adolescentes (menos de 18 anos). Ver secção 5.3.
Modo de administração
CUBICIN é administrado por perfusão intravenosa (ver a secção 6.6) durante um período de 30 minutos.
4.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa ou ao excipiente.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Existe uma experiência limitada do tratamento de doentes com bacteriemia concomitante (menos de 3% dos doentes tratados com daptomicina devido a infecções complicadas da pele e dos tecidos moles tinham uma bacteriemia) dado que esta constituía um critério de exclusão para a inclusão nos ensaios clínicos. Portanto, não se recomenda a utilização de daptomicina nestes doentes (ver secção 5.1 para uma descrição adicional dos doentes incluídos nos ensaios clínicos).
Demonstrou-se em ensaios clínicos que CUBICIN não é eficaz no tratamento da pneumonia. Creatinafosfoquinase e miopatia
Foram comunicados aumentos dos níveis plasmáticos de creatinafosfoquinase (CPK; isoenzima MM) associados a dores musculares e/ou a fraqueza muscular e casos de miosite, mioglobinemia e
rabdomiólise durante a terapêutica com CUBICIN (ver secções 4.5, 4.8 e 5.3). Em estudos clínicos, aumentos acentuados da CPK plasmática para mais de 5 vezes o Limite Superior dos Valores Normais (LSVN) sem sintomas musculares ocorreram com mais frequência em doentes tratados com CUBICIN (1,6%) do que naqueles que receberam comparador (0,6%). Portanto, recomenda-se que:
• A CPK plasmática seja determinada no início e em intervalos regulares (pelo menos uma vez por semana) durante a terapêutica em todos os doentes.
• Não se pode excluir que os doentes com níveis iniciais de CPK superiores a 5 vezes o Limite Superior dos Valores Normais no início podem estar em risco acrescido de novos aumentos durante a terapêutica com daptomicina. Deve ter-se este facto em consideração ao iniciar-se a terapêutica com daptomicina e, se esta for administrada, estes doentes devem ser monitorizados com uma frequência superior a uma vez por semana.
• A CPK deve ser determinada com uma frequência superior a uma vez por semana em doentes que estão num risco mais elevado de desenvolverem miopatia. Estes incluem doentes com
insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min) e os doentes que tomam outras medicações que se sabe estarem associadas a miopatia (ex., inibidores da HMG-CoA redutase, fibratos e ciclosporina).
• CUBICIN não deve ser administrado a doentes que estão a tomar outras medicações associadas a miopatia a não ser que se considere que o benefício para o doente supera o risco. • Os doentes devem ser examinados com regularidade durante a terapêutica para detecção de
sinais ou sintomas que possam representar miopatia.
• Todos os doentes que desenvolvam dor muscular, sensação dolorosa, fraqueza ou cãibra inexplicadas devem ser submetidos a monitorização dos níveis da CPK de 2 em 2 dias. CUBICIN deve ser interrompido na presença de sintomas musculares inexplicados se o nível de CPK atingir um valor superior a 5 vezes o limite superior dos valores normais.
Neuropatia periférica
Os doentes que desenvolvam sinais ou sintomas que possam representar uma neuropatia periférica durante a terapêutica com CUBICIN devem ser investigados, devendo ter-se em consideração a interrupção da daptomicina (ver as secções 4.8 e 5.3).
Insuficiência renal
Foi comunicada insuficiência renal durante o tratamento com CUBICIN apesar da relação com a daptomicina continuar pouco clara. A insuficiência renal grave também pode por si própria predispor a elevações dos níveis da daptomicina que podem aumentar o risco de desenvolvimento de miopatia (ver acima).
É necessário efectuar o ajuste posológico em doentes com a depuração da creatinina inferior a
30 ml/min (ver as secções 4.2 e 5.2). A segurança e a eficácia das directrizes para o ajuste do intervalo de doses indicadas na secção 4.2 baseiam-se em modelos farmacocinéticos e não foram avaliadas clinicamente. CUBICIN só deve ser utilizado nestes doentes quando se considera que o benefício clínico esperado supera o risco potencial.
Aconselha-se precaução quando se administra daptomicina a doentes que já têm um certo grau de insuficiência renal (depuração da creatinina < 80 ml/min) antes do início da terapêutica com CUBICIN. Aconselha-se a monitorização regular da função renal (ver secção 5.2).
Aconselha-se também a monitorização regular da função renal durante a administração concomitante de agentes potencialmente nefrotóxicos, independentemente da função renal anterior do doente (ver secção 4.5).
Em indivíduos obesos com um Índice de Massa Corporal (IMC) superior a 40 kg/m2 mas com depuração da creatinina superior a 70 ml/min, a AUC0-∞ da daptomicina estava significativamente
aumentada (em média 42% mais elevada) em comparação com controlos correspondentes não obesos. A informação sobre a segurança e a eficácia da daptomicina é limitada nos muito obesos e, portanto, recomenda-se precaução. Contudo, não existe presentemente evidência de que é necessária uma diminuição da dose (ver a secção 5.2).
A utilização de antibióticos pode facilitar o crescimento excessivo de microrganismos não sensíveis. Se ocorrer superinfecção durante a terapêutica devem ser tomadas as medidas apropriadas.
Foram comunicadas colite associada a antibióticos e colite pseudomembranosa com quase todos os antibióticos, podendo a sua gravidade variar entre ligeira a com risco de vida. Portanto, é importante considerar este diagnóstico em doentes que se apresentam com diarreia durante ou pouco depois do tratamento.
A daptomicina sofre pouco a nenhum metabolismo mediado pelo Citocromo P450 (CYP450). Estudos in vitro determinaram que a daptomicina não inibe nem induz as actividades das isoformas dos
citocromos humanos clinicamente significativas (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Portanto, não são de esperar interacções medicamentosas relacionadas com o CYP450.
A experiência relacionada com a administração concomitante de daptomicina com outros medicamentos que podem desencadear miopatia é limitada. Contudo, ocorreram alguns casos de aumentos marcados dos níveis da CPK e casos de rabdomiólise em doentes que tomaram um destes medicamentos simultaneamente com CUBICIN. Recomenda-se que, durante o tratamento com CUBICIN, sejam temporariamente interrompidos, se possível, outros medicamentos associados a miopatia a não ser que os benefícios da administração concomitante superem o risco. Se a co-administração não puder ser evitada, os níveis da CPK devem ser determinados com uma frequência superior a uma vez por semana e os doentes devem ser monitorizados regularmente para detecção de sinais ou sintomas que possam representar miopatia. Ver as secções 4.4, 4.8 e 5.3.
A daptomicina é eliminada principalmente por filtração renal e, portanto, os níveis plasmáticos podem aumentar durante a co-administração com medicamentos que diminuem a filtração renal (ex., AINEs e inibidores da COX-2). Além disso, existe o potencial de ocorrer interacção farmacodinâmica durante a co-administração devido a efeitos renais aditivos. Por conseguinte, aconselha-se precaução quando a daptomicina é co-administrada com outros medicamentos que se sabe que diminuem a filtração renal. Durante a farmacovigilância após introdução no mercado, foram comunicados casos de interferência entre a daptomicina e um reagente específico utilizado em alguns ensaios do Tempo de
protrombina/Razão Normalizada Internacional (TP/IRN). Esta interferência produziu um
prolongamento nítido do TP e uma elevação da IRN. Se forem observadas anomalias de TP/IRN em doentes medicados com daptomicina, deve considerar-se a possibilidade de interacção in vitro com o teste laboratorial. A possibilidade de resultados falsos pode ser minimizada pela recolha de amostras para os testes de TP e IRN aproximadamente na altura em que ocorrem as concentrações plasmáticas mínimas de daptomicina.
4.6 Gravidez e aleitamento
No que respeita à daptomicina, não existem dados clínicos sobre as gravidezes a ela expostas. Os estudos em animais não indicam quaisquer efeitos nefastos, directos ou indirectos, no que respeita à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou ao desenvolvimento pós-natal (ver a secção 5.3).
CUBICIN não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário, isto é, apenas se o potencial benefício superar o possível risco.
Não se sabe se a daptomicina é excretada no leite humano. Portanto, a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com CUBICIN.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
Com base nas reacções adversas medicamentosas notificadas, pensa-se que não é provável que CUBICIN produza qualquer efeito sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
4.8 Efeitos indesejáveis
Estudos clínicos
Em estudos clínicos, mais de 1400 indivíduos foram medicados com CUBICIN dos quais mais de 800 foram tratados durante 7 a 14 dias com uma dose terapêutica. Foram comunicadas reacções adversas
(isto é, consideradas pelo investigador como possível, provável ou definitivamente relacionadas com o medicamento) em 20% dos indivíduos tratados com CUBICIN e em 19% dos indivíduos tratados com os regimes de comparação. O tratamento foi interrompido devido a reacções adversas em 5% dos indivíduos medicados com CUBICIN.
No que respeita aos indivíduos que receberam CUBICIN, as reacções adversas que foram
comunicadas com mais frequência durante a terapêutica e o seguimento durante 14 dias depois do tratamento ter terminado foram: cefaleias, náuseas, vómitos, diarreia, dores musculares, infecções fúngicas, erupção cutânea, reacção no local da perfusão, aumento da creatinafosfoquinase (CPK) e valores anormais das enzimas hepáticas alanina-aminotransferase (ALT), aspartato-aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina.
As seguintes reacções adversas foram comunicadas durante a terapêutica e o seguimento durante 14 dias após o tratamento ter terminado com frequências que corresponderam a: Frequentes = ≥ 1/100 - < 1/10, Pouco frequentes = > 1/1.000 - < 1/100, Raras = > 1/10.000 - < 1/1.000 e Muito raras = ≤ 1/10.000:
Em cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados numa ordem decrescente de gravidade.
Infecções e infestações
Frequentes: Infecções fúngicas
Pouco frequentes: Infecção das vias urinárias. Doenças do sangue e do sistema linfático Pouco frequentes: Trombocitemia, anemia Doenças do metabolismo e da nutrição Pouco frequentes: Anorexia, hiperglicemia Perturbações do foro psiquiátrico
Pouco frequentes: Ansiedade, insónia Doenças do sistema nervoso
Frequentes: Cefaleias
Pouco frequentes: Tonturas, parestesias, perturbação do paladar Cardiopatias
Pouco frequentes: Taquicardia supraventricular, extra-sistolia Vasculopatias
Pouco frequentes: Rubores cutâneos, hipertensão, hipotensão Doenças gastrointestinais
Frequentes: Náuseas, vómitos, diarreia
Pouco frequentes: Obstipação, dores abdominais, dispepsia, glossite Doenças hepatobiliares
Pouco frequentes: Icterícia
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Frequentes: erupção cutânea
Pouco frequentes: Prurido, urticária
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos:
Doenças dos órgãos genitais e da mama Pouco frequentes: Vaginite
Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes: Reacções no local de perfusão
Pouco frequentes: Pirexia, fraqueza, fadiga, dor Exames complementares:
Frequentes: Provas da função hepática anormais (aumento da AST, da ALT e da fosfatase alcalina), aumento da CPK
Pouco frequentes: Desequilíbrio electrolítico, aumento da creatinina sérica, aumento da mioglobina, aumento da desidrogenase láctica (LDH).
Após introdução no mercado
As reacções adversas que foram comunicadas após a introdução no mercado e que não estão acima indicadas são:
Doenças do sangue e do sistema linfático Muito raras: Eosinofilia
Doenças do sistema imunitário
Muito raras: Hipersensibilidade, manifestada por comunicações espontâneas isoladas que incluíram mas não se limitaram a eosinofilia pulmonar, exantema vesico-bolhoso com envolvimento das membranas mucosas e sensação de edema da orofaringe.
Muito raras: Anafilaxia
Muito raras: Ocorreram casos isolados de reacções à perfusão incluindo os seguintes sintomas: taquicardia, respiração sibilante, pirexia, arrepios, rubor generalizado, vertigens, síncope e sabor metálico.
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos: Muito raras: Rabdomiólise
Foram comunicados casos isolados de rabdomiólise; assim que ficaram disponíveis informações clínicas sobre os doentes para permitir uma avaliação, aproximadamente 50% dos casos ocorreram em doentes com insuficiência renal anterior ou naqueles que estavam a receber medicações concomitantes que se sabe que causam rabdomiólise.
Exames complementares de diagnóstico:
Em alguns casos de miopatia que envolveram aumento da CPK e sintomas musculares, os doentes também apresentaram transaminases elevadas. Estes aumentos a nível das transaminases estavam provavelmente relacionados com os efeitos a nível do músculo esquelético. A maior parte das elevações das transaminases consistiram numa toxicidade de Grau 1 a 3 e resolveram-se após interrupção do tratamento.
4.9 Sobredosagem
No caso de sobredosagem, aconselha-se que sejam administrados cuidados de suporte. A daptomicina é eliminada lentamente do organismo por hemodiálise (aproximadamente 15% da dose administrada é removida num período de 4 horas) ou por diálise peritoneal (aproximadamente 11% da dose
administrada é removida num período de 48 horas)
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
Grupo farmacoterapêutico: não foi ainda atribuído, código ATC: não foi ainda atribuído Modo de acção
A daptomicina é um produto natural da classe dos lipopeptídeos cíclicos que é activo apenas contra bactérias Gram-positivas.
O mecanismo de acção envolve ligação (na presença de iões de cálcio) a membranas bacterianas tanto de células em fase de crescimento como de células em fase estacionária causando despolarização e induzindo a inibição rápida da síntese de proteínas, do DNA e do RNA, resultando na morte da célula bacteriana com lise celular insignificante.
Relação entre farmacocinética e farmacodinâmica
A daptomicina apresenta uma actividade bactericida contra microorganismos Gram-positivos sensíveis in vitro, rápida e dependente da concentração. Em modelos animais, a AUC/CMI e a Cmax/CMI estão
relacionadas com eficácia e com a morte bacteriana prevista in vivo em doses únicas equivalentes a doses humanas de 4 mg/kg uma vez por dia.
Mecanismos de resistência
Não foi ainda identificado um mecanismo confirmado de resistência à daptomicina.
Como foi documentado com outros antibióticos quando utilizados em doentes com infecções difíceis de tratar e/ou durante períodos prolongados, observaram-se diminuições emergentes da sensibilidade com a daptomicina. Num ensaio clínico da daptomicina em endocardite e bacteriemia complicada, houve seis doentes nos quais a diminuição observada da sensibilidade à daptomicina pode ou não ter contribuído para o seu insucesso em responderem à terapêutica. Também foram comunicados casos esporádicos de sensibilidade diminuída à daptomicina.
Concentrações críticas de sensibilidade
As concentrações críticas de sensibilidade das concentrações mínimas inibidoras (CMI) estabelecidas pela Comissão Europeia de Antibiogramas (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST) para os estafilococos e estreptococos (excepto o S. pneumoniae) são Sensível ≤ 1 mg/l e Resistente > 1 mg/l.
Sensibilidade
A prevalência da resistência pode variar geograficamente e com o decorrer do tempo em espécies seleccionadas e a informação local sobre resistência é conveniente especialmente quando se tratam infecções graves. Deve obter-se o conselho de peritos, de acordo com a necessidade, quando a
prevalência local da resistência é tal que a utilidade do agente em pelo menos alguns tipos de infecção é duvidosa.
Espécies frequentemente sensíveis
Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Estafilococos coagulase-negativos Streptococcus agalactiae*
Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis* Streptococcus pyogenes*
Estreptococos do Grupo G Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp
Microrganismos inerentemente resistentes
Microorganismos Gram-negativos
* indica espécies contras as quais se considera que a actividade foi satisfatoriamente demonstrada em estudos clínicos.
Nos dois ensaios clínicos acima mencionados de infecções complicadas da pele e dos tecidos moles, 36% dos doentes tratados com daptomicina satisfizeram os critérios relativos ao sindroma da resposta inflamatória sistémica (systemic inflammatory response syndrome - SIRS). O tipo mais frequente de infecção tratada foi a infecção de feridas (38% dos doentes), enquanto 21% tinha abcessos grandes. Estas limitações da população de doentes tratados devem ser consideradas ao tomar-se uma decisão relativa à utilização de daptomicina.
Não há evidência suficiente para se poder chegar uma conclusão no que respeita à eficácia clínica possível da daptomicina contra o Enterococcus faecalis e o Enterococcus faecium.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética da daptomicina é geralmente linear em doses até 8 mg/kg administradas sob a forma de uma dose única diária durante 7 dias. Atingem-se concentrações em estado de equilíbrio na terceira dose diária.
Estudos em animais revelaram que a daptomicina não é absorvida numa extensão significativa após administração oral.
Distribuição
O volume de distribuição em estado de equilíbrio da daptomicina foi aproximadamente de 0,1 l/kg em voluntários adultos saudáveis, o que está de acordo com a distribuição principalmente no espaço extracelular. Os estudos de distribuição tecidular em animais demonstraram que a daptomicina distribui-se preferencialmente em tecidos altamente vascularizados e, em menor grau, penetra na barreira hemato-encefálica e na barreira placentar após doses únicas e múltiplas.
A daptomicina liga-se de forma reversível às proteínas plasmáticas humanas de maneira dependente da concentração. Em voluntários saudáveis e em doentes tratados com daptomicina, a ligação às proteínas foi em média de cerca de 90% incluindo indivíduos com insuficiência renal.
Metabolismo
Estudos in vitro demonstraram que, no ser humano, a daptomicina não é sujeita a metabolismo mediado pelos microsomas hepáticos ou apenas a um metabolismo limitado e que o envolvimento do CYP450 no metabolismo da daptomicina é mínimo. Análises de amostras de plasma de indivíduos aos quais foi administrada uma dose de 6 mg/kg de daptomicina não revelaram quaisquer vestígios de metabolismo, sugerindo pouco a nenhum metabolismo sistémico.
Além disso, não foram observados metabolitos no plasma após administração do fármaco radiomarcado a seres humanos com base nas concentrações totais de radiomarcador e
microbiologicamente activas. Dos quatro metabolitos de menor importância detectados na urina, dois são metabolitos oxidativos de Fase I presentes em baixas concentrações.
Eliminação
A daptomicina é excretada principalmente pelos rinss. A administração concomitante de probenecid e de daptomicina não teve qualquer efeito na farmacocinética da daptomicina no ser humano sugerindo uma secreção tubular de daptomicina mínima a ausente.
Após administração intravenosa, a depuração plasmática da daptomicina foi aproximadamente de 7 a 9 ml/h/kg e a sua depuração renal foi de 4 a 7 ml/h/kg.
Num estudo de equilíbrio de massa utilizando material radiomarcado, 78% da dose administrada foi recuperada da urina com base na radioactividade total, enquanto que a recuperação urinária de
daptomicina inalterada correspondeu aproximadamente a 50% da dose. Cerca de 5% do radiomarcador administrado foi excretado nas fezes.
Populações especiais Idosos:
Não é necessário o ajuste posológico com base apenas na idade. Contudo, a função renal deve ser avaliada e a dose deve ser diminuída se houver evidência de insuficiência renal grave.
Crianças e adolescentes (menos de 18 anos)
Não foi estabelecida a farmacocinética da daptomicina em populações de crianças e adolescentes (menos de 18 anos).
Obesidade
A exposição sistémica à daptomicina determinada pela AUC aumenta em cerca de 28% em indivíduos moderadamente obesos (Índice da Massa Corporal de 25 a 40 kg/m2) e em 42% em indivíduos
extremamente obesos (Índice da Massa Corporal > 40 kg/m2). Contudo, não se considera necessário o
ajuste posológico com base apenas na obesidade. Sexo
Não se observaram diferenças clinicamente significativas relacionadas com o sexo na farmacocinética da daptomicina.
Insuficiência renal
Após administração de uma dose única de 4 mg/kg de daptomicina a indivíduos com vários graus de insuficiência renal, a depuração da creatinina (CL) diminuiu e a exposição sistémica (AUC) aumentou. Em indivíduos com insuficiência renal grave (CL < 30 ml/min) e com doença renal em estadio
terminal, a exposição (AUC) e a semivida de eliminação aumentaram entre 2 a 3 vezes em relação aos indivíduos saudáveis. Ver a secção 4.2 no que respeita à necessidade de ajuste posológico nestes indivíduos.
Insuficiência hepática
A farmacocinética da daptomicina não se altera em indivíduos com insuficiência hepática moderada (Classe B de Child-Pugh da cirrose) em comparação com voluntários saudáveis com sexo, idade e peso correspondentes, após uma dose única de 4 mg/kg dose. Não é necessário ajuste posológico quando se administra daptomicina a doentes com insuficiência hepática moderada. Não foi avaliada a farmacocinética da daptomicina em doentes com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh).
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Em estudos com uma duração clinicamente relevante (14-28 dias), a administração da daptomicina foi associada a alterações degenerativas/regenerativas mínimas a ligeiras do músculo esquelético no rato e no cão. O nível de efeito adverso não observado (NOAEL) no músculo ocorreu em níveis de
exposição aproximadamente 1,5 vezes os níveis terapêuticos humanos. O nível de efeito observado mais baixo (LOEL) no músculo ocorreu em níveis de exposição 1,4 a 7,3 vezes os níveis terapêuticos humanos. Nos estudos crónicos (3-6 meses), o LOEL para alterações degenerativas/regenerativas ligeiras no músculo esquelético no rato e no cão ocorreu em níveis de exposição aproximadamente 1 a 3 vezes superiores aos níveis terapêuticos humanos. Os efeitos miopáticos foram em primeiro lugar relacionados com o período de tempo entre as doses e, em segundo lugar, com a AUC e estavam normalmente associados a elevações da CPK. Não se observou fibrose ou rabdomiólise. Todos os efeitos musculares, incluindo alterações microscópicas, foram reversíveis ao fim de 1-3 meses após a interrupção da administração das doses, dependendo da duração do estudo. Não se observaram alterações funcionais ou patológicas no músculo liso ou cardíaco.
Observaram-se efeitos a nível dos nervos periféricos em doses mais elevadas do que as doses associadas aos efeitos no músculo esqueléticos em ratos e cães adultos, estando principalmente relacionados com a Cmax. As alterações a nível dos nervos periféricos caracterizaram-se por
degenerescência axonial mínima a ligeira, sendo frequentemente acompanhadas por alterações funcionais. A reversão dos efeitos microscópicos e funcionais foi completa ao fim de 6 meses pós-dose. Em estudos com uma duração clinicamente relevante (14-28 dias), os valores da Cmax nas doses
do NOAEL para neuropatia foram 10 a 16 vezes mais elevados do que os valores humanos na dose recomendada, respectivamente em cães e ratos. Nos estudos crónicos em animais (3-6 meses), os valores da Cmax no NOAEL foram inferiores a 5 vezes os valores humanos na dose recomendada.
Em contraste com os cães adultos, os cães jovens pareceram ser mais sensíveis às lesões dos nervos periféricos em comparação com a miopatia esquelética. Os cães jovens desenvolveram lesões dos nervos periféricos e raquidianos em doses mais baixas do que as doses associadas à toxicidade do músculo esquelético.
Os testes de toxicidade reprodutiva não revelaram qualquer evidência de efeitos na fertilidade e no desenvolvimento embriofetal ou pós-natal. Contudo, a daptomicina pode atravessar a placenta em ratos fêmeas gestantes (ver a secção 5.2). Não foi estudada a excreção da daptomicina no leite em animais lactantes.
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade a longo prazo em roedores. A daptomicina não foi mutagénica ou clastogénica numa bateria de testes de genotoxicidade in vivo e in vitro.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1. Lista dos excipientes
Hidróxido de sódio
6.2 Incompatibilidades
CUBICIN não é física ou quimicamente compatível com soluções contendo glucose.
Este medicamento não deve ser misturado com outros, excepto os mencionados na secção 6.6.
6.3 Prazo de validade
3 anos
Após reconstituição: A estabilidade física e química em uso da solução reconstituída no frasco para injectáveis foi demonstrada durante 12 horas a 25°C e até 48 horas a 2°C - 8°C. A estabilidade química e física da solução diluída em sacos de perfusão foi estabelecida em 12 horas a 25°C ou em 24 horas a 2°C - 8°C. O tempo combinado de conservação (solução reconstituída no frasco para injectáveis e solução diluída no saco de perfusão: ver a secção 6.6) a 25°C não deve exceder 12 horas (ou 24 horas a 2°C - 8°C).
Sob o ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for
imediatamente utilizado, os períodos de conservação em uso são da responsabilidade do utilizador e, normalmente, não devem ser superiores a 24 horas entre 2 a 8°C, a não ser que a reconstituição e diluição tenham sido efectuadas em condições assépticas controladas e validadas.
6.4 Precauções especiais de conservação
Conservar no frigorífico (2°C – 8°C).
Condições de conservação do medicamento reconstituído diluído, ver secção 6.3
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Frascos para injectáveis de vidro transparente tipo 1 de 10 ml para utilização única, com tampas de borracha tipo 1 e fechos de alumínio com cápsulas de destacar de plástico azul.
6.6 Precauções especiais de eliminação
Obtém-se uma concentração de 50 mg/ml após reconstituição com 10 ml de solução para injectáveis de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) ou de água para preparações injectáveis.
Deve utilizar-se uma técnica asséptica para reconstituir CUBICIN liofilizado. A cápsula de destacar de polipropileno deve ser removida para expor a porção central da tampa de borracha. 10 ml de solução para injectáveis de cloreto de sódio a 9 mg/ml ou de água para preparações injectáveis devem ser lentamente injectados através do centro da tampa de borracha no frasco para injectáveis apontando a agulha na direcção da parede do frasco para injectáveis. O frasco para injectáveis deve ser rodado suavemente para assegurar o humedecimento completo do produto, deixando depois repousar durante 10 minutos. Finalmente, o frasco para injectáveis deve ser rodado suavemente durante alguns minutos conforme necessário até se obter uma solução reconstituída transparente. Deve evitar-se uma agitação vigorosa para impedir a formação de espuma. A reconstituição está normalmente completa ao fim de 15 minutos.
Antes da utilização, a solução reconstituída deve ser cuidadosamente verificada para assegurar que o produto está dissolvido e deve ser inspeccionada visualmente para verificar a ausência de partículas. A solução reconstituída de CUBICIN tem uma cor que varia entre o amarelo pálido e o castanho claro. A solução reconstituída deve ser depois diluída com cloreto de sódio para perfusão intravenosa (volume típico de 50 ml) e administrada durante 30 minutos, de acordo com as instruções na secção 4.2.
Verificou-se que são compatíveis quando adicionados a soluções de perfusão contendo CUBICIN: aztreonam, ceftazidima, ceftriaxona, gentamicina, fluconazol, levofloxacina, dopamina, heparina e lidocaína.
Os frascos para injectáveis de CUBICIN são apenas para utilização única.
Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Chiron Corporation Limited Symphony House
7 Cowley Business Park High Street Cowley UXBRIDGE UB8 2AD Reino Unido Tel: +44 (0)208 580 4000 Fax: +44 (0)208 580 4097 e-mail: Medicalinfo-europe@chiron.com
8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
DD mês AAAA
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
ANEXO II
A. TITULAR DA AUTORIZAÇÃODE FABRICO RESPONSÁVEL
PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
A TITULAR DA AUTORIZAÇÃODE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
Nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote
Chiron Corporation Limited, Symphony House, 7 Cowley Business Park, High Street, Cowley, UXBRIDGE UB8 2AD, Reino Unido
B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
• CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO
IMPOSTAS AO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Medicamento sujeito a receita médica.
• CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES EM RELAÇÃO À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ
DO MEDICAMENTO
Não aplicável.
• OUTRAS CONDIÇÕES
O Titular da Autorização de Introdução no Mercado deve assegurar que o sistema de
farmacovigilância está implementado e em funcionamento antes do produto ser introduzido no mercado.
O Titular da Autorização de Introdução no Mercado compromete-se a efectuar os estudos e as actividades de farmacovigilância adicionais descritas no Plano de Farmacovigilância.
ANEXO III
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO {CAIXA}
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
CUBICIN, 350 mg pó para concentrado para solução para perfusão daptomicina
2. DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S)
Cada frasco para injectáveis contém 350 mg de daptomicina.
3. LISTA DOS EXCIPIENTES
Hidróxido de sódio
4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
1 frasco para injectáveis
5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Leia o folheto informativo antes de utilizar para as instruções de reconstituição.
6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8. PRAZO DE VALIDADE
EXP: XXXX XXXXXX
Ler o folheto informativo no que respeita ao prazo de validade do produto reconstituído
9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE FOR CASO DISSO
Elimine de acordo com as exigências locais.
11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Chiron Corporation Limited Symphony House
7 Cowley Business Park High Street Cowley UXBRIDGE UB8 2AD Reino Unido Tel: +44 (0)208 580 4000 Fax: +44 (0)208 580 4097 e-mail : Medicalinfo-europe@chiron.com
12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/0/00/000/000
13. NÚMERO DO LOTE
Lote:
14. CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO
Medicamento sujeito a receita médica.
15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
16. INFORMAÇÃO EM BRAILLE
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
FRASCO PARA INJECTÁVEIS
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
CUBICIN, 350 mg pó para concentrado para solução para perfusãol daptomicina
Via intravenosa.
2. MODO DE ADMINISTRAÇÃO
Leia o folheto informativo antes de utilizar.
3. PRAZO DE VALIDADE
EXP:
4. NÚMERO DO LOTE
Lot:
5. CONTEÚDO EM TERMOS DE PESO, VOLUME OU UNIDADE
Cada frasco para injectáveis contém 350 mg de daptomicina.
