Pênfigo vegetante de neumann em paciente portadora de retocolite ulcerativa: relato de caso/Neumann vegetating pemphigus in a patient with ulcerative retocolitis: case report

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Braz. J. of Develop.,Curitiba, v. 6, n. 10, p. 82407-82418 ,oct. 2020. ISSN 2525-8761

Pênfigo vegetante de neumann em paciente portadora de retocolite ulcerativa:

relato de caso

Neumann vegetating pemphigus in a patient with ulcerative retocolitis: case

report

DOI:10.34117/bjdv6n10-609

Recebimento dos originais:08/09/2020 Aceitação para publicação:27/10/2020

Donizete Tavares da Silva Acadêmico de Medicina Universidade Federal do Piauí

Endereço:Rua Bom Pastor, n° 700, Centro, Caxias, MA, CEP: 65606-120 E-mail: tavaresdonizete700@gmail.com

Italo Fernando Mendes Lima Acadêmico de Medicina Universidade Federal do Piauí

Endereço:Rua Hugo Napoleão, 1683, CEP: Teresina, PI, 64049-512

E-mail: italo.mendes.12@gmail.com

Raul do Carmo Araújo Residente de Nefrologia Universidade Federal do Ceará

Endereço:Av. da Universidade, 2853 - Benfica, Fortaleza - CE, CEP: 60020-181 E-mail: raularaujo-med@hotmail.com

Maila Batista Barbosa de Moura Residente de Gastroenterologia

Universidade Federal do Piauí

Unidade do Sistema Digestivo. Hospital Universitário da Universidade Federal do Piaui Endereço:Avenida Universitária -Ininga, Teresina-PI, CEP 64049-550

E-mail:maila@ifpi.edu.br

José Miguel Luz Parente

Doutor em Ciências Médicas pela Universidade Estadual de Campinas Mestrado em Ciências Médicas pela Universidade Estadual de Campinas Residência Médica em Gastroenterologia pela Universidade Federal Fluminense

Universidade Federal do Piauí

Unidade do Sistema Digestivo. Hospital Universitário da Universidade Federal do Piaui Endereço: Avenida Universitária -Ininga, Teresina-PI, CEP 64049-550

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Murilo Moura Lima

Residência Médica em Gastroenterologia pela Universidade Federal do Piauí Universidade Federal do Piauí

E-mail: murilomouralima@gmail.com

Rafael de Deus Moura

Doutor em Ciências, programa de Patologia, pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

Residência Médica em Patologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo Universidade Federal do Piauí

Hospital Universitário da Universidade Federal do Piaui. Avenida Universitária -Ininga, Teresina-PI, CEP 64049-550

E-mail: dedeusmoura@gmail.com Caroline Torres Sampaio

Residência de Gastroenterologia no Hospital das Clínicas da FMUSP

Residência de Clínica Médica na Irmandade Santa Casa de Misericórdia de São Paulo Universidade Federal do Piauí

E-mail: carolinetsampaio88@gmail.com

RESUMO

O pênfigo é uma doença autoimune, crônica e potencialmente fatal em que os pacientes desenvolvem erosões nas mucosas e / ou bolhas flácidas, erosões ou pústulas na pele. As quatro principais entidades do grupo pênfigo incluem pênfigo vulgar, pênfigo foliáceo, pênfigo de imunoglobulina A (IgA) e pênfigo paraneoplásico. O pênfigo não é descrito como manifestação extra-intestinal das DII, no entanto, um estudo com 1985 pacientes diagnosticados com pênfigo, a taxa de prevalência de retocolite ulcerativa foi de 0,9%, comparada com 0,4% nos controles. Relato de caso: Mulher, 34 anos, que apresentou lesões em mucosa oral e esofágica e pele (região suprapubiana, couro cabeludo e axilas), que inicialmente eram bolhosas e depois romperam-se formando ulcerações friáveis e dolorosas. Simultaneamente, apresentava astenia intensa, anorexia, odinofagia, diarreia sanguinolenta e perda ponderal de 25 kg em 4 meses. Possui retocolite ulcerativa (RCU) com diagnóstico há 6 anos, realizou endoscopia devido a disfagia, que evidenciou esôfago com mucosa friável e eritematosa em toda sua extensão, áreas de continuidade na mucosa circunferencial, no esôfago distal, caracterizando esofagite distal intensa. O histopatológico de lesões revelou uma esofagite crônica acantolítica com discreto infiltrado inflamatório eosinofílico. A biópsia de axila com achados semelhantes. A imunofluorescência direta (IFD) para diagnóstico diferencial entre pênfigo vegetante (PV) e piodermatite-pioestomatite vegetante, confirmou o diagnóstico de PV. Tratamento realizado com prednisona 1mg/kg/dia. Na alta, paciente apresentou remissão do pênfigo, das lesões orais e normalização ponderal.

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ABSTRACT

Pemphigus is an autoimmune, chronic and potentially fatal disease in which patients develop erosions on the mucous membranes and / or flabby blisters, erosions or pustules on the skin. The four main entities in the pemphigus group include pemphigus vulgaris, pemphigus foliaceus, pemphigus immunoglobulin A (IgA) and pemphigus paraneoplastic. Pemphigus is not described as an extra-intestinal manifestation of IBD, however, in a study with 1985 patients diagnosed with pemphigus, the prevalence rate of ulcerative colitis was 0.9%, compared with 0.4% in controls. Case report: A 34-year-old woman who presented lesions in the oral and esophageal mucosa and skin (suprapubian region, scalp and armpits), which were initially bullous and then ruptured, forming friable and painful ulcerations. At the same time, he had severe asthenia, anorexia, odynophagia, bloody diarrhea and weight loss of 25 kg in 4 months. He has ulcerative rectocolitis (UC) diagnosed 6 years ago, underwent endoscopy due to dysphagia, which showed an esophagus with friable and erythematous mucosa in all its extension, areas of continuity in the circumferential mucosa, in the distal esophagus, characterizing intense distal esophagitis. The histopathology of lesions revealed chronic acantholytic esophagitis with a mild eosinophilic inflammatory infiltrate. Armpit biopsy with similar findings. Direct immunofluorescence (IFD) for differential diagnosis between pemphigus vegetans (PV) and pyodermatitis-pyostomatitis vegetans, confirmed the diagnosis of PV. Treatment performed with prednisone 1mg / kg / day. At discharge, the patient presented remission of pemphigus, oral lesions and weight normalization.

Keywords: Pemphigus, Ulcerative colitis, Autoimmune diseases.

1 INTRODUÇÃO

Globalmente, a retocolite ulcerativa (RCU) é a forma mais comum de doença inflamatória intestinal, com incidência entre 2,2 a 19,2 casos por 100.000 pessoas / ano(1). É uma doença crônica (2) cuja a etiopatogenia mais amplamente aceita seria a interação entre fatores ambientais; genéticos; luminais, como a microbiota intestinal e antígenos alimentares; fatores relacionados à barreira intestinal, incluindo imunidade inata e permeabilidade intestinal; e fatores relacionados à imunorregulação ou imunidade adquirida.

A retocolite ulcerativa pode ocorrer em qualquer faixa etária(3), sendo o pico de idade do início da doença entre os 15 e 30 anos, com um provável segundo pico entre 50 e 80 anos, pode haver uma ligeira predominância masculina (1) e com incidência e prevalência crescentes ao longo do tempo (4). É caracterizada por períodos recorrentes de inflamação e remissão(5) limitados à camada mucosa(6), e o seu sintoma cardinal é a presença de diarreia com sangue associada à urgência e tenesmo retal(5), podendo apresentar também incontinência, fadiga e saída de muco nas fezes(4).

Alguns pacientes com DII apresentam manifestações extraintestinais da doença. A patogenia e fisiopatologia dessas alterações não são totalmente conhecidas, mas admite-se que decorram da deposição de imunocomplexos em pequenos vasos, o que desencadearia uma reação inflamatória

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localizada. Entre as manifestações extra-intestinais dermatológicas das DII, estão o eritema nodoso, pioderma gangrenoso, piodermite vegetante e pioestomatite vegetante(7).

O pênfigo é uma doença autoimune, crônica e potencialmente fatal (8) em que os pacientes desenvolvem erosões nas mucosas e / ou bolhas flácidas, erosões ou pústulas na pele. As quatro principais entidades do grupo pênfigo incluem pênfigo vulgar, pênfigo foliáceo, pênfigo de imunoglobulina A (IgA) e pênfigo paraneoplásico (9).

O pênfigo vegetante é a variante clínica mais rara, compreendendo de 1 a 2% de todos os casos(10) e possui uma incidência de 0,7 casos para 100.000 pessoas, distinguindo-se do pênfigo vulgar pela formação de pústulas(8) ou placas vegetativas de aspecto verrucoso e hiperpigmentado (11) em áreas intertriginosas e mucosa oral (8), assim como a paciente do presente relato apresentava.

O pênfigo não é descrito como manifestação extra-intestinal das DII, no entanto, um estudo com 1985 pacientes diagnosticados com pênfigo, a taxa de prevalência de retocolite ulcerativa foi de 0,9%, comparada com 0,4% nos controles e foi proeminente nos pacientes com menos de 40 anos e naqueles entre 60 e 79 anos, com uma significativa associação em mulheres e indivíduos de ascendência judaica (2).

O objetivo do presente relato é descrever uma associação rara, na qual uma paciente sabidamente portadora de retocolite ulcerativa desenvolveu pênfigo vegetante, com lesões disseminadas em pele, mucosa oral e esôfago.

2 RELATO DE CASO

Paciente do sexo feminino, 34 anos, esteticista, procedente de Teresina – PI. Apresentou queixa de “bolhas na boca” com quatro meses de evolução. A paciente apresentava lesões de mucosa (lábio inferior, língua, mucosa jugal e região orofaríngea) e de pele (região suprapubiana, couro cabeludo e axila direita), que iniciaram como lesões bolhosas que posteriormente romperam-se formando ulcerações friáveis e dolorosas. Paciente relatava que, concomitante ao quadro dermatológico, apresentava astenia intensa, cefaleia, anorexia, odinofagia, diarreia sanguinolenta e perda ponderal de 25 kg no período.

Antecedente patológico de retocolite ulcerativa com diagnóstico há 6 anos. Confirmada pela associação de quadro clínico característico, exame de imagem, colonoscopia e biópsia também compatíveis com o diagnóstico. Estava em uso contínuo de Mesalazina 1g, Azatioprida 100 mg por 6 anos e Prednisona 20 mg.

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No exame físico da admissão, apresentava lesões crostosas em lábio inferior e ulceradas em língua, lesões bolhosas na região antecubital, além de lesões crostosas, pustulosas e ulceradas em axila direita e em região suprapúbica (Figura 01).

Figura 01: 1. Lesões crostosas na mucosa labial; 2. Lesões papulares na axila direita; 3. Lesões ulceradas em região suprapubiana. 4. Lesões bolhosas na região antecubital.

Fonte: Os autores.

Durante a internação, as lesões progrediram e apareceram novas lesões vesiculosas, pustulosas, ulceradas e pruriginosas em pele de couro cabeludo, axilas, virilha, tórax, abdome, dorso, região mandibular e antebraço, além de lesões em fronte e região inframamária.

Nos exames complementares realizados, demonstrou sorologias não reagentes para HIV, Herpes, CMV, hepatite B, hepatite C e VDRL. Realizou Endoscopia Digestiva Alta devido a queixa de disfagia, que, demonstrou esôfago com mucosa friável e eritematosa em toda sua extensão, além de áreas de continuidade na mucosa circunferencial, no esôfago distal, caracterizando esofagite distal intensa (Grau D de Los Angeles), além de diagnóstico de monilíase oral (Figura 02). A colonoscopia visualizou erosões e ulcerações com fibrina desde o reto até o colon ascendente. Foi realizada enterotomografia que revelou espessamento parietal, com perda das haustrações e hiperrealce da mucosa dos cólons ascendente, transverso e descendente, associado a acentuação da trama vascular regional e linfonodos mesentéricos aumentados em número na sua adjacência.

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Figura 02: 1. Esôfago médio com mucosa friável, com erosões recobertas por hematina e envoltas por retrações cicatriciais brancas e presença de sonda nasoenteral (SNE); 2. Esôfago distal com erosões confluentes, ocupando mais que 75% da circunferência do órgão, recobertas por fibrina, próximo a transição esofagogástrica e observa-se presença de SNE.

Fonte: Os autores.

O histopatológico de lesões esofágicas revelou uma esofagite crônica acantolítica com discreto infiltrado inflamatório eosinofílico. A biópsia de axila evidenciou pele com epiderme exibindo acantólise suprabasal, hiperplasia epidérmica e exuberantes microabscessos de eosinófilos intraepidérmicos, consistente com uma dermatite acantolítica suprabasal com microabscessos de eosinófilos (Figura 03). Em nota, foi recomendada a realização de imunofluorescência direta para diagnóstico diferencial entre pênfigo vegetante e piodermatite-pioestomatite vegetante. A Imunofluorescência direta mostrou positividade nos espaços intercelulares com soro anti-IgG, confirmando o diagnóstico de pênfigo vegetante.

O tratamento realizado para o pênfigo vegetante foi com prednisona 1mg/kg/dia. Para monilíase oral, Nistatina oral por 14 dias, para monilíase esofágica foi utilizado Fluconazol por 14 dias. Oxacilina para lesões de pele com colonização bacteriana, Triancinolona tópica para lesões da cavidade oral e Mometasona tópica para prurido.

No momento da alta, paciente apresentava regressão das lesões orais. Na pele, apresentava máculas hipercrômicas cicatriciais, sem bolhas, ulcerações ou exulcerações. Foram prescritos Prednisona 60 mg, Carbonato de Cálcio 1500 mg, Vitmina D 400 UI, Azatioprina 150 mg e Mesalazina 800 mg, além de indicação para acompanhamento ambulatorial com gastroenterologia e dermatologia.

Atualmente a paciente continua em acompanhamento ambulatorial. As lesões de boca e pele regrediram completamente, permitindo a ingestão normal de alimento e retorno ponderal prévio.

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Figura 3.1: Histopatológico de pele revela epiderme com acantólise suprabasal em meio a eosinófilos (Hematoxilina-eosina, x100); 3.2: Epiderme exibe hiperplasia e microabscessos de eosinófilos (Hematoxilina-(Hematoxilina-eosina, x40).

Fonte: Os autores.

3 DISCUSSÃO

Investigações intensivas para elucidar a patogênese do pênfigo levaram a ampla aceitação da teoria de que a acantólise induzida pela ligação de auto anticorpos a antígenos epiteliais da superfície celular leva às manifestações clínicas do pênfigo. Esse termo implica dissolução, ou lise dos sítios de adesão celular dentro da superfície epitelial escamosa, com consequente formação de bolhas. Esta teoria é apoiada pela detecção consistente de autoanticorpos intercelulares no tecido perilesional de pacientes com pênfigo. Em particular, a teoria da apoptose sugere que a acantólise resulta da indução mediada por sinais celulares de autoanticorpos que desencadeiam cascatas enzimáticas que levam ao colapso estrutural das células e ao encolhimento celular. Os autoanticorpos IgG contra a desmogleína 3 são característicos do pênfigo vulgar da mucosa, os autoanticorpos contra a desmogleína 1 foram associados ao pênfigo foliáceo e os autoanticorpos contra desmogleína 1 e a desmogleína 3 foram associados ao pênfigo vulgar mucocutâneo (9).

A cavidade oral é o local mais comum das lesões da mucosa e geralmente representa o local inicial da doença, membranas mucosas em outros locais também são frequentemente afetadas, incluindo o esôfago (9). A paciente apresentava lesões na mucosa do lábio inferior, língua, mucosa jugal e região orofaríngea, inicialmente bolhosas que se rompiam formando exulcerações sangrantes e dolorosas, além de lesões crostosas em lábio inferior e lesões ulceradas na língua. A dor associada ao comprometimento mucoso do pênfigo vegetante pode ser intensa. A dor oral ainda é aumentada

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pela mastigação e deglutição, o que pode resultar em má alimentação, perda de peso e desnutrição (9), causa da perda ponderal significativa da paciente.

Os pacientes com pênfigo vegetante apresentam placas vegetantes compostas por excesso de tecido de granulação e crostas. As áreas intertriginosas, couro cabeludo e face são os locais mais comuns para essas lesões(9). As lesões de pele da paciente eram crostosas, pustulosas e ulceradas, localizadas na axila direita e em região suprapubiana, além de lesões difusas no couro cabeludo, nesses locais haviam também pápulas que ocasionalmente drenavam secreção hialina ou purulenta. O diagnóstico do Pênfigo Vegetante (PVg) é feito com base na apresentação clínica, no exame histopatológico e na imunofluorescência das lesões. Ao exame histopatológico o achado comum a todos os tipos de pênfigo é a acantólise. As células que se desprendem das outras células epiteliais (células acantolíticas) perdem sua forma poligonal e tornam-se arredondadas. No pênfigo vegetante, além da acantólise suprabasal, observam-se hiperplasia epidérmica e microabscessos de eosinófilos intraepidérmicos. O soro do paciente com pênfigo contém anticorpos IgG para a substância do cimento intercelular da pele e das membranas mucosas. Isso é a base para o diagnóstico por imunofluorescência (RIF) direta e indireta(12).

Existem dois tipos de Pênfigo Vegetante descritos na literatura, Neumann e Hallopeau. Embora os dois tipos de PVg sejam caracterizados por placas vegetantes em dobras, as primeiras lesões diferem. O tipo Neumann começa com lesões semelhantes ao pênfigo vulgar, ou seja, bolhas efêmeras que durante o processo de reparação vão se tornando vegetantes. Já o tipo Hallopeau inicia com pústulas agrupadas, principalmente, em áreas de flexão, dando lugar a verdadeiras vegetações. Essas considerações têm relevância no caso relatado, pois as lesões da paciente eram, inicialmente, bolhas na mucosa oral, posteriormente espalhando-se para pele de outras regiões sob forma de placas vegetantes, o que corrobora para o diagnóstico de PVg de Neumann(13).

Ocorrem também diferenças no histopatológico. As lesões bolhosas do PVg de Neumann demonstram bolha intraepidérmica e acantólise suprabasal idênticos aos do pênfigo vulgar. As lesões precoces do PVg, tipo Hallopeau, mostram discreta acantólise suprabasal, muitos microabscessos intraepidérmicos, com células acantolíticas da epiderme, e numerosos eosinófilos (microabscessos eosinofilícos). Em ambos os tipos, as placas vegetantes são caracterizadas por: acantólise evidente, papilomatose extensa, e eosinofilia tecidual evidente. Os achados de imunofluorescência no pênfigo vegetante são indistinguíveis do pênfigo vulgar(13).

O diagnóstico diferencial do Pênfigo Vegetante deve ser feito com: Condilomas acuminados, Doença de Crohn, Doença de Behçet, Condilomata Lata, Candidose Mucocutânea Crônica, Impetigo contagioso de pequenas vesículas, Síndrome de Lyell, Penfigóide Bolhoso, Pênfigo

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crônico familiar benigno, Disqueratose folicular, Bromoderma Tuberosum e Iododerma Tuberosum. E no caso em questão, de paciente portadora de retocolite ulcerativa, a pioestomatite vegetante aparece como um diagnóstico diferencial importante(12).

Em relação à RCU, a paciente apresentava o sintoma mais comum, diarreia sanguinolenta (4), além de fadiga, desconforto abdominal, astenia intensa e cefaleia. Outros sintomas da doença incluem tenesmo(6), urgência, incontinência, aumento da frequência dos movimentos intestinais, secreção de muco e defecações noturnas. Febre e perda de peso podem ocorrer em casos mais graves da doença (4), no entanto, a perda ponderal da paciente não foi atribuída à síndrome disabsortiva, mas principalmente às lesões orais do pênfigo e à candidíase oral, que provocaram odinofagia, recusa alimentar e até dificuldades na comunicação verbal.

Muitos pacientes com doença inflamatória intestinal (DII) podem apresentar manifestações extra-intestinais. Desses, uma proporção significativa desenvolverá lesões mucosas na cavidade oral, incluindo a pioestomatite vegetante, que possui uma forte associação principalmente com retocolite ulcerativa, geralmente ocorrendo em paralelo. Existe alguma confusão entre essa doença e o pênfigo vulgar em sua apresentação vegetante, com alguns autores considerando que os testes de imunofluorescência direta e indireta são obrigatórios na diferenciação entre as duas doenças(14). A pioestomatite vegetante é um quadro oral raro, caracterizado por lesões mucosas vegetantes e pustulosas. As lesões consistem de múltiplas pústulas miliares estéreis sobre uma mucosa oral eritêmato-edematosa, resultando em erosões superficiais alongadas. As lesões podem afetar qualquer área da mucosa oral, sendo os locais menos envolvidos a língua e o assoalho da boca. Lesões cutâneas vegetantes podem estar presentes nas áreas intertriginosas. Consideram a negatividade das provas de imunofluorescência direta essencial na diagnose diferencial com o pênfigo vegetante. Geralmente, o curso clínico é paralelo à atividade da doença intestinal, por isso a pioestomatite vegetante é um bom marcador cutâneo de atividade intestinal(15).

Enquanto ao tratamento do Pênfigo Vegetante frequentemente envolve o uso de medicamentos imunossupressores, e os esteróides têm sido a droga de escolha no manejo clínico. O provável mecanismo de ação dos corticoides é o aumento da expressão da desmogleína nos queratinócitos, resultando em rápido efeito terapêutico (15).

O prognóstico de pacientes com pênfigo melhorou drasticamente com a introdução do uso de corticoides. O tratamento inicial do PVg requer o uso de corticoides sistêmicos, tal como prednisona. Outras terapias podem ser utilizadas com agentes imunossupressores como: azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato, ciclosporina. Novos agentes como o micofenolato mofetil e o

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tacrolimus em monoterapia ou terapia combinada com baixas doses de corticóides também podem ser uma escolha (15).

Os pacientes, com o tipo Neumann, têm um curso similar com o pênfigo vulgar, necessitando de doses maiores de corticoide, e fases de recaídas e remissões. Nos pacientes, com PVg tipo Hallopeau, sendo de melhor prognóstico, há pouca recaída, e respondem a doses menores de corticoides (15).

4 CONCLUSÃO

O pênfigo, embora seja uma entidade clínica pouco frequente, deve ser considerado como uma possibilidade diagnóstica em casos com lesões ulceradas da mucosa oral, particularmente que não apresente resposta às terapêuticas habituais, aspecto ilustrado por este caso clínico. Salienta-se também a importância da avaliação multidisciplinar destes doentes, fundamental para um diagnóstico correto e tratamento adequado, que irá contribuir para a minimização da morbidade e mortalidade da doença.

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