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julho 2013

issn 0004-2730

Volume 57 | Número 5 | julho 2013

sumário

revisão

333 Deficiência da STAT5B: uma nova síndrome de insensibilidade ao hormônio de crescimento associada a acometimento imunológico

Renata C. Scalco, Patrícia N. Pugliese-Pires, Alexander A. L. Jorge

artigos originais

339 Modelo de obesidade induzida por dieta hiperlipídica e associada à resistência à ação da insulina e intolerância à glicose Pollyanna A. S. White, Luana M. Cercato, Jéssica M. D. Araújo, Lucas A. Souza, Andréa F. Soares, Ana Paula O. Barbosa, José M. de R. Neto, Anderson C. Marçal, Ubiratan F. Machado, Enilton A. Camargo, Márcio R. V. Santos, Luciana C. Brito 346 Organochlorine compound levels in fertile and infertile women from Rio de Janeiro, Brazil

Ana Marcia Xavier Bastos, Maria do Carmo Borges de Souza, Gutemberg Leão de Almeida Filho, Thomas Manfred Krauss, Thelma Pavesi, Licínio Esmeraldo da Silva

354 Valores elevados de leptina e LDL-colesterol em pacientes com hiperplasia adrenal congênita bem controlados Luciana Mattos Barros Oliveira, José Antônio Diniz Faria Junior, Daniela Nunes-Silva,Renata Lago, Maria Betânia Pereira Toralles

360 Prevalência de patologias detectadas pela triagem neonatal em Santa Catarina

Adriana Kleist Clark Nunes, Regiane Gutjahr Wachholz, Marina R. M. Rover, Liliete Canes Souza

368 Modulation of thyroid hormone receptors, TRα and TRβ, by using different doses of triiodothyronine (T3) at different times Miriane de Oliveira, Renata de Azevedo Melo Luvizotto, Regiane Marques Castro Olimpio, Maria Teresa de Sibio, Carolina Biz Rodrigues Silva, Sandro José Conde, Carlos Roberto Padovani, Célia Regina Nogueira

375 Estudo da prevalência da doença celíaca em crianças e adolescentes com diabetes melito tipo 1: resultado de 10 anos de acompanhamento

Cristina Borim Codo Dias Gonçalves, Ivani Novato Silva, Mariella Guarino Tanure, Magda Bahia 381 Correlação entre MCP-1, HbA1c e a filtração glomerular em pacientes não diabéticos

Verônica Alcoforado de Miranda, Maria Luiza Garcia Rosa, Jocemir Ronaldo Lugon, Rubens Antunes Cruz Filho, Talita Sposito de Oliveira, Adriana Neves Ladeira da Silva, Hye Chung Kang, Denizar Vianna Araújo

apresentação de caso

388 Specific use of CSII during enteral nocturnal nutrition in a child with type 1 diabetes, Hashimoto’s thyroiditis, and Down syndrome Barbara Piccini, Sonia Toni, Lorenzo Lenzi, Federica Barni, Monica Guasti, Fina Belli, Maurizio de Martino

cartas ao editor

393 Perspectives in isolation of microRNA from thyroid fine-needle aspiration: reply to the letter “Nucleic acid recovery from thyroid fine-needle cytology slides”

Marina M. L. Kizys, Mirian G. Cardoso, Susan C. Lindsey, Maria Clara C. Melo, Magnus R. Dias-da-Silva

395 Assessment of the elasticity properties of the ascending aorta in patients with subclinical hypothyroidism by tissue Doppler imaging

Mustafa Yurtdaş, Türkay Özcan, Ramazan Gen, Mehmet Kasım Aydın

Indexada por Biological Abstracts, Index Medicus, Latindex, Lilacs, MedLine, SciELO, Scopus, ISI-Web of Science Assistente editorial e financeira: roselaine monteiro

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ArQuIVoS BrASIleIroS De eNDoCrINoloGIA e meTABoloGIA.

Sociedade Brasileira de endocrinologia e metabologia. – São Paulo, SP: Sociedade Brasileira de endocrinologia e metabologia, v. 5, 1955-

Nove edições/ano

Continuação de: Arquivos Brasileiros de endocrinologia (v. 1-4), 1951-1955 Título em inglês: Brazilian Archives of endocrinology and metabolism ISSN 0004-2730 (versões impressas)

ISSN 1677-9487 (versões on-line)

1. endocrinologia – Periódicos 2. metabolismo-Periódicos I. Sociedade Brasileira de endocrinologia e metabologia II. Associação médica Brasileira.

CDu 612.43 endocrinologia CDu 612.015.3 metabolismo Tiragem desta edição: 2.800 exemplares

Preço da Assinatura: r$ 450,00/ano – Fascículo Avulso: r$ 55,00

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Diretor-geral: Idelcio D. Patricio Diretor executivo: Jorge Rangel Gerente financeira: Andréa Rangel Comunicações médicas: Cristiana Bravo Gerentes de negócios: Luciene Cervantes e Philipp Santos Coordenadora comercial: Andrea Figueiro Gerente editorial: Cristiane Mezzari Coordenadora editorial: Sandra Regina Santana Assistente editorial: Camila Mesquita Designer: Flávio Santana Revisoras: Glair Picolo Coimbra e Paula Tavolaro Produtor gráfico: Fabio Rangel Cód. da publicação: 14862.7.13

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Dolores P. Pardini (SP) ENDoCRiNoLoGiA PEDiátRiCA Paulo Cesar Alves da Silva (SC) MEtABoLiSMo ÓSSEo E MiNERAL Sergio Maeda (SP) NEURoENDoCRiNoLoGiA

Antônio Ribeiro de oliveira Jr. (MG) oBESiDADE

Mario Khedi Carra (SP) tiREoiDE

Carmen Cabanelas P. Moura (RJ) REPRESENtANtES

DAS SoCiEDADES CoLABoRADoRAS SBD

Balduino tschiedel (RS) ABESo

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Órgão oficial de divulgação científica da SBEM – Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (Departamento da Associação Médica Brasileira), SBD – Sociedade Brasileira de Diabetes, aBESO – Associação Brasileira para o Estudo da Obesidade e Síndrome Metabólica e SOBEMOM – Sociedade Brasileira de Estudos do Metabolismo Ósseo e Mineral

Comissão Editorial Nacional Ana Luiza Silva Maia (RS) André Fernandes Reis (SP) Antônio Carlos Pires (SP) Antônio Marcondes Lerário (SP) Antônio Roberto Chacra (SP) Ayrton Custódio Moreira (SP) Berenice B. Mendonça (SP) Carlos Alberto Longui (SP) Carmen C. Pazos de Moura (RJ) Célia Regina Nogueira (SP) César Luiz Boguszewski (PR) Denise Pires de Carvalho (RJ) Eder Carlos R. Quintão (SP) Edna Nakandakare (SP) Edna t. Kimura (SP)

Eduardo Rochete Ropelle (SP) Elaine Maria Frade Costa (SP) Eliana Aparecida Silva (SP) Eliana Pereira de Araújo (SP) Francisco Bandeira (PE) Gil Guerra-Júnior (SP) Gisah M. do Amaral (SP) Hans Graf (SP)

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Waldemar Berardinelli (RJ) EDITORES E CHEFES DE REDaÇÃO*

1951-1955

Waldemar Berardinelli (RJ) thales Martins (RJ) 1957-1972

Clementino Fraga Filho (RJ) 1964-1966*

Luiz Carlos Lobo (RJ) 1966-1968*

Pedro Collett-Solberg (RJ) 1969-1972*

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Armando de Aguiar Pupo (SP) 1983-1990

Antônio Roberto Chacra (SP) 1991-1994

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Claudio Elias Kater (SP) 2007-2010

Edna t. Kimura (SP)

2013-2014

Manoel Ricardo Alves Martins (CE) Márcio Faleiros Vendramini (SP) Márcio Mancini (SP)

Margaret Cristina S. Boguszewski (PR) Mário Vaisman (RJ)

Marise Lazaretti Castro (SP) Milton César Foss (SP)

Mônica Andrade Lima Gabbay (SP) Mônica Roberto Gadelha (RJ) Nina Rosa de Castro Musolino (SP) Regina Célia S. Moisés (SP) Ricardo M. R. Meirelles (RJ) Rodrigo oliveira Moreira (RJ) Rui M. de Barros Maciel (SP) Sandra R. G. Ferreira (SP) Simão A. Lottemberg (SP) Sonir Roberto Antonini (SP) Suemi Marui (SP) tânia A. S. Bachega (SP) Ubiratan Fabres Machado (SP)

Comissão Editorial internacional Charis Eng (EUA)

Décio Eizirik (Bélgica) Efisio Puxeddu (itália) Fernando Cassorla (Chile) Franco Mantero (itália) Fredric E. Wondisford (EUA) Gilberto Paz-Filho (Austrália) Gilberto Velho (França) James A. Fagin (EUA) John P. Bilezikian (EUA) Norisato Mitsutake (Japão) Patrice Rodien (França) Peter A. Kopp (EUA)

SBEM – Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia

Diretoria NacioNal Da SBeM 2013-2014

Presidente: Nina Rosa de Castro Musolino

Vice-Presidente: Victoria Zeghbi Cozhenski Borba Primeiro secretário: Luiz Henrique Maciel Griz segundo secretário: Alexandre Hohl Primeira tesoureira: Rosane Kupfer segunda tesoureira: Marise Lazaretti-Castro Rua Humaitá, 85, cj. 501

22261-000 – Rio de Janeiro, RJ Fone/Fax: (21) 2579-0312/2266-0170 secretáriaexecutiVa: Julia Maria C. L. Gonçalves www.endocrino.org.br

[email protected]

aDreNal e HiperteNSão

Presidente Sonir Antonini [email protected] Vice-Presidente tania Longo Mazzuco

secretária Milena Coelho Fernandes Caldato tesoureira tânia A. Soares Bachega

DiSlipiDeMia e ateroScleroSe

Presidente Fernando de S. Flexa Ribeiro Filho [email protected]

Vice-Presidente Maria tereza Zanella secretárias Monica Maués

Gláucia Carneiro diretores Fernando Giuffrida

Rodrigo de oliveira Moreira

DiaBeteS MellituS

P^residente Balduino tschiedel www.diabetes.org.br

[email protected] Vice-Presidente João Eduardo Nunes Salles

secretária Geisa Maria Campos de Macedo

tesoureira Lenita Zajdenverg diretores Adriana Costa e Forti

Airton Golbert

Hermelinda Cordeiro Pedrosa suPlentes Antônio Carlos Lerário

LevimarAraujo

eNDocriNologia BáSica

Presidente tânia Maria ortiga Carvalho www.fisio.icb.usp.br [email protected] Vice-Presidente Catarina Segreti Porto diretores Doris Rosenthal

Maria izabel Chiamollera Maria tereza Nunes Magnus R. Dias da Silva Ubiratan Fabres Machado

Departamentos Científicos - 2013/2014

Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia

Departamentos Científicos - 2013/2014

eNDocriNologia peDiátrica

Presidente Paulo Cesar Alves da Silva [email protected]

V^ice-P^residente Julienne Ângela Ramires de Carvalho secretária geral Angela Maria Spinola-Castro diretores Carlos Alberto Longui

Marília Martins Guimarães Maria Alice Neves Bordallo

NeuroeNDocriNologia

Presidente Antônio Ribeiro de oliveira Júnior [email protected]

Vice-Presidente César Luiz Boguszewski diretores Lúcio Vilar

Luiz Antônio de Araújo Luciana Ansanelli Naves Mônica Gadelha Marcello Delano Bronstein Paulo Augusto C. Miranda

tireoiDe

Presidente Carmen Cabanelas Pazos de Moura www.tireoide.org.br

[email protected] Vice-Presidente Gisah Amaral de Carvalho secretária Célia Regina Nogueira diretores Ana Luiza Silva Maia

Janete Maria Cerutti Laura Sterian Ward Rosalina Camargo

MetaBoliSMo ÓSSeo e MiNeral

Presidente Sergio Maeda

www.sobemom.org.br

[email protected]r

Vice-Presidente Dalisbor Marcelo Weber Silva

diretores Cynthia Maria Alvares Brandão

Henrique Pierotti Arantes Luiz Claudio G. de Castro Carolina Kulak

oBeSiDaDe

Presidente Mario Khedi Carra

www.abeso.org.br [email protected] Vice-Presidente João Eduardo Nunes Salles

s^ecretária Maria Edna de Mello

diretores Márcio Correa Mancini

Rosana Bento Radominski

eNDocriNologia FeMiNiNa e aNDrologia

Presidente Dolores Perovano Pardini

www.feminina.org.br www.andrologia.org.br [email protected] Vice-Presidente Ruth Clapauch

d^iretores Ricardo Martins da Rocha Meirelles

Rita de Cassia V. Vasconcellos Weiss Amanda Valéria Luna de Athayde Poli Mara Spritzer

Carmem Regina Leal de Assumpção

acoMpaNHaMeNto Do plaNejaMeNto eStratégico

Presidente Airton Golbert

[email protected]

membros Ricardo M. R. Meirelles, Ruy Lyra,

Marisa Coral, Valéria Guimarães

caMpaNHaS eM eNDocriNologia

P^residente Adriana Costa e Forti

[email protected]

membros Laura S. Ward, Rodrigo Moreira

cieNtíFica

Presidente Victória Borba

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membros Presidentes Regionais, Presidentes

dos Departamentos Científicos indicadosPelas diretorias Alexander Lima Jorge,

Carolina Kulak, Mirian da Costa oliveira, Estela Jatene, Paulo Miranda, Victor Gervásio, Milena Caldato, Marcello Bertolucci, Manuel Faria

coMuNicação Social

Presidente Ricardo M. R. Meirelles

[email protected] nomeadaPelo Presidente Marise Lazaretti Castro

editor abem Sérgio Atala Dib

m^embros Severino Farias, Luiz Cláudio Castro

eDucação MéDica coNtiNuaDa

P^residente Dalisbor Marcelo W. Silva

[email protected]

membros Adelaide Rodrigues,

Gustavo Caldas, Ruth Clapauch

eStatutoS, regiMeNtoS e NorMaS

Presidente Airton Golber

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membros Ruy Lyra, Marisa Coral,

Henrique Suplicy rePresentanteda diretoria nacional Evandro Portes

ética e DeFeSa proFiSSioNal

corregedor João Modesto

[email protected] Vice-corregedor itairan de Silva terres

1º ^Vogal Diana Viega Martin

2º Vogal João Eduardo Salles

3º ^Vogal Cleo Mesa Junior

4º Vogal Neuton Dornellas

5º Vogal Maite Chimeno

DeSregulaDoreS eNDÓcriNoS

Presidente tânia Bachega

[email protected]

membros Alexandre Hohl,

Elaine Maria F. Costa, Ricardo Meirelles,

Angela Spinola, Laura Ward, Luiz Cláudio Castro,

HiStÓria Da eNDocriNologia

Presidente Henrique Suplicy

[email protected]

membros Adriana Costa e Forti, thomaz Cruz

iNterNacioNal

P^residente César Boguszewski

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membros Ruy Lyra, Valéria Guimarães,

Ana Cláudia Latrônico

NorMaS, QualiFicação e certiFicação

P^residente Ronaldo Rocha Sinay Neves

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membros Eduardo Dias, Vivian Ellinger,

Leila Maria Batista Araújo, Nilza torres

paritária – caaep

Presidente Angela Maria Spinola-Castro

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membros osmar Monte,

Maria Alice Neves Bordallo,

peSQuiSaS

Presidente Freddy Eliaschewitz

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membros Antônio Roberto Chacra,

Luiz Augusto Russo

projeto DiretrizeS

c^oordenador Guilherme Alcides F. Soares Rollin

[email protected] adrenale HiPertensão Sonir Antonini

disliPidemiae aterosclerose Fernando de S. Flexa Ribeiro Filho diabetes mellitus Balduino tschiedel

endocrinologia básica tânia Maria ortiga Carvalho endocrinologia Femininae andrologia Dolores Perovano Pardini endocrinologia Pediátrica Paulo Cesar Alves da Silva metabolismo Ósseoe mineral Sergio Maeda

neuroendocrinologia Antônio Ribeiro de oliveira Júnior

obesidade Mario Khedi Carra

tireoide Carmen Cabanelas Pazos de Moura

título De eSpecialiSta eM eNDocriNologia

e MetaBologia

Presidente: Francisco Bandeira

[email protected]

Vice-Presidente: osmar Monte

membros: Josivan Lima, César Boguszewski,

Marisa Coral, Marília Guimarães, Márcio Mancini

Valorização De NoVaS liDeraNçaS

Presidente Felipe Gaia

[email protected]

Vice-Presidente André Gustavo P. Sousa

Comissões Permanentes - 2013/2014

Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia

SBD – SocieDaDe BraSileira De DiaBeteS

DIRETORIa naCIOnal Da SBD (2012/2013)

Presidente Balduino tschiedel

Vice-Presidentes Hermelinda Cordeiro Pedrosa Lenita Zajdenverg

Levimar Rocha Araújo

Luiz Alberto Andreotti turatti Reine Marie Chaves Fonseca

1^o secretário Domingos Augusto Malerbi

2^a secretária Cristina Figueiredo Sampaio Façanha

1^o tesoureiro Antonio Carlos Lerário

2^o tesoureiro João Eduardo Nunes Salles

conselHo Fiscal Geísa Maria Campos de Macedo

Luiz Antonio de Araujo Marcos Cauduro troian Silmara oliveira Leite Rua Afonso Brás, 579, cj. 72/74

04511-011– São Paulo, SP Fone/Fax: (11) 3842-4931 [email protected] www.diabetes.org.br

secretária executiVa: Kariane Krinas Davison gerente administratiVa: Anna Maria Ferreira

aBeSo – aSSociação BraSileira para o eStuDo Da oBeSiDaDe e SíNDroMe MetaBÓlica

DIRETORIa naCIOnal Da aBESO (2013-2014)

Presidente Mario Khedi Carra

Vice-Presidente João Eduardo Nunes Salles

1^a secretária Cintia Cercato

2^o secretário Alexander Benchimol

tesoureira Maria Edna de Melo

Rua Mato Grosso, 306, cj. 1711 01239-040 – São Paulo, SP

Fone: (11) 3079-2298/Fax: (11) 3079-1732 Secretária: Luciana Bastos

[email protected] www.abeso.org.br

SoBeMoM – SocieDaDe BraSileira De eStuDoS Do MetaBoliSMo ÓSSeo e MiNeral

DIRETORIa naCIOnal Da SOBEMOM (2011-2013)

Presidente João Lindolfo C. Borges

Vice-Presidente Victória Zeghbi Cochenski Borba secretária geral Cynthia Maria Alvares Brandão

2^o secretário Nilson Roberto de Melo

tesoureiro geral Luiz Claudio Gonçalves de Castro

2^a tesoureira Ana Patricia de Paula

conselHo Fiscal Marise Lazaretti-Castro, Dalisbor Macerlo Weber Silva, Francisco Alfredo Bandeira e Farias Av. Angélica, 1757, cj. 103, Higienópolis

01227-200 – São Paulo. SP Fones: (11) 3822-1965/3826-4677 [email protected] www.sobemom.org.br

Sociedades e Associações Brasileiras

na Área de Endocrinologia e Metabologia

PIOGLIT (pioglitazona). Uso Adulto. Registro MS: nº 1.0525.0047. Forma farmacêutica, Apresentações e Composições: PIOGLIT 15 mg: cada comprimido contém 15 mg de pioglitazona base;

embalagem com 30 comprimidos; PIOGLIT 30 mg: cada comprimido contém 30 mg de pioglitazona base; embalagem com 15 ou 30 comprimidos. PIOGLIT 45 mg: cada comprimido contém 45 mg de pioglitazona base; embalagem com 30 comprimidos. Indicações: coadjuvante de dieta e exercícios em pacientes com diabetes tipo 2. Indicado em monoterapia ou em combinação com sulfoniluréia, metformina ou insulina. Contraindicações: em pacientes com antecedentes de hipersensibilidade à pioglitazona ou a qualquer dos componentes da fórmula. Contraindicado o início de PIOGLIT em pacientes com insuficiência cardíaca estabelecidos nas Classes III ou IV (NYHA). Precauções e advertências: não é recomendado em pacientes com sintomas de insuficiência cardíaca. Deve ser descontinuado se ocorrer qualquer disfunção cardíaca. Não utilizar em pacientes com diabetes tipo 1 ou para tratar cetoacidose diabética. Em pacientes na pré-menopausa pode resultar em reinício da ovulação. Pode causar diminuição da hemoglobina e do hematócrito. Deve-se ter cautela em pacientes com edema. Quando usado em combinação com insulina em pacientes com antecedentes de doença cardíaca, pode ocasionar ICC. Foi observado ganho de peso. Recomenda-se monitorações periódicas das enzimas hepáticas. Gravidez: só deverá ser usada na gravidez se os potenciais benefícios justificarem o risco potencial para o feto. Lactação: a pioglitazona não deve ser usada durante a amamentação. Pediatria: a segurança e eficácia nesta faixa etária não foram estabelecidas. Idosos: não foi observada nenhuma diferença na eficácia e segurança entre estes pacientes e outros mais jovens. Interações medicamentosas: reduz as concentrações plasmáticas de contraceptivos orais. In vitro o cetoconazol parece inibir significativamente o metabolismo da pioglitazona. Reações adversas/colaterais: as mais comuns foram: cefaleia, sinusite, mialgia, distúrbios dentários, faringite. Outros: edema, ganho de peso, hipoglicemia (quando associada à sulfoniluréia ou insulina), anemia, ICC, redução de hemoglobina e hematócrito, elevação de ALAT e elevações esporádicas de CPK. Posologia: deve ser utilizado 1 vez ao dia, independente da alimentação. Monoterapia: iniciar com 15 ou 30 mg/dia, podendo ser aumentada para 45 mg/dia para aqueles pacientes que não responderem adequadamente. Associado com sulfoniluréia: iniciar com 15 ou 30 mg/dia; se o paciente tiver hipoglicemia, a dose da sulfoniluréia deverá ser reduzida. Associado com metformina: iniciar com 15 ou 30 mg/dia. A dose da metformina usada pode ser continuada. Associado com insulina: iniciar com 15 ou 30 mg/dia. A dose da insulina usada pode ser continuada. Caso o paciente apresente hipoglicemia ou se as concentrações de glicose plasmática reduzirem para valores inferiores a 100 mg/dL em jejum, a dose de insulina pode ser reduzida em aproximadamente 10 a 25%. Dose máxima recomendada: não deve exceder 45 mg/dia. O tratamento não deve ser iniciado se o paciente tiver evidências de doença hepática ativa ou aumento de ALAT ≥ 2,5 vezes o limite da normalidade. Crianças: não é recomendado

seu uso em pacientes abaixo de 18 anos. (Set 11). VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. “AO PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.”

Referências: 1) Derosa G, et al. “Metabolic Effects of Pioglitazone and Rosiglitazone in Patients with Diabetes and Metabolic Syndrome Treated with Metformin”. Internal Medicine Journal 2007; 37 (2): 79-86. 2) Miyazaki Y, et al. “Effect of pioglitazone on abdominal fat distribution and insulin sensitivity in type 2 diabetic patients.” J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(6): 2784-91. 3) Aronoff S, et al. “Pioglitazone Hydrochrolide Monotherapy Improves Glycemic Control in the Treatment of Patients with Type 2 Diabetes: a 6-month randomized placebo-controlled dose-response study. The Pioglitazone 001 Study Group”. Diabetes Care 2000; 23 (11): 1605-11.

4) Pioglit^® - Bula do produto.

CHEGOU

Muito no tratamento do Diabetes tipo 2

Contraindicação: pacientes com insuficiência cardíaca classe funcional III e IV (NYHA).

Interação Medicamentosa: Pioglit pode interagir com anticoncepcional oral.

APresenTAções DIsPOníveIs

15 mg: 30 comprimidos I ^{30 mg:} 30 comprimidos sulcados I ^{45 mg:} 30 comprimidos

Melhora significativa do perfil lipídico

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Controle glicêmico eficaz e sustentado

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Reg. MS: 1.0525.0047

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revisão

1 Unidade de Endocrinologia Genética, LIM-25, Disciplina de Endocrinologia, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), São Paulo, SP, Brasil

Correspondência para:

Alexander A. L. Jorge

Unidade de Endocrinologia Genética, LIM-25, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo Av. Dr. Arnaldo, 455, 5^o andar, sala 5340

01246-903 – São Paulo, SP, Brasil [email protected]

Recebido em 19/Ago/2012 Aceito em 12/Nov/2012

Deficiência da STAT5B: uma nova síndrome de insensibilidade ao

hormônio de crescimento associada a acometimento imunológico

STAT5B deficiency: a new growth hormone insensitivity syndrome associated to immunological dysfunction

Renata C. Scalco¹, Patrícia N. Pugliese-Pires¹, Alexander A. L. Jorge¹

Sumário

Uma nova apresentação da insensibilidade ao hormônio de crescimento (IGH), causada por mutações em homozigose no gene STAT5B (transdutor de sinal e ativador de transcrição tipo 5B), foi caracterizada nos últimos anos. Sua particularidade é a associação com quadros de dis- função imunológica grave, sendo o mais característico a pneumonite intersticial linfocítica. A presença concomitante de doenças crônicas imunológicas pode fazer com que a baixa estatura seja erroneamente considerada uma consequência do quadro clínico, levando ao subdiagnós- tico dessa forma de IGH. O objetivo desta revisão é divulgar o conhecimento atual sobre essa rara patologia, facilitando o reconhecimento de pacientes com IGH secundária a mutações no gene STAT5B em ambulatórios de endocrinologia e de outras especialidades. Arq Bras Endocrinol Metab. 2013;57(5):333-8

Descritores

STAT5B; baixa estatura; insensibilidade ao hormônio de crescimento; disfunção imunológica; autoimunidade

SummArY

A new presentation of growth hormone insensitivity (GHI) caused by homozygous mutations in STAT5B (signal transducer and activator of transcription 5B) gene has been characterized in the last years. Its particularity is the association with severe immune dysfunction, especially with lymphocytic interstitial pneumonitis. This may mislead physicians into considering short stature as secondary to chronic immunological disease and consequently into underdiagnosing this form of GHI. The objective of this review is to propagate current knowledge about this rare pathology, facilitating the diagnosis of patients with GHI due to STAT5B mutations in endocri- nology and other specialties clinics. Arq Bras Endocrinol Metab. 2013;57(5):333-8

Keywords

STAT5B; short stature; growth hormone insensitivity; immune dysfunction; autoimmunity

iNTroDuÇÃo

O sistema hormônio de crescimento (growth hor-

mile tipo 1 (insulin-like growth factor 1 – IGF-1) é o principal determinante e regulador do crescimento li- near. Um dos defeitos descritos no eixo GH/IGF-1 é a insensibilidade ao hormônio de crescimento (IGH, OMIM: #262500), definida como a inabilidade dos te- cidos-alvo em responder normalmente à ação do GH (1).

A apresentação clássica da IGH, conhecida como sín-

drome de Laron, é caracterizada pela presença do fe-

nótipo de deficiência de GH congênita (baixa estatura

importante, fronte olímpica, hipoplasia de face, obesi-

dade centrípeta, micropênis, hipoglicemia na infância)

com dosagem de IGF-1 baixa e de GH alta ou inapro-

priadamente normal. No entanto, o quadro clínico e la-

boratorial da IGH varia dentro de um espectro que vai

da síndrome de Laron a apresentações mais leves que

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podem ser confundidas com a baixa estatura idiopática (1). As causas mais comuns de IGH são mutações no gene do receptor de GH (GHR; OMIM: *600946), sendo que mais de setenta já foram descritas até o mo- mento (2,3), a maioria herdada de maneira autossômica recessiva (3,4).

Em 2003, foi descrito o primeiro paciente com IGH causada por uma mutação inativadora em homozigose no gene da STAT5b (signal transducer and activator of

uma molécula-chave na transdução do sinal via GHR (5). Desde então, nove outros casos foram descritos e foi observado que, além das características clínicas seme- lhantes às dos indivíduos com síndrome de Laron, pa- cientes com defeitos em homozigose no gene STAT5B também apresentam disfunção imunológica grave, que se manifesta tanto com quadros secundários à imuno- deficiência, como infecções de repetição, quanto com eventos autoimunes como a pneumonite intersticial lin- focítica. A disfunção imunológica parece ser justificada pelo defeito na ação da interleucina 2 (IL-2), envolvida na ativação dos linfócitos T e no desenvolvimento dos linfócitos T reguladores (Treg), e cuja sinalização intra- celular também é dependente da STAT5b (6).

Pelo possível acometimento de diversos órgãos e sistemas, esses pacientes podem procurar serviços de múltiplas especialidades (Pneumologia, Infectologia, Imunologia, Dermatologia etc.). Assim, o objetivo des- ta revisão é divulgar esse diagnóstico ainda recente e pouco conhecido, facilitando o reconhecimento desses pacientes em ambulatórios de endocrinologia e de ou- tras especialidades.

PAPel DA STAT5b NA SiNAlizAÇÃo Do GH e iNTerleuciNAS

O GH realiza suas ações por meio da ligação ao GHR, um receptor de membrana pertencente à família dos receptores de citocinas classe I (7) (Figura 1). O GHR possui um único domínio transmembrânico e não apre- senta atividade enzimática intrínseca, devendo estar as- sociado na sua porção intracitoplasmática a uma proteí- na com atividade de tirosina quinase conhecida como Janus quinase 2 (JAK2) para que ocorra a transdução do sinal intracelular. A ligação do GH a dois GHR que se encontram pré-dimerizados na superfície celular (8) promove uma alteração na conformação espacial da porção intracitoplasmática dos GHR, permitindo a fos- forilação das JAK2. Uma vez fosforiladas, as JAK2 pas-

sam a fosforilar múltiplos resíduos de tirosina presentes nos GHR, gerando sítios de acoplamento para outras moléculas sinalizadoras (8). Os GHR e as JAK2 ativam assim vias de sinalização comuns a vários receptores, como a via das quinases proteicas ativadas por mitóge- nos (MAPK) e a via do fosfatidilinositol 3-quinase (IP -3K), importantes para os efeitos metabólicos e para al- guns efeitos proliferativos do GH. Além dessas vias, os receptores de citocinas possuem uma via de sinalização própria que utiliza proteínas citoplasmáticas conhecidas como STATs (7). Entre as sete STATs conhecidas até o momento, a que exerce papel principal na transdução do sinal do GHR em humanos é a STAT5b. Esta, quan- do fosforilada, forma um dímero e se transloca para o núcleo, onde sua ligação aos elementos responsivos aos dímeros da STAT5b no DNA leva à expressão de di- versos genes como o da IGF1, de sua proteína ligadora (IGFBP-3) e da subunidade ácido-lábil (ALS) (9).

Outras moléculas que utilizam os receptores de citocina e consequentemente a via de sinalização das STATs incluem a prolactina, a eritropoetina, a trom- bopoetina, o fator estimulador de colônias de granuló- citos (GCSF), o interferon gama e várias interleucinas, entre elas a IL-2 (10) (Figura 1). A ligação da IL-2 ao seu receptor leva à expressão via STAT5b de genes que incluem o FOXP3, que promove o desenvolvimento e função dos Treg, o IL2RA, que favorece a ativação de linfócitos T, e genes que codificam os fatores antiapop- tóticos Bcl-2 e Bcl-xL (6). Os Treg são essenciais no controle da resposta imune e na prevenção da autoimu- nidade (11) e a redução em seu número e função, vista em pacientes com mutações em homozigose no gene

trados. Já a maior suscetibilidade a infecções poderia ser justificada tanto por um aumento na apoptose de células T quanto por um defeito na ativação dos linfócitos T citotóxicos (6).

muTAÇõeS No GeNe STAT5B

O gene STAT5B está localizado no cromossomo 17q11.2 e é formado por dezenove éxons. Sua ex- pressão é ubíqua e ele dá origem à proteína STAT5b, composta por 787 aminoácidos que se dividem em seis domínios: os domínios N-terminal e coiled-coil, respon- sáveis pelas interações proteína-proteína, um domínio de ligação ao DNA, uma região de ligação entre domí- nios sem função definida, um domínio de homologia a Src 2 (SH2), que permite a ligação das proteínas STAT

STAT5B: baixa estatura e imunodisfunção

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STAT5B: baixa estatura e imunodisfunção

Figura 1. Papel da STAT5b na transdução do sinal do hormônio de crescimento (GH) e da interleucina-2 (IL-2). JAK 2 = janus quinase 2; STAT = signal transducer and activator of transcription; ALS = subunidade ácido-lábil; GH = hormônio de crescimento; IGF-1 = fator de crescimento insulina-símile tipo 1;

IGFBP-3 = proteína 3 de ligação ao IGF; Il-2R = receptor de IL-2.

a tirosinas fosforiladas de receptores ativados ou de ou- tros peptídeos e a dimerização entre proteínas STATs, e um domínio C-terminal de transativação, crítico para a interação com outros fatores de transcrição (9).

As sete mutações descritas até o momento dis- tribuem-se de forma relativamente uniforme en- tre os éxons 5 e 17 (Figura 2). São duas deleções (c.424_427del/p.Leu142ArgfsX19 e c.1680delG/p.

Arg560ArgfsX16) e duas inserções (c.1102insC/p.

Gln368ProfsX9 e c.1191insG/p.Asn398GlufsX16), levando a uma alteração do quadro de leitura (mutação tipo frameshift), uma mutação tipo nonsense (c.454C>- T/p.Arg152X) e duas mutações do tipo missense (c.

1888G>C/p.Ala630Pro e c.1937T>C/p.Phe646Ser).

Dos dez pacientes descritos até o momento, dois são irmãos nascidos na cidade de Criciúma – Santa Catarina (13). Os pais dos meninos, heterozigotos para a mutação identificada nos filhos (c.424_427del), ne- gam consanguinidade e, mesmo após revisão da genea- logia de ambas as famílias por três gerações, não foram

observados laços entre as famílias materna e paterna.

Esse fato sugere que a mutação encontrada possa ser prevalente em heterozigose na região, possivelmente por um efeito fundador.

cArAcTerizAÇÃo DoS PAcieNTeS com muTAÇõeS No GeNe STAT5B

Quadro clínico

A herança é autossômica recessiva e houve confirmação de consanguinidade em três famílias. O comprimento e peso ao nascimento dos pacientes quando descritos foram normais ou pouco diminuídos para a idade ges- tacional, o que pode ser explicado pela relativa indepen- dência do crescimento pré-natal em relação ao GH. No entanto, o crescimento pós-natal foi muito comprome- tido, com padrão semelhante ao observado em pacien- tes com síndrome de Laron, e os escores Z de altura ao diagnóstico variaram entre -3,0 e -9,9 (Tabela 1).

Extracelular

Intracelular

GHR GH

JAK2

IL-2

STAT5b

IL-2R GHR

2 STATs dimerizadas

Núcleo

Transcrição!

GH / GHR

• IGF-1 / IGFBP-3 / ALS

• Outras proteínas reguladas pelo GH

IL-2 / IL-2R

• Ativação de linfócitos T

• Desenvolvimento de linfócitos T reguladores

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Tabela 1. Resumo dos principais achados clínicos dos pacientes com defeitos em homozigose no gene STAT5B descritos na literatura

Paciente 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Mutações c.1888G>C c.1191insG c.454C>T c.454C>T c.1102insC c.1680delG c.1937T>C c.424_427del

Referência (5) (17) (14) (18) (19) (20) (21) (13)

Sexo F F F F M F F F M M

País de origem Argentina Turquia Argentina Argentina Caribe Kuwait Argentina Brasil

Altura mãe (cm) 155,8 160 142,3 ND 165,6 160,2 160,2 ND 156 156

Altura pai (cm) 173,6 169 160 ND 164,3 167,7 167,7 ND 165 165

Consanguinidade Sim Sim Não Adotada Não Sim Sim Adotada Não Não

Idade ao diagnóstico (anos) 16,5 16,4 15,3 12 31 4 2 14,8 10,0 3,0

Z da altura ao diagnóstico -7,5 -7,8 -9,9 -5,3 -5,9 -5,6 -5,8 -6,0 5,6 -3,0

Comprometimento pulmonar Sim Sim Sim Sim Não Sim Não Não Sim Sim

Varicela grave Sim ND Sim Sim Sim ND ND Sim Sim Não

Eczema grave ND Sim Sim Sim Sim ND ND Sim Sim Sim

Outras manifestações Sim¹ Sim² Sim³ Sim⁴ Não Sim⁵ Sim⁶ Sim⁷ Não Sim⁸

ND: não disponível. As pacientes 6 e 7 são irmãs e os pacientes 9 e 10 são irmãos. Outras manifestações: 1. Herpes zoster recorrente; 2. Infecções pulmonares de repetição, diátese hemorrágica;

3. Infecções de repetição em pele, trato respiratório e trato gastrointestinal, ceratite e uveíte recorrentes por herpes zoster; 4. Sepse neonatal, diarreia crônica, ceratite, herpes zoster, tireoidite autoimune, displasia ectodérmica disidrótica, infecções pulmonares de repetição; 5. Infecções pulmonares de repetição, bronquiectasia; 6. Artrite reumatoide juvenil; 7. Infecções de repetição, tireoidite autoimune; 8. Púrpura trombocitopênica idiopática.

Figura 2. Representação dos 19 éxons do gene STAT5B, dos domínios da proteína STAT5b e das mutações descritas até o momento. DN: domínio N-terminal; DCC: domínio coiled-coil; DLD: domínio de ligação ao DNA; L: região ligante; SH2: domínio de homologia a Src 2; Y699: resíduo de tirosina fosforilado na ativação das STATs; DT: domínio C-terminal de transativação.

Na maioria dos casos foram relatadas características fenotípicas de IGH, como fronte olímpica, hipoplasia de face e voz aguda. A puberdade foi atrasada em sete dos oito pacientes que atingiram idade para seu início, provavelmente pelo IGF-1 baixo e estado de doença crônica. A idade óssea também estava atrasada em to- dos os casos em que foi relatada. O desenvolvimento cognitivo foi normal nos pacientes em que foi descrito.

Alterações imunológicas

Sete dos dez pacientes apresentaram quadro de doen- ça pulmonar crônica grave e de início precoce (Tabela 1). O diagnóstico (confirmado por biópsia pulmonar em alguns pacientes e presuntivo em outros) foi de

pneumonite intersticial linfocítica, uma patologia de etiologia desconhecida, rara em crianças e frequente- mente associada a doenças autoimunes. Essa doença causa fibrose pulmonar progressiva, sendo que duas pacientes faleceram por insuficiência respiratória e um foi submetido a transplante pulmonar, até o momento com boa evolução (13). Outras manifestações relatadas foram varicela grave/hemorrágica em seis pacientes e eczema grave em outros sete. Além disso, a maioria dos pacientes tem história de infecções de repetição. Foram descritos também dois casos de tireoidite autoimune, um caso de artrite reumatoide juvenil de início precoce (diagnóstico aos dois anos de idade) e um caso de púr- pura trombocitopênica (Tabela 1).

STAT5B: baixa estatura e imunodisfunção

DN

c.454C>T

c.424_427del c.1102insC c.1680delG

c.1888G>C

c.1191insG c.1937T>C

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

DCC DLD L SH2 Y699 DT

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Alterações laboratoriais

Os pacientes apresentaram GH basal normal ou eleva- do, em geral com aumento importante durante teste de estímulo. Dosagens de IGF-1, IGFBP-3 e ALS foram invariavelmente baixas e não houve aumento nos casos em que se fez teste de geração com rhGH (Tabela 2). A proteína de ligação ao GH (GHBP) foi sempre normal, ao contrário do que acontece na maioria dos pacientes com mutação do GHR. A prolactina foi elevada em seis dos sete pacientes em que foi dosada, provavelmente por uma interferência com seu mecanismo de retroali- mentação negativa pela mutação no gene STAT5B (13).

Em relação à avaliação imunológica não existe um padrão tão claro como no perfil hormonal. Dos seis pacientes avaliados, quatro apresentaram hipergama- globulinemia e cinco tinham linfopenia de células T.

Quatro dos pacientes também apresentavam redução dos linfócitos natural killer (NK). Em uma das pa- cientes, foi realizado estudo in vitro que mostrou baixa proliferação dos linfócitos T em resposta a mitógenos e antígenos, documentando uma disfunção generali- zada nessas células (14). Foi sugerido também que a hipergamaglobulinemia poderia ser resultado de uma desregulação das células B secundária a um controle inadequado destas pelas células T disfuncionais (14).

Tratamento

Em relação à baixa estatura, não houve resposta à terapia com GH recombinante humano (rhGH) em pacientes com mutações no gene STAT5B, assim como ocor- re nos indivíduos com IGH secundária a mutações no

(rhIGF-1) é aprovado para crianças com deficiência pri- mária grave de IGF-1, o que inclui pacientes com IGH (15). Em pessoas com IGH causada por mutações no

volvendo 76 indivíduos tratados, mostrou um incremen- to mediano na velocidade de crescimento do primeiro ano de tratamento de 5,3 cm/ano (16). No entanto, nos dois irmãos brasileiros foi tentada a terapia com rhI- GF-1 e não se notou melhora do padrão de crescimento, possivelmente pelo estado de doença crônica (13).

Também não existe um tratamento específico para a disfunção imunológica até o momento. Foi sugeri- da a possibilidade de transplante de medula óssea para corrigir a deficiência de células T nos pacientes com mutações no gene STAT5B, porém este ainda não foi realizado em nenhum dos pacientes descritos.

coNSiDerAÇõeS FiNAiS

O diagnóstico de IGH secundária a mutações no gene

dro de IGH e alterações imunológicas, especialmente quando há linfopenia de células T e/ou hiperprolacti- nemia. O estudo molecular do gene STAT5B permite a confirmação dessa condição. Como os pacientes com mutações na STAT5B têm doenças imunológicas graves e de início precoce, sua baixa estatura pode ser erronea- mente considerada consequência do processo inflamató- rio crônico, levando ao subdiagnóstico dessa patologia.

Diagnosticar adequadamente esses pacientes é o primei- ro passo para a ampliação do conhecimento sobre essa forma mais rara de IGH, permitindo no futuro a desco- berta de um tratamento específico para essa síndrome.

Agradecimentos: este trabalho obteve apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp): processos 2011/15078-0 para Renata C. Scalco e 2010/19809-6 para Ale- xander A. L. Jorge; e do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq): nº 304678/2012-0 para Ale- xander A. L. Jorge.

Declaração: os autores declaram não haver conflitos de interesse científico neste estudo.

Tabela 2. Resumo dos principais achados laboratoriais dos pacientes com defeitos em homozigose no gene STAT5B descritos na literatura

Paciente 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Mutações c.1888G>C c.1191insG c.454C>T c.454C>T c.1102insC c.1680delG c.1937T>C c.424_427del

Referência (5) (17) (14) (18) (19) (20) (21) (13)

GH basal (ng/ml) 9,4 14,2 4,2 1,8 0,1 5,7 17,7 ND 1,7 1,0

Escore Z IGF-1 < -3 < -3 Indetectável < -3 -8,2 < -3 < -3 Indetectável < -3 < -3

PRL (ng/ml) 102 ND 169 15 110 ND ND 83 61 77

IgG Aumentada Aumentada Aumentada ND ND ND ND Aumentada Aumentada Normal

Linfócitos T Reduzidos Normais Reduzidos ND ND ND ND Reduzidos Reduzidos Reduzidos

Linfócitos NK Normais Normais Reduzidos ND ND ND ND Reduzidos Reduzidos Reduzidos

ND: não disponível. Linfócitos NK: linfócitos natural killer. As pacientes 6 e 7 são irmãs e os pacientes 9 e 10 são irmãos.

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STAT5B: baixa estatura e imunodisfunção

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artigo original

Modelo de obesidade induzida

por dieta hiperlipídica e associada à resistência à ação da insulina e intolerância à glicose

Model of high-fat diet-induced obesity associated to insulin resistance and glucose intolerance

Pollyanna A. S. White¹, Luana M. Cercato², Jéssica M. D. Araújo², Lucas A. Souza², Andréa F. Soares², Ana Paula O. Barbosa¹, José M. de R. Neto³, Anderson C. Marçal⁴, Ubiratan F. Machado⁵, Enilton A. Camargo¹, Márcio R. V. Santos¹, Luciana C. Brito²

reSumo

Objetivo: Validar um modelo de obesidade induzida por dieta hiperlipídica, de baixo custo, fácil reprodutibilidade, que mimetizasse características observadas no humano e viabilizasse poste- riores proposições terapêuticas. Materiais e métodos: Dezesseis camundongos Swiss recebe- ram dieta padrão (DP) ou dieta hiperlipídica (DH), durante 10 semanas. Resultados: Embora o grupo DP tenha apresentado maior consumo de água (p < 0,01) e ração (p < 0,001), o grupo DH apresentou maior ganho de peso corpóreo (p < 0,5) e aumento de coxins adiposos (p < 0,001), favorecendo maior índice de adiposidade (p < 0,001), glicemia (p < 0,01) e área sob a curva nos testes de tolerância à insulina (p < 0,001) e à glicose (p < 0,01). Conclusão: Validou-se um modelo de obesidade induzida por dieta hiperlipídica associada à resistência à ação da insulina e à intolerância à glicose, em um período de 10 semanas. Arq Bras Endocrinol Metab. 2013;57(5):339-45 Descritores

Obesidade; dieta hiperlipídica; resistência à insulina; intolerância à glicose; camundongos

ABSTrAcT

Objective: Validate a model of high-fat diet-induced obesity, of low cost, easy reproducibility, that could express characteristics observed in human, and would enable subsequent therapy proposals. Materials and methods: Sixteen Swiss mice received a standard diet (DP) or high- -fat diet (DH) for 10 weeks. Results: Although the DP group had greater water (p < 0.01) and feed (p < 0.001) consumption, the DH group had greater body weight (p < 0.5) and adipose tissue gain (p < 0.001), favoring higher adiposity index (p < 0.001), glucose (p < 0.01), and area under the curve in the insulin (p < 0.001) and glucose (p < 0.01) tolerance tests. Conclusion: A high-fat diet-induced obesity model has been validated, which was also associated with insulin resis- tance and glucose intolerance after a period of 10 weeks. Arq Bras Endocrinol Metab. 2013;57(5):339-45 Keywords

Obesity; high-fat diet; insulin resistance; glucose intolerance; mice

1 Departamento de Fisiologia, Universidade Federal de Sergipe (UFS), São Cristóvão, SE, Brasil

2 Núcleo de Nutrição, UFS, São Cristóvão, SE, Brasil

3 Núcleo de Biomedicina, Universidade Tiradentes (Unit), Aracaju, SE, Brasil

4 Departamento de Morfologia, UFS, São Cristóvão, SE, Brasil

5 Departamento de Fisiologia, Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP, Brasil Trabalho desenvolvido no Departamento de Fisiologia da Universidade Federal de Sergipe

Correspondência para:

Luciana C. Brito Núcleo de Nutrição,

Universidade Federal de Sergipe 49100-000 – São Cristóvão, SE, Brasil [email protected]

Recebido em 20/Mar/2012 Aceito em 20/Jan/2013