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DIFERENCIAIS DOS INIBIDORES DE TIROSINA KINASE 2ª GERAÇÃO

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(1)

DIFERENCIAIS DOS INIBIDORES DE

TIROSINA KINASE 2ª GERAÇÃO

Dra. Ana Gelatti

Oncologista Clínica– Hospital do Câncer Mãe

de Deus.

(2)

Estudos clínicos patrocinados pelas empresas:

Roche, Pfizer, BMS, IRX, MSD, Merck, AstraZeneca, Novartis

Ana Gelatti

CRM:RS029511

Speaker de eventos das empresas:

Pfizer, BMS, BI, AstraZeneca, Roche, MSD.

(3)

• EGRF Mutado

• Opções de Tratamento

• Diferenciais entre elas

(4)

• EGRF Mutado

• Opções de Tratamento

• Diferenciais entre elas

(5)
(6)
(7)

Respostas Dramáticas foram observadas com

drogas alvo moleculares

Goss P, et al. Lancet Oncol, 2013, 14:391

(8)

• EGRF Mutado

• Opções de Tratamento

• Diferenciais entre elas

(9)
(10)

Estudos Randomizados com EGFR TKI em

Primeira Linha CPNPC

Mok, et al. NEJM 2009; Lee, et al. WCLC 200; Mitsudomi, et al. Lancet Oncology 2010; Maemondo, et al. NEJM 2010;

(11)

Estudos Randomizados com EGFR TKI em

Primeira Linha CPNPC

Mok, et al. NEJM 2009; Lee, et al. WCLC 200; Mitsudomi, et al. Lancet Oncology 2010; Maemondo, et al. NEJM 2010;

Zhou, et al. ESMO 2010; Yang, et al. ASCO 2012; Wu, et al. Lancet Oncol 2014.

Estudos

TKI

N

EGFR

Mut (+)

RR

(%)

PFS

(meses)

HR

IPASS

Gefitinibe

1217

261

71 vs 47

9,5 vs 6,3

0,48

First-SIGNAL

Gefitinibe

42

27

85 vs 38

8,0 vs 6,3

0,54

WJTOG 3405

Gefitinibe

177

86

62 vs 32

9,2 vs 6,3

0,49

NEJGSG002

Gefitinibe

230

114

74 vs 31

10,8 vs 5,4

0,30

OPTIMAL

Erlotinibe

154

154

83 vs 36

13,1 vs 4,6

0,16

EURTAC

Erlotinibe

173

135

58 vs 15

9,2 vs 4,8

0,37

LUX Lung 3

Afatinibe

345

345

56 vs 23

11,1 vs 6,9

0,47

(12)
(13)

Afatinib Is the First

Irreversible

ErbB

Family Blocker

Afatinib covalently binds and

irreversibly blocks EGFR, HER2, and

ErbB4

O N N N F Cl O N O N N S O N S O N N N F Cl O O N O N

Afatinib

Afatinib

covalently bound

ErbB3 does not have a kinase domain and cannot

be directly blocked by afatinib

1,3

Afatinib prevents ligand-dependent ErbB3

phosphorylation in

preclinical studies

0

0

300

1000

300

100

+

+

+

+

Afatinib (nM)

Heregulin

pErbB3

Anti-phospho-immunoblotting has shown that

afatinib prevents ligand (heregulin)-stimulated

ErbB3 phosphorylation

(14)

Targeting the whole ErbB

Family enhances the effect on

important signaling pathways

Li et al. Oncogene. 2008;27:4702; Solca et al. J Pharmacol Exp Ther. 2012;343:342.

Complete Blockade

of the ErbB Family Enhances

(15)
(16)

LUX-Lung 3 e LUX-Lung 6:

Afatinibe

40 mg/d

b

Cisplatina + Pemetrexed

75 mg/m

2

+ 500 mg/m

2

IV q21d, até 6 ciclos

Adenocarcinoma de pulmão estágios IIIb/IV

Mutação EGFR no tumor

(teste em laboratório central; TheraScreen

®

EGFR29 RGQ PCR)

Cisplatina + Gencitabina

75 mg/m

2

+ 1000 mg/m

2

D1, D8

IV q21d, até 6 ciclos

Randomização 2:1

Estratificação por mutação do EGFR

(Del19/L858R/outras)

Desfecho primário: SLP (RECIST 1.1, revisão independente)

Desfechos secundários: SG, PRO, Taxa de resposta objetiva, Taxa de controle de doença,

Duração de resposta, Redução tumoral, Segurança

LUX-Lung 3

1

(n=345)

LUX-Lung 6

2

(n=364; pacientes asiáticos)

1. Sequist et al. J Clin Oncol. 2013;31:3327; 2. Wu et al. Lancet Oncol. 2014;15(2):213-222

(17)

LUX-Lung 3 e 6: Desfecho primário

PFS

in over

all p

opula

tion

S

L

P

(prob

a

b

ilid

a

d

e

)

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Meses

0

Afatinibe LUX-Lung 3

Cis/Pem LUX-Lung 3

3

6

9

12

15

18

21

24

27

LUX-Lung 3

1

Afatinibe vs Cis/Pem

LUX-Lung 6

2

Afatinibe vs Cis/Gem

SLP* mediana

11,1 vs 6,9

11,0 vs 5,6

HR

0,58, P<0,001

0,28, P<0,0001

SLP em 12m

47% vs 22%

47% vs 2%

No. sob risco:

Afatinibe (LL3) 230 180 151 120 77 50 31 10 3 0 Cis/pem (LL3) 115 72 41 21 11 7 3 2 0 0

Afatinibe LUX-Lung 6

Cis/Gem LUX-Lung 6

47%

2%

47%

22%

Afatinibe (LL6) 242 208 166 126 89 60 35 12 4 0 Cis/gem (LL6) 122 70 25 8 1 0 0 0 0 0

SLP na população ITT (revisão independente)

1. Sequist et al. J Clin Oncol. 2013;31:3327; 2. Wu et al. Lancet Oncol. 2014;15:213.

(18)

1. Sequist et al. J Clin Oncol. 2013;31:3327; 2. Data on file. Boehringer Ingelheim; 3. Wu et al. Lancet Oncol. 2014;15(2):213-222;

LUX-Lung 3 e 6: Taxas de Resposta Objetiva

LUX-Lung 3 - Todos pacientes

1,2

56

69

23

44

0

20

40

60

80

100

Independente

Investigador

Afatinibe

Cis/Pem

P<0,001

P<0,001

T

RO(%)

LUX-Lung 3 - Mutações comuns (Del19/L858R)

1,2

61

75

22

43

0

20

40

60

80

100

Independente

Investigador

Afatinibe

Cis/Pem

P<0,001

P<0,0001

LUX-Lung 6 - Todos pacientes

2,3

67

74

23

31

0

20

40

60

80

100

Independente

Investigator

Afatinibe

Cis/Gem

P<0,001

P<0.001

T

RO(%)

T

RO(%)

LUX-Lung 6 - Mutações comuns (Del19/L858R)

3

(19)

Sobrevida Global no subgrupo com Del19*

LUX-Lung 6

LUX-Lung 3

112 108 105 102 96 93 83 80 72 62 58 51 34 30 21 6 1 0 57 55 50 46 43 37 33 27 25 22 20 16 10 6 1 1 0 0 Afatinibe Cis/Pem 124 122 118 115 106 99 90 80 73 69 59 39 16 8 1 0 62 58 53 49 44 35 30 28 26 21 18 11 4 3 0 0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Pro b ab ili d ad e d e SG e stimad a 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 Tempo (meses) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 Tempo (meses) Afatinibe Cis/Gem N sob risco:

PFS

in ov

eral

l pop

ulat

ion

ion

ulat

l pop

eral

in ov

PFS

Afatinibe

(n=124)

Cis/Gem

(n=62)

Mediana, m

31,4

18,4

HR (IC 95%)

0,64 (0,44

P=0,0229

–0,94)

Afatinibe Cis/Pem Afatinibe Cis/Gem

Afatinibe

(n=112)

Cis/Pem

(n=57)

Mediana, m

33,3

21,1

HR (IC 95%)

0,54 (0,36

–0,79)

P=0,0015

Pro b ab ili d ad e d e SG e stimad a N sob risco:

Yang et al. Lancet Oncol. 2015; 16:141-51.

(20)

Kato T et al., ISPOR 2015; PCN40

Afatinibe

Único TKI com ganho de sobrevida global nos pacientes com Del19

Agente

Estudo

Hazard Ratio

(21)

Meta-análise de SG com TKIs de 1ª geração

vs. quimioterapia

(22)

Randomized Studies with First Line EGFR

TKI in NSCLC

Mok, et al. NEJM 2009; Lee, et al. WCLC 200; Mitsudomi, et al. Lancet Oncology 2010; Maemondo, et al. NEJM 2010;

Zhou, et al. ESMO 2010; Yang, et al. ASCO 2012; Wu, et al. Lancet Oncol 2014.

Studies

TKI

EGFR

mut (+)

SLP

(meses)

OS

(meses)

IPASS

Gefitinib

261

9,5 vs 6,3

21,6 vs 21,9

First-SIGNAL

Gefitinib

27

8,0 vs 6,3

27,2 vs 25,6

WJTOG 3405

Gefitinib

86

9,2 vs 6,3

34,8 vs 37,3

NEJGSG002

Gefitinib

114

10,8 vs 5,4

27,7 vs 26,6

OPTIMAL

Erlotinib

154

13,1 vs 4,6

22,7 vs 28,9

EURTAC

Erlotinib

135

9,2 vs 4,8

19,3 vs 19,5

LUX Lung 3

Afatinib

345

11,1 vs 6,9

31,6 vs 28,2

LUX Lung 6

Afatinib

364

11 vs, 5,6

23,6 vs 23,5

(23)
(24)

LUX LUNG 7: Phase IIB - Study Design

Co-primary endpoints:

• PFS (independent review)

• TTF

• OS

Secondary endpoints:

• ORR

• Time to response

• Duration of response

• Tumour shrinkage

• HRQoL

1:1

Patients (N=319)

• Stage IIIB/IV

adenocarcinoma of the

lung

• EGFR mutation

(Del19 and/or L858R) in the

tumour tissue*

• No prior treatment for

advanced/metastatic

disease

• ECOG PS 0/1

Stratified by

• Mutation type (Del19/L858R)

• Brain metastases

(present/absent)

Afatinib

40 mg QD

Gefitinib

250 mg QD

• Local or central testing

• RECIST Tumor assessment performed at week 4, 8, every 8 weeks until w64 and every 12 weeks

thereafter

• Treatment beyond progression allowed if deemed beneficial by investigator.

(25)

LL7: SLP por revisão independente

Park K. Lancet Oncol, 2016:17(5), 577-89

(26)

LL7: Tempo até Falha de Tratamento

Park K. Lancet Oncol, 2016:17(5), 577-89

No. sob risco:

Afatinibe 160 148 133 113 91 68 56 48 40 25 18 9 5 0 0

Gefitinibe 159 144 120 103 74 59 43 30 21 11 6 6 2 2 0

Tempo até falha do tratamento (meses)

Pr

o

b

ab

ilid

ad

e

es

timad

a

d

e

es

tar

livr

e

d

e

falh

a

d

e

tr

at

ame

n

to

1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42

P=0,0067

25%

5%

15%

13%

Afatinibe

Gefitinibe

Afatinibe

Gefitinibe

Mediana, meses

13,7

11,5

HR (IC 95%)

0,73 (0,58-0,92)

Valor de p

0,0073

P=0,0029

(27)

LL7: Sobrevida global

Paz-Ares L et al. Ann Oncol (2017) 28 (2): 270-77

Pr

o

b

ab

ilid

ad

e

es

timad

a

d

e

SG

Nº sob risco: Afatinib 160 156 153 148 139 125 111 104 94 81 74 61 50 36 30 12 2 0 Gefitinib 159 153 148 142 133 119 105 90 80 71 62 56 48 44 27 7 0 0

Tempo até a morte (meses)

0,8 1,0 0,6 0,4 0,2 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51

Afatinibe

Gefitinibe

Eventos

109

117

Mediana, meses

27,9

24,5

HR (IC 95% )

Valor de P

0,86 (0,66-1,12)

0,2580

Afatinibe

Gefitinibe

61%

51%

48%

40%

P=0,1321

P=0,0756

Follow-up mediano de 42,6 meses (Abril 2016)

(28)

LL7: sobrevida global de acordo com mutação

Paz-Ares L et al. Ann Oncol (2017) 28 (2): 270-77

L858R

Afatinibe

N=67

Gefitinibe

N=66

Mediana, m

25,0

21,2

HR (IC 95% )

P

0,91 (0,62-1,36)

0,6585

Del 19

Afatinibe

N=93

Gefitinibe

N=93

Mediana, m

30,7

26,4

HR (IC 95% )

P

0,83 (0,58-1,17)

0,2841

Pr

o

b

ab

ilid

ad

e

es

timad

a

d

e

SG

Pr

o

b

ab

ilid

ad

e

es

timad

a

d

e

SG

No. sob risco: Afatinibe

Gefitinibe

No. sob risco: Afatinibe

Gefitinibe

Tempo (meses)

Tempo (meses)

No. sob risco:

Afatinibe

(29)

Taxa de Reposta Objetiva - Update LL7

Paz-Ares et al. Ann Oncol (2017) 28 (2): 270-77; Paz-Ares L, Tan E-H, Zhang L, et al. Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive NSCLC: Overall survival data from the phase IIb trial LUX-Lung 7 [Internet]. Oral presentation at ESMO 2016 [Acesso em 07Jul2017]. Disponível em:

http://www.inoncology.com/sites/default/files/trials/Paz-Ares_Oral_ESMO%202016-LUX-Lung_7-OS.pdf.

73%

75%

69%

56%

66%

42%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

Total de pacientes

Del19

L858R

(30)

LL7: resumo dos Eventos Adversos

Afatinibe, 160

N (%)

Gefitinibe, 159

N (%)

Qualquer EA

158 (98,8)

159 (100,0)

EAs relacionados a medicação

156 (97,5)

153 (96,2)

EAs levando a redução de dose

67 (41,9)

#

3 (1,9)**

EAs levando a descontinuação

10 (6,3)

10 (6,3)

EAs graves

71 (44,4)

59 (37,1)

EAs relacionados graves

17 (10,6)

7 (4,4)

EAs fatais

0

1 (0,6)*

*Insuficiência hepática (reportados como casos DILI)

#Alteração de dose para Afatinibe conforme bula.

**Alteração de dose para Gefitinibe não é descrita em bula

(31)

Principais EAs relacionados ao tratamento em pacientes

com necessidade de redução de dose

(guiada pela tolerabilidade)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Pré

Pós

Pré

Pós

Pré

Pós

Pré

Pós

Pré

Pós

P

acie

n

te

s

(%)

Grau ≥3

Grau 1/2

Qualquer

Diarreia

Rash/acne

Estomatite

Alts ungueais

Hirsh V JCO 34, 2016 (suppl; abstr 9046)

(32)

Qualidade de vida:

EQ-5D UK Utility Score e EQ-VAS Score

(33)

Esquema de modificação de dose para

Afatinibe no protocolo

• Eventos adversos Grau ≥3

• Grau 2 Prolongado (≥7 dias consecutivos)

• Diarreia Grau 2 >48h apesar de cuidados ótimos

• Piora da função renal Grau 2

Reinício do tratamento com a dose

REDUZIDA em 10 mg

Dose padrão inicial de 40 mg/d

PAUSA até recuperação

(grau ≤1 ou basal)

(34)

Sem perda da eficácia nos pacientes que

reduziram dose:

SLP mediana semelhante

(35)

HxH trials on first line EGFR mut NSCLC:

Upfront reversible vs irreversible TKIs

• ASP8273 vs. gefitinib-erlotinib

(SOLAR Trial)

:

phase III

• Dacometinib vs. gefitinib

ASCO 2017

(ARCHER Trial):

phase III

June 6 at 11am oral session

(36)
(37)

Dacomitinib versus Gefitinib for the <br />First-Line T reatment of Advanced NSCLC (ARCHER 1050): A Randomized, Open-Label, Phase 3 T rial

(38)

ARCHER 1050: Study Design

(39)

Baseline Patient Characteristics

(40)

PFS: Investigator Assessment<br />(ITT population)

(41)

Best Overall Response <br />(Blinded Independent Review; ITT Population)

(42)

Adverse Events from Any Cause

(43)

Conclusões

Os inibidores de tirosina kinase de segunda geração

parecem ter uma papel diferenciado no tratamento dos

(44)

Afatinibe

(45)

Del19 e L858R: Mutações mais Comuns no

Domínio de Tirosina Kinase do EGFR – CPNPC1

Del19 = exon 19 deletions; EGF = epidermal growth factor; EGFR = epidermal growth factor receptor;

L858R = exon 21 L858R point mutation; NSCLC = non-small cell lung cancer.

(46)

LUX-Lung 3 e 6: resposta em mutações

incomuns (1ª linha)

Genotypes

ORR,

n (%)

Median PFS,

months (95% CI)

Median OS,

months (95% CI)

G719X

(n=18)

G719X (n=8)

G719X + T790M (n=1)

G719X + S768I (n=5)

G719X + L861Q (n=3)

G719X + T790M + L858R (n=1)

78%

n=14

13,8

(6,8-NE)

26,9

(16,4-NE)

L861Q

(n=16)

L861Q (n=12)

L861Q + G719X (n=3)

L861Q + Del19 (n=1)

56%

n=9

8,2

(4,5-16,6)

16,9

(15,3-22,0)

S768I

(n=8)

S768I (n=1)

S768I + G719X (n=5)

S768I + L858R (n=2)

100%

n=8

14,7

(2,6-NE)

NE

(3,4-NE)

TRO

(%)/ n

SLP mediana

(meses)

SG mediana

(meses)

Genótipos

(47)

LUX-Lung 2, 3, & 6: AFATINIB

Tumour Shrinkage in Uncommon Mutations (independent review)

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

40

60

80

100

120

Exon 20 insertions (n = 20)

De novo T790M (n = 14)

T790M alone(*), T790M+Del19, T790M+L858R, T790M+G719X, T790M+L858R+G719X

Other point mutations or duplications in exons 18–21 (n = 33)

L861Q, G719X, G719X+S768I, G719X+L861Q, E709G or V+L858R, S768I+L858R,

S768I, L861P, P848L, R776H+L858R, L861Q+Del19, K739_1744dup6

*

*

*

M

ax

im

um

c

hange

f

rom

bas

eline

(%)

Clinical activity was observed in uncommon mutations (exon 18 [G719X], 20 [S768I], and 21

[L861Q])

that are known to be less responsive to first-generation EGFR TKIs

aN=67 (8 patients were not included due to insufficient data).

(48)

NPU afatinibe: resposta em mutações incomuns

(linhas avançadas)

NPU afatinibe: resposta em mutações incomuns

(49)

Interação com medicações que aumentam

pH gástrico

Agentes alcalinizantes gástricos vs absorção dos TKIs-EGFR

Droga

(dose)

Agente

Variação

mediana

ASC C

max

Implicações

Gefitinibe

(250 mg)

Ranitidina

↓44% ↓70%

Coadministração com bloqueadores H

2

pode

reduzir eficácia. Uso regular de antiácidos

próximos ao gefitinibe pode ter efeito

semelhante.

Erlotinibe

(150 mg)

Omeprazol

Ranitidina

↓46% ↓61%

↓15% ↓17%

Evitar coadministração com IBPs.

Coadministração com bloqueadores H

2

pode

reduzir eficácia. Se necessário, erlotinibe deverá

ser tomado pelo menos 2 hs antes ou 10 hs

depois da ranitidina.

Afatinibe

Não relatado

Altamente solúvel em pH>5, então interações são

improváveis

(50)

Metabolização por enzimas CYP

Pode inibir

Pode induzir

3A4

3A5

2D6

1A1

1A2

1B1

2C8

2C9

Gefitinibe

++

+

++

++

+

++

+

-

CYP2C19 (f)

CYP2D6

(f)

UGT1A9

BRCP

Erlotinibe

++

+

++

+

+

+

++

+

+

+

CYP3A4

(m)

CYP2C8

(m)

CYP1A1

(s)

UGT1A

1 (s)

CYP1A1

CYP1A2

Afatinibe

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

Enzimas envolvidas no metabolismo dos TKIs orais

+++ via metabólica maior, ++ outras vias metabólicas, + via metabólica menor, - sem interação.

Atividade de indução/ inibição: f = fraca; m = moderada; s = forte.

Peters et al. Cancer Treat Rev. 2014;40:917.

(51)

Avaliação de resposta em subgrupos de idosos

LL7: SLP de acordo com idade

30%

20%

56%

34%

≥75 anos

Afatinibe

Gefitinibe

Mediana, meses

14,7

10,8

Pr

o

b

ab

ilid

ad

e

es

timad

a

d

e

SLP

19 15 13 10 9 6 4 3 1 1 0 0 0 0 0 21 18 14 11 5 3 2 1 1 0 0 0 0 0 0 N. Sob risco: Afatinibe Gefitinibe

<75 anos

N sob risco: Afatinibe Gefitinibe Afatinibe Gefitinibe 141 127 99 84 58 41 30 24 20 12 6 3 1 0 0 138 114 92 72 47 19 12 8 6 5 3 3 1 1 0

Tempo de sobrevida livre de progressão (meses)

Afatinibe

Gefitinibe

Mediana, meses

11,0

10,9

Afatinibe Gefitinibe 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0

Tempo de sobrevida livre de progressão (meses)

(52)

Perfil de segurança de acordo com a idade

0

20

40

60

80

100

Diarreia

Rash/acne Estomatite Alterações ungueais

% In ci d ê n ci a d e E A s re lac io n ad o s Pts jovens Pts idosos Pts jovens Pts idosos Pts jovens Pts idosos Pts jovens Pts idosos

• Perfil de segurança foi semelhante independente da idade, com incidências levemente

maiores de EAs graus 3/4 em idosos, em comparação com mais jovens

(53)

• Ligação irreversível a todos os receptores da família ErbB, com bloqueio

definitivo das vias de sinalização

• Afatinibe:

- Único TKI que demonstrou ganho de SG na Del19 em comparação à QT (maior

que 1 ano)

- Perfil favorável de interações medicamentosas

- Tendência a manutenção do benefício de SLP em idosos

- Benefício em mutações incomuns

• Dacometinibe confirmou benefício em relação aos inibidores de 1ª geração em

estudo de fase 3

• Aguarda dados maduros relacionados a SG com Dacometinibe

(54)

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