Clínica Universitária de Hematologia
Doença de Castleman multicêntrica: as
dificuldades no diagnóstico de uma
doença rara e heterogénea
Iolanda Vicente Faustino
Clínica Universitária de Hematologia
Doença de Castleman multicêntrica: as
dificuldades no diagnóstico de uma
doença rara e heterogénea
Iolanda Vicente Faustino
Orientado por:
Daniela Maria Pereira Alves
Resumo
A doença de Castleman é uma doença linfoproliferativa benigna rara que abrange todos os grupos etários. A forma multicêntrica apresenta uma heterogeneidade de manifestações clínicas e tem um mau prognóstico. O presente trabalho faz uma revisão da literatura da doença de Castleman multicêntrica idiopática, havendo uma focalização na vertente diagnóstica. Verifico que a confirmação histológica por biópsia ganglionar é um dos parâmetros obrigatórios e que a PET-TC é o método imagiológico mais sensível. A semiologia e as alterações laboratoriais são variáveis e coincidentes com um estado inflamatório sistémico. A ausência de hipergamaglobulinémia associada a trombocitopenia constituem sinais de alerta para a pesquisa da síndrome TAFRO (do inglês Thrombocytopenia, Anasarca, Fever, Reticulin fibrosis, Organomegaly), variante mais grave da doença. Os principais diagnósticos diferenciais da doença de Castleman multicêntrica são as neoplasias, tais como: linfomas, mieloma múltiplo, síndrome POEMS (Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, Monoclonal protein, Skin changes), as doenças auto-imunes do tecido conjuntivo e as infeções, sobretudo o herpes vírus humano 8. De modo a facilitar a abordagem diagnóstica, proponho uma tabela onde se encontram descriminados os parâmetros a avaliar na biópsia ganglionar que devem ser completados com outros exames. Concluo que para o futuro é necessário: a existência de informação agregada facilmente disponível para a comunidade médica, assim como, o estabelecimento de critérios universais de gravidade e de protocolos de seguimento.
Palavras-chave: doença de Castleman multicêntrica; doenças auto-imunes; linfomas;
manifestações clínicas
Abstract
Castleman’s disease is a rare benign lymphoproliferative disease that can occur in individuals of all ages. The multicentric subtype has very heterogeneous clinical manifestations and is associated with a poor prognosis. This thesis aims to survey the literature in the field of idiopathic multicentric Castleman’s disease, focusing mainly on the diagnosis. It has been ascertained that the histological confirmation (which falls back on biopsies) is compulsory and that the PET-CT scan is the most sensitive imaging method. The semiology and laboratorial alterations are variable and coincident with a systemic inflammatory state. The absence of hypergammaglobulinemia associated with thrombocytopenia are red flags that determine the investigation of TAFRO (Thrombocytopenia, Anasarca, Fever, Reticulin fibrosis, Organomegaly), most severe subtype of the disease. The main differential diagnosis are neoplasms, such as: lymphoma, multiple myeloma, POEMS syndrome (Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, Monoclonal protein, Skin changes), connective tissue autoimmune disease and infections, mostly HHV8. In order to facilitate the diagnostic approach, a table has been proposed, in which all findings that should be evaluated in a lymph node biopsy are listed. These findings will then require additional exams. In conclusion, in the future we will need compiled information that is readily available for the medical community, as well as established universal criteria of disease severity and follow-up guidelines.
Keywords: multicentric Castleman’s disease, autoimmune diseases, lymphomas, clinical
ÍNDICE
1. Introdução ... 5
2. Patogénese da doença de Castleman ... 7
2.1. A via da interleucina 6 ... 7
2.2. Modelos etiológicos propostos para a variante idiopática ... 10
3. Diagnóstico da doença de Castleman multicêntrica e idiopática ... 12
3.1. Manifestações clínicas comuns, fatores de mau prognóstico e critérios de gravidade .. 13
3.2. A utilização da PET como método de imagem no diagnóstico e seguimento ... 14
3.3. Critérios de diagnóstico e classificação ... 15
3.3.1. Exclusão de MCD-POEMS ... 17
3.3.2. Variante associada à síndrome TAFRO ... 18
3.4. Diagnósticos diferenciais... 18
3.4.1. Neoplasias ... 19
3.4.2. Doenças auto-imunes ... 21
4. Conclusão ... 22
Bibliografia... 24
1. Introdução
A doença de Castleman é uma doença linfoproliferativa benigna rara, descrita pela primeira vez em 1956 numa série de 13 doentes que apresentavam uma massa no mediastino anterior radiologicamente semelhante a um timoma. A análise histológica da massa demonstrou uma forma particular de hiperplasia linfoide, caracterizada por formação de centros germinativos associada a uma proliferação capilar, que não apresentava células de origem tímica – corpúsculos de Hassal – nem de origem neoplásica.1
Embora a presença de uma massa localizada ao nível do mediastino seja a forma mais comum de apresentação da doença, um estudo de 1972, baseado numa amostra de 81 casos, demonstrou que a doença pode estar presente em mais do que uma região ganglionar e distinguiu duas variantes histológicas: hialino-vascular e variante plasmocitária.2 Deste modo, com base na localização, a doença é classificada em
unicêntrica – afeção de uma cadeia ganglionar – ou multicêntrica – afeção de duas ou mais cadeias ganglionares não contíguas, associada a sintomas e a parâmetros laboratoriais de resposta inflamatória sistémica. 3
Relativamente à classificação histológica, encontram-se descritas atualmente 4 variantes: hialino-vascular, variante plasmocitária, mista e plasmoblástica - exclusivamente associada à infeção pelo human herpes vírus-8 (HHV-8) – sendo as duas primeiras as mais comuns.
A variante hialino-vascular é caracterizada pela presença de um centro germinativo atrófico com vasos hialinizados e células foliculares dendríticas displásicas. A zona do manto é expandida e constituída por anéis concêntricos de pequenos linfócitos (aspecto “casca de cebola”). Por sua vez, a histologia variante plasmocitária apresenta centros germinativos hiperplásicos, zona interfolicular com infiltrado de plasmócitos e proliferação vascular, células foliculares dendríticas normais e preservação da arquitectura do gânglio.4
O subtipo histológico tem apenas significado diagnóstico. O seu valor clínico é limitado, uma vez que características histológicas “Castleman-like” podem ser encontradas noutras doenças, entre as quais se destacam as infeciosas, inflamatórias e neoplásicas. Além da falta de especificidade, o subtipo histológico não se correlaciona com as diferentes apresentações clínicas nem com o prognóstico. 4,5
A doença de Castleman unicêntrica (UCD) e a doença de Castleman multicêntrica (MCD) são consideradas duas entidades distintas, por apresentarem uma grande diferença na apresentação clínica e no prognóstico. 6 Na literatura não existem casos de progressão
da forma unicêntrica para a forma multicêntrica.
A UCD manifesta-se em idade mais precoce (média das idades de 33 anos), com predominância da variante hialino-vascular e localização preferencial na região da cabeça/pescoço e retroperitoneal. Cerca de 90% dos doentes são assintomáticos e o tratamento de primeira linha consiste na excisão curativa da lesão. Em contraste, a MCD é uma doença sistémica mortal de mau prognóstico, com falência a curto prazo das terapêuticas existentes baseadas nos regimes de tratamento utilizados nos linfomas e mieloma múltiplo (corticoides, imunomodeladores, imunossupressores, citostáticos).5A
idade média ao diagnóstico é superior, a variante histológica plasmocitária é a mais frequente e verifica-se um predomínio da doença na região axilar e abdominal. A forma multicêntrica encontra-se associada a sintomas sistémicos inespecíficos e a uma maior incidência de neoplasias. 7
As alterações histológicas e os sinais/ sintomas que caracterizam a doença resultam da produção excessiva de citocinas. 4,8A Interleucina-6 (IL-6) é considerada o mediador
chave, estando os seus níveis diretamente relacionados com a atividade da doença.9
Relativamente à classificação etiológica, a forma multicêntrica da doença começa por ser reportada em doentes infetados por HIV-1, sobretudo, naqueles que apresentavam concomitantemente sarcoma de Kaposi. 10 Estudos posteriores demonstraram que a
maioria dos casos de doença de Castleman em doentes HIV positivos estavam associados à infeção por HHV-8, verificando-se também casos de MCD no contexto de infeção por HHV-8 em doentes HIV negativos.11,12 Assim sendo, a classificação baseada na infeção
por HIV é substituída por um sistema classificativo centrado no HHV-8 (MCD- HHV8+ ou MCD-HHV8-). 12
A forma multicêntrica não associada à infeção por HHV-8 (MCD-HHV8-) pode ocorrer concomitantemente em 11-30% dos doentes com a síndrome POEMS (MCD-POEMS)13 ou sem causa conhecida, doença de Castleman multicêntrica e idiopática
(iMCD). Atualmente, existem 4 modelos explicativos propostos para a patogénese da iMCD: auto-imune, auto-inflamatório, neoplásico e patogénico.8
Comparativamente à forma multicêntrica associada ao HHV-8, a variante idiopática da doença é mais difícil de diagnosticar e apresenta manifestações clínicas únicas, como é exemplo a síndrome TAFRO (Thrombocytopenia, Anasarca, Fever, Reticulin fibrosis,
Organomegaly) – variante da forma idiopática associada a um pior prognóstico
(iMCD-TAFRO).5,14
Os objetivos deste trabalho são os seguintes: (i) fazer a revisão da literatura sobre a doença de Castleman multicêntrica idiopática; (ii) contribuir, na medida do possível, para a otimização do diagnóstico de uma doença rara, fatal, mas pouco conhecida na prática clínica, motivo do qual resultam diagnósticos erróneos e implementação de terapêuticas ineficazes, com morbilidade e mortalidade acrescidas. Foco-me na compreensão das manifestações clínicas heterogéneas e no diagnóstico diferencial com as neoplasias e doenças auto-imunes; (iii) pretende-se, também, dar a conhecer à comunidade médica a existência do projeto ACCELERATE (Accelerating Castleman Care with Electronic Logitudinal registry, E-Repository, And Treatment Effectiveness research), que reflete uma nova forma de abordagem à investigação em doenças raras.
A motivação para a realização do trabalho surgiu após a participação numa conferência, em 2016, organizada pela Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa (AIMS Meeting), onde foi apresentada a doença pelo Dr. David C Fajgenbaum – médico investigador, fundador principal da CDCN (Castleman Disease Collaborative Network), diagnosticado em 2010 com iMCD. A motivação foi, ainda, reforçada após a realização de um estágio de medicina interna no serviço do Pr. Gilles GRATEAU (Hôpital Tenon, Paris) – centro de referência de amiloidoses de origem inflamatória e febre mediterrânea familiar – onde tive a oportunidade de contatar com as manifestações sistémicas inespecíficas de doenças inflamatórias e auto-imunes.
2. Patogénese da doença de Castleman
2.1. A via da interleucina 6
Atualmente, sabe-se que a interleucina 6 (IL-6) é suficiente e, por vezes condição necessária, para desencadear a patogénese da doença de Castleman. 8,14 Estão descritos
na literatura estudos realizados com animais e com humanos que correlacionam a IL-6 com a sintomatologia da doença. 15,16
A desregulação da expressão génica da IL-6 ao nível do gânglio linfático, como evento primário relacionado com a etiologia da doença, foi estabelecida pela primeira vez em 1989. Yoshiaki comprovou, por marcação imuno-histoquímica, a produção de IL-6 pelas células B nos centros germinativos dos linfócitos afetados e demonstrou a existência
de uma correlação direta entre os níveis sérios desta citocina, as manifestações clínicas e os marcadores de fase aguda.9,17 A relação entre os níveis de IL-6 e atividade da doença
é corroborada por um estudo recente, referente a 127 doentes diagnosticados com a variante idiopática, que evidenciou uma relação paralela entre os níveis de PCR (proteína de fase aguda) e os períodos de doença ativa.5
Este modelo tumoral, incialmente proposto para patogénese da doença, que se baseava na produção de IL-6 pelas células tumorais nos gânglios linfáticos, foi alterado para um modelo inflamatório. Com base em revisões sistemáticas da literatura, realizadas nos últimos 6 anos, foi evidenciado que as manifestações clínicas e histológicas da doença são decorrentes de um estado de hipercitocinémia.5,18
A descoberta do herpes vírus humano- 8 (HHV-8) como agente etiológico da forma multicêntrica, associado a doentes imunocomprometidos, foi importante nesta mudança de paradigma. O HHV-8 infeta as células B e os plasmoblastos, sobretudo na zona do manto e região interfolicular do gânglio linfático, sendo responsável pela produção in situ de IL-6 humana e de IL-6 homóloga viral (vIL-6). Ambas as citocinas induzem a proliferação de células B, do qual resulta o aumento de volume dos gânglios linfáticos e a síntese de outras proteínas inflamatórias.8,12
Inicialmente descrita como BSF-2 (Human B-cell stimulators fator 2), a IL-6 é uma citocina pleiotrópica que regula a resposta imunitária, induz a produção de proteínas de fase aguda no fígado (proteína-C reativa, amiloide A sérico, fibrinogénio, hepcidina) e suporta a hematopoiese. 17 Quando a sua produção está aumentada in vivo leva aos
seguintes sintomas físicos: alteração do estado geral (astenia, anorexia e perda ponderal), febre e adenomegalias. Induz, também, alterações laboratoriais entre as quais se destacam a disfunção renal, a anemia hemolítica (associada a fenómenos auto-imunes), a trombocitose e a hipergamaglobulinémia policlonal. (ver esquema em baixo) 4,17
Esquema retirado de Yoshizaki et al. The Role of Interleukin-6 in Castleman Disease. Hematol Oncol Clin North Am. 2018;32(1):23-36.
A IL-6 é produzida por diversos tipos de células em diferentes tecidos explicando, deste modo, as manifestações clínicas heterogéneas. Por participar na indução das respostas imunes mediadas pelas células Th17 encontra-se envolvida na patogénese das doenças auto-imunes. As células Th17 produzem a interleucina-17 que é uma citocina protetora contra agentes patogénicos intra- e extra-celulares. Verificando-se um desequilíbrio entre os fenómenos de auto-tolerância e a resposta protetora excessiva.
Existe uma relação etiológica estabelecida entre a IL-6, a artrite reumatoide e outras doenças inflamatórias crónicas, tais como a artrite idiopática juvenil. 19 Esta associação a
fenómenos auto-imunes permite explicar a presença de anticorpos em 1/3 dos doentes com a variante idiopática (iMCD) 5 assim como a existência de casos clínicos de doentes
diagnosticados com doenças auto-imunes/inflamatórias, como lúpus eritematoso sistémico, que apresentam características histológicas e/ou manifestações clínicas que mimetizam a doença de Castleman.20–22
A terapêutica com anticorpos que interrompem a sinalização por esta citocina, como o anti-IL6R (tocilizumab) ou o anti IL-6 mAb (siltuximab), é efetiva na doença de Castleman, melhorando os sintomas e diminuindo o volume ganglionar em alguns
doentes. Em 2014, o siltuximab tournou-se o primeiro fármaco aprovado pela FDA (Food
and Drug Administration-approved therapy) na iMCD.8
A existência de múltiplas citocinas envolvidas na patogénese da doença é corroborada pela observação de hemangiomas cutâneos em doentes com iMCD23, pelo
estabelecimento de uma relação causal entre a doença de Castleman e a síndrome POEMS (Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, Monoclonal protein, Skin
changes)13,24,25 - em ambas as situações o VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)
é o principal mediador inflamatório - e pela presença de casos descritos na literatura de doentes refratários à terapêutica com o siltuximab (anti-IL6) que respondem a agentes anti-IL13,5 (a interleucina-1 promove a expressão de VEGF).
Do mesmo modo, na síndrome TAFRO, variante da iMCD, verifica-se a ausência de alguns sintomas associados à IL-6, tais como a trombocitose e a hipergamaglobulinémia policlonal. Nestes doentes, os níveis de IL-6 encontram-se ligeiramente elevados constatando-se um aumento da IL-2 e do VEGF. A anasarca grave, característica da síndrome, poderá ser explicada por este perfil único de citocinas.14
Fica assim sugerido que a heterogeneidade (clínica, laboratorial e histológica) da doença seja resultante da influência de múltiplos mecanismos moleculares de inflamação.
2.2.Modelos etiológicos propostos para a variante idiopática
Na doença de Castleman multicêntrica associada à infeção por HHV-8 verificou-se que a depleção das células B pelo rituximab (anticorpo monoclonal anti- CD20) era eficaz no controlo da doença. No entanto, na variante idiopática desconhecem-se as células responsáveis pela produção dos mediadores inflamatórios e o agente etiológico.3
Atualmente, são quatro os modelos etiológicos propostos: imune, auto-inflamatório, neoplásico e patogénico. 4,8
O modelo auto-imune propõe que a produção excessiva de citocinas seja desencadeada pelo sistema imune adaptativo. Os anticorpos são, deste modo, considerados o trigger que induz a sua produção pelos macrófagos e células dendríticas foliculares dos gânglios linfáticos. Esta hipótese é apoiada pelos seguintes argumentos: (i) alguns doentes com artrite reumatoide e lúpus eritematoso sistémico (LES) apresentam características histológicas do tipo “Castleman like”; (ii) o diagnótico concomitante de LES e de doença de Castleman; (iii) a presença de auto-anticorpos em doentes com MCD
sem evidência de doença auto-imune diagnosticada; (iv) as terapêuticas para iMCD são, também, utilizadas com eficácia nas doenças auto-imunes.
Por sua vez, o modelo auto-inflamatório sugere que a resposta inflamatória sistémica resulta de alterações em genes responsáveis pela resposta imune inata. A hipótese é corroborada pela identificação de alterações genéticas associadas a doenças e a mecanismos inflamatórios tais como a mutação associada ao gene da febre mediterrânea familiar e presença de polimorfismo no gene que codifica o receptor da IL-6.
O modelo neoplásico pressupõe que a desregulação da expressão génica da IL-6 resulta da ocorrência de mutações somáticas. Esta hipótese é suportada pela variante da doença decorrente da síndrome paraneoplásica POEMS (MCD-POEMS) e pela presença de gamapatia monoclonal em alguns doentes com iMCD. A monoclonalidade corresponde à etapa inicial do processo neoplásico. Do mesmo modo, verifica-se que a variante idiopática se associa a um risco três vezes superior de neoplasias malignas (tumores sólidos e hematológicos). Um linfoma não-Hodgkin pode ser diagnosticado até dois anos após a iMCD estabelecida.26 Surge assim a dúvida se a doença de Castleman é
secundária ao linfoma ou se o desenvolvimento de linfomas resulta de uma transformação maligna decorrente do excesso de citocinas circulantes.
Por último, o modelo patogénico propõe que bactérias e outros vírus, tais como: EBV (Epstein Barr virus), HHV-6 (human herpesvirus 6), HBV (hepatitis B virus), CMV (citamegalovirus) sejam o trigger para a desregulação da resposta imune. Esta proposta é corroborada pelos seguintes fatores: (i) sobreposição clínica e histológica entre a forma multicêntrica associada à infeção pelo HHV-8 e a variante idiopática; (ii) evolução intermitente da doença, com períodos ativos de inflamação e outros sem atividade, à semelhança das infeções virais; (iii) a demonstração em estudos retrospectivos da associação entre EBV e a doença de Castleman.
O EBV é um herpes vírus linfotrópico responsável pelo desenvolvimento de linfomas de Hodgkin e de Burkitt em doentes imunocompetentes. A relação etiológica entre infeção por EBV e linfoma é mediada pela produção de IL-6 que atua de forma autócrina sobre as células infetadas levando à sua proliferação. Além de promover a produção de IL-6, pensa-se que na doença de Castleman a infeção desempenhe também um papel importante na angiogénese pela via da interleucina 8. 27 Deste modo, sugiro que a
presença do vírus EBV seja sistematicamente avaliada na biópsia ganglionar por técnica de hibridização in situ ou PCR (polymerase chain reaction), uma vez que o resultado
poderá ter implicações terapêuticas (associação de terapêutica anti-angiogénica para controlo da doença).
Independentemente do agente etiológico, foi verificada uma maior incidência da doença no continente asiático e a existência de diferenças clínicas entre grupos étnicos.4
Estes dados sugerem, à semelhança do que acontece em 80% das doenças raras, a existência de uma predisposição genética.28
A elucidação da etiologia da doença é considerada um objetivo de investigação prioritário. São vários os estudos, presentes na International Research Agenda (IRA) desenhados com este objetivo, entre os quais se destacam: estudos de citometria e imuno-histoquímica para identificação das células responsáveis pela patogénese; procura de mutações somáticas por sequenciação e análise do exoma das células da linha germinativa e dos gânglios linfáticos dos doentes. 28
3. Diagnóstico da doença de Castleman multicêntrica e idiopática
A doença de Castleman é um grupo heterogéneo de doenças que apresentam em comum uma histologia homogénea. Caracterizada por 4 evoluções possíveis – recaída (fase aguda) com remissão, rapidamente progressiva, desenvolvimento de linfoma maligno e persistente/estável 26 - esta doença afeta todos os grupos etários (dos 2 aos 80
anos) e apresenta um espectro alargado de manifestações clínicas. Anualmente são diagnosticados nos EUA cerca de 1650 novos casos de MCD.3,5
A MCD-HHV8+, sobretudo em doentes HIV positivos, é conhecida na prática clínica no entanto, verifica-se que entre um terço a 50% dos casos da forma multicêntrica descritos na literatura não apresentam causa etiológica conhecida (doença de Castleman multicêntrica e idiopática – iMCD). 3 O desconhecimento da iMCD tem consequências
fatais, uma vez que a doença se associa a uma elevada taxa de mortalidade (12% aos dois, 35% aos cinco e 60% aos dez anos). As causas mais comuns de morte identificadas são falência de órgão (múltipla, rim, pulmão, coração), sépsis, neoplasia e progressão da doença.5
3.1. Manifestações clínicas comuns, fatores de mau prognóstico e critérios de gravidade
A variante idiopática tem predominância no sexo masculino, idade média ao diagnóstico de 50 anos e uma maior incidência na população do japão e da polinésia.29
A associação da doença a um estado inflamatório e a disfunção de órgão era previamente conhecida, contudo, a primeira caracterização dos sintomas clínicos foi realizada em 2016 por Fajgenbaum et al. Da análide de 127 doentes com iMCD constatou-se que as manifestações clínicas mais frequentes eram as seguintes: hepatoesplenomegália (78%), febre (52%), elevação da proteína-C reactiva durante a fase ativa da doença (82%), anemia (87%), hipergamaglobulinémia (77%), alteração na contagem das plaquetas (70%, dos quais 25% trombocitopenia e 44% trombocitose). Cerca de 30% dos doentes apresentava anemia hemolítica ou auto anticorpos positivos. Quando presentes, as alterações auto-imunes consistiam em: ANA (antinuclear antibody) positivos, teste de Coombs direto positivo, anticorpos anti-plaquetas, fator reumatoide positivo, anticorpos anti-Ro/SS-A. Foram, também, identificados os seguintes fatores de mau prognóstico: idade >37 anos, serosite, histologia variante plasmocitária, síndrome TAFRO ,hipergamaglobulinémia e trombocitopenia.5
Num outro estudo retrospectivo com 185 doentes HIV negativos, dos quais 64 classificados como doença multicêntrica, Zhang et al. (2018) identificaram a idade avançada (>40 anos), a esplenomegalia e a hipoalbuminémia como fatores independentes de mau prognóstico. Nesse artigo são citados Dong et al.(2015) e Zhang et al. (2016) que identificaram, respectivamente, o pênfigo paraneoplásico e a disfunção renal como outros dos fatores de mau prognóstico.6,30,31
Em ambos os estudos, a idade avançada é considerada um fator de mau prognóstico. Há na literatura evidências que apoiam esta associação. A idade é considerada um fator de risco em várias doenças linfoproliferativas (incluindo linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin) e os níveis séricos de IL-6 mais elevados são encontrados nos doentes oncológicos de idade mais avançada.6
Além dos fatores de mau prognóstico, acima enumerados, um outro estudo acrescenta, também, a neuropatia periférica. Nesse mesmo estudo, é sugerida a estratificação da doença em 4 classes de acordo com a taxa de sobrevivência aos 5 anos. São referidas as seguintes categorias: i) UCD (91%), ii) MCD-POEMS com lesões osteo-escleróticas (90%), iii) MCD (65%), iv) MCD-POEMS sem lesões ósseas (27%). 32
Num estudo publicado em 2017, Fujimoto et al. propõem os primeiros critérios de gravidade da iMCD para a população japonesa. De acordo com os autores, o prognóstico depende sobretudo da disfunção de órgão em detrimento das alterações resultantes da inflamação. Deste modo, não foram incluídos nos critérios nem a temperatura corporal, nem a proteína-C reativa (PCR). É considerada iMCD grave quando pelo menos uma das seguintes condições se verificava num período ³ 1 mês: (i) anemia inflamatória: Hb < 7.0 g/dL ou dependente de transfusão (os níveis séricos de ferritina devem ser avaliados para excluir carência de ferro); (ii) trombocitopenia: dependente de transfusão ou sintomática; (iii) hipoalbuminémia: Alb <1.5 g/dL; (iv) disfunção renal TFG <15 ml/min/1.73m2 ou
síndrome nefrótico; (v) lesões compatíveis com pneumonia intersticial com necessidade de oxigenoterapia; (vi) anasarca: derrame pleural extenso ou ascite com necessidade de punção evacuadora; (vii) insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (< 40%) ou classe IV da classificação NYHA 33.São ainda apresentados os critérios para doença
moderada que optei por não incluir neste trabalho.
3.2. A utilização da PET como método de imagem no diagnóstico e seguimento
Apesar das características imagiológicas não serem específicas da doença, a realização de um exame de imagem é necessária para confirmar o diagnóstico de doença de Castleman. A imagiologia permite: (i) distinguir a UCD da MCD através do reconhecimento do número de cadeias ganglionares afetadas; (ii) avaliar a presença de outros sinais clínicos, tais como, hepatoesplenomegália, derrame pleural e ascite; (iii) identificar possíveis complicações associadas à doença, como a pneumonite linfocítica intersticial; (iv) procurar lesões osteo-escleróticas, a sua presença na variante MCD-POEMS está associada a um melhor prognóstico.34
Nos critérios de diagnóstico para iMCD, publicados em 2017, é referido que uma avaliação imagiológica de corpo inteiro deve ser realizada para que o segundo critério
Major obrigatório seja cumprido: “aumento dos gânglios linfáticos ³ 1 cm no eixo de
menor diâmetro em ³ 2 cadeias ganglionares”. Quando disponível, a 18 F-FGD PET/TC
deverá ser o exame escolhido. Este exameavalia, não só, a morfologia das lesões como a sua atividade metabólica. É um método de imagem mais sensível do que a TC (tomografia computadorizada), pois permite detetar nódulos linfáticos < 1cm com doença ativa. Além disso, identifica os melhores gânglios para biópsia – definidos pelo maior grau de atividade de doença e, consequentemente, maior atividade metabólica - e facilita o
diagnóstico diferencial com os linfomas. A taxa de captação de FGD é menor (SUV 2.5 – 5) comparativamente às neoplasias.35,36
Relativamente à TC, a captação homogénea de contraste – padrão radiológico característico da UCD – apenas se encontra presente em alguns casos de MCD (em 24%). A captação de contraste, consequência da hiper-vascularização, encontra-se relacionada com o subtipo histológico hialino-vascular (maioritariamente associado à forma unicêntrica).7 Outro dos problemas associados à TC prende-se com a impossibilidade de
administração de contraste em doentes com redução da função renal.
Há dados que sugerem que a captação de F-FDG deve constituir um marcador de gravidade da doença, uma vez que os períodos de maior atividade clínica se correlacionam diretamente com o hipermetabolismo das lesões.37 Sugere-se também o
estabelecimento deste método imagiológico para avaliação da eficácia terapêutica38, à
semelhança do que se realiza para os linfomas.
3.3.Critérios de diagnóstico e classificação
O diagnóstico da iMCD depende de: (i) presença dos dois critérios Major; (ii) existência de pelo menos 2 das 11 manifestações que constituem os critérios minor, sendo obrigatória pelo menos uma alteração laboratorial; iii) exclusão de doenças que mimetizam a histologia e a clínica da iMCD.
Tabela 1. Critérios de diagnóstico iMCD
I. Critérios Major
1. Histologia: características consistentes com o espectro da iMCD, sendo obrigatória a presença de atrofia dos centros germinativos (grau 2-3) ou plasmocitose
2. Linfadenopatias: ³ 1 cm no eixo de menor diâmetro em ³ 2 cadeias ganglionares
II. Critérios minor 1. Clínica
• Sintomas constitucionais (suores noturnos, febre, perda ponderal ou fadiga)
• Hepatomegália e/ou esplenomegalia
• Acumulação de fluídos (edema, ascite, derrame pleural)
• Pneumonia linfocítica intersticial
• Hemangiomas cutâneos ou pápulas violáceas
2. Laboratoriais
• Síndrome inflamatório: elevação da PCR ou hipoalbuminémia
• Anemia
• Trombocitose ou trombocitopenia • Disfunção renal ou proteinúria • Hipergamaglobulinémia policlonal
III. Critérios de exclusão
Infeção ativa ou não controlada (HHV8, HIV, EBV, CMV, toxoplasma)
Doenças auto-imunes ou auto-inflamatórias (LES, AR, doença de Still, arterite idiopática juvenil, síndrome linfoproliferativo auto-imune)
Neoplasias (linfomas, mieloma múltiplo, plasmocitoma, sarcoma de células foliculares dendríticas, síndrome POEMS)
Tabela 1: adaptada de Fajgenbaum et al. International, evidence-based consensus diagnostic criteria for HHV-8-negative/idiopathic multicentric Castleman disease. Blood. 2017;129(12):1646-1657.
Num estudo publicado em 2018 faz-se referência a um método de classificação simplificado, proposto pela CDCN. Este sistema classificativo baseia-se nas seguintes etapas: (i) exclusão doenças mais prevalentes que apresentam uma histologia
Castleman-like; (ii) diferenciação em forma unicêntrica ou multicêntrica; (iii) testar por marcação
imuno-histoquímica a presença de HHV 8; (iv) contexto de infeção por HIV.39 Nesta
dissertação, sugere-se a adição de uma quinta etapa referente à avaliação da síndrome POEMS, para que se possa excluir a existência de uma relação causal entre a doença de Castleman e a produção de citocinas pelo clone de células neoplásico (MCD-POEMS).4,32
Com base na informação de alguns dos artigos citados ao longo do trabalho, proponho, também, os seguintes parâmetros a avaliar na biópsia ganglionar (Tabela
3.3.1. Exclusão de MCD-POEMS
A suspeita de MCD-POEMS deve ser considerada, sobretudo, na presença de neuropatia periférica. A esta avaliação clínica deve-se seguir uma eletroforese das proteínas associada a imunofixação sérica e urinária e quantificação das imunoglobulinas (Ig). Deve ser ainda realizada uma biópsia da medula óssea com marcação imuno-histoquímica e um exame de imagem para avaliar a presença de lesões osteoescleróticas. A gamapatia monoclonal é do tipo IgA ou IgG e quase exclusivamente restrita para cadeias lambda. A biópsia medular (BM) demonstra hiperplasia megacariócita com presenta de menos de 5% de clone de plasmócitos. A marcação imuno-histoquímica da BM evidencia monoclonalidade restrita para cadeias lambda.
Contudo, nem todos os diagnósticos de doença de Castleman com neuropatia periférica se associam à síndrome POEMS. A neuropatia que caracteriza a síndrome POEMS é do tipo periférica, simétrica, ascendente, frequentemente associada a dor neuropática e com afeção sensitiva e motora. Em oposição, a neuropatia associada à doença de Castleman é caracterizada por alterações sensitivas localizadas às extremidades distais dos membros inferiores, não dolorosas e sem compromisso motor. Apesar dos diferentes padrões clínicos, a suspeita clínica de neuropatia requer sempre a realização de
Tabela 2. Parâmetros a avaliar na biópsia ganglionar
I. Análise cito-arquitetura com coloração H&E
a) Padrão histológico DC (hiperplasia/atrofia de centros germinativos, células foliculares dendríticas, vascularização e infiltrado de plasmócitos)
b) Células com atípia (sinais de indiferenciação celular) e/ou infiltrado de células monoclonais c) Células de Reed-Stenberg
d) Corpos de hematoxilina-eosina (específicos de LES)
e) Granulomas não caseosos, bem delimitados por anel fibrose (sarcoidose) ou granulomas caseosos (tuberculose ganglionar)
f) Áreas de necrose paracorticais (linfadenite necrosante histocítica)
II. Análise para processo infecioso
a) Coloração Ziehl-Neelsen e cultura em meio de Lowenstein-Jensen para bactérias álcool-acido resistentes (M. tuberculosis)
b) Microscopia em campo escuro e imunoflurescência direta para T.pallidum (sífilis)
c) Exclusão de infeção por HHV 8 por marcação imuno-histoquímica para LANA1 (antigénio nuclear viral de larga latência)
d) Técnica de PCR para avaliar infeção por EBV e toxoplasma
um estudo eletromiográfico para exclusão de outras doenças como polineuropatia desmielinizante crónica inflamatória. 13,24,25
3.3.2. Variante associada à síndrome TAFRO
A síndrome TAFRO foi identificada pela primeira vez como variante da iMCD por
Takai et al. (2010). O acrónimo TAFRO é indicativo dos principais sintomas que
caracterizam a doença: trombocitopenia (T), anasarca (A), febre (F), mielofibrose/reticulin fibrosis (R), organomegália (O). 40
Esta variante apresenta manifestações clínicas e histológicas distintas da iMCD e associa-se a um pior prognóstico. Em termos histológicos caracteriza-se por adenopatias de menor diâmetro (<1cm) e por uma expansão da zona interfolicular marcada pela presença de células foliculares dendríticas e proliferação de vénulas de endotélio alto com núcleo proeminente, sem infiltração por plasmócitos. Em termos semiológicos verifica-se uma sobrecarga grave de volume, transversal à maioria dos doentes, assim como a presença de dor abdominal ao diagnóstico em 32% dos doentes (sintoma não descrito para iMCD). Por último, a presença de trombocitopenia associada a níveis séricos baixos de gamaglobulinas deve constituir um alerta para a pesquisa da variante TAFRO. Além destas alterações laboratoriais características, destaca-se, ainda, a presença de níveis elevados de fosfatase alcalina com transaminases (AST/ALT) normais.
Os critérios de diagnóstico da iMCD-TAFRO consistem em: (i) presença de alterações histológicas na biópsia ganglionar compatíveis com a síndrome (referidas no parágrafo anterior) e com marcação imuno-histoquímica negativa para HHV 8; (ii) existência de 3 dos 5 sintomas (trombocitopenia, anasarca, febre, mielofibrose, organomegália) associados a linfadenopatia de pequeno volume e ausência de hipergamaglobulinémia; (iii) presença de pelo menos um dos seguintes parâmetros: (iii1) hiper/normoplasia megacariocítica da medula óssea, (iii2) níveis elevados de fosfatase alcalina com transaminases normais. É ainda necessária a exclusão de doenças auto-imunes, infeções e neoplasias.14
3.4. Diagnósticos diferenciais
São várias as doenças que se podem manifestar por adenopatias múltiplas como características histológicas do tipo Castleman-like. Os principais diagnósticos
diferenciais da MCD são: (i) neoplasias; (ii) doenças auto-imunes do tecido conjuntivo; (iii) infeções.
Contudo, existem manifestações clínicas associadas à doença de Castleman que podem constituir um alerta para o seu diagnóstico. Por exemplo, sarcoma de Kaposi, linfoma plasmoblástico e síndrome hemofagocítico são manifestações sugestivas de MCD-HHV 8. A neuropatia periférica sugere a presença concomitante da síndrome POEMS (MCD-POEMS). A existência de trombocitopenia e mielofibrose associadas a ausência de hipergamaglobulinémia aponta para iMCD-TAFRO. Uma ulceração na mucosa oral é altamente sugestiva de pênfigo paraneoplásico (PNP) e requer a avaliação cutânea e pulmonar subsequente. O PNP encontra-se associado tanto à forma benigna (UCD) como à forma maligna (MCD) da doença de Castleman, sendo mais frequente na UCD.36
Na tabela 3 (ver anexo) encontram-se esquematizados os exames utilizados na investigação diagnóstica da doença de Castleman (complementares à biópsia ganglionar).
3.4.1. Neoplasias
De acordo com os critérios atuais, para que o diagnóstico de iMCD seja estabelecido é necessário excluir a presença de neoplasias e outras doenças linfoproliferativas. As mesmas têm de ser diagnosticadas antes ou em simultâneo com a doença de Castleman para serem consideradas um critério de exclusão.35
A forma de apresentação clínica da doença de Castleman sob a forma de adenopatias generalizadas associadas geralmente a sintomas sistémicos inespecíficos tais como febre e alteração do estado do geral, levanta a suspeita de linfoma ou de doença metastática.
A doença envolve com maior frequência o tórax (70%), seguindo-se, respectivamente, o abdómen/pélvis (15%) e o pescoço (15%). Além dos gânglios linfáticos, pode ocorrer envolvimento de órgãos que contenham tecido linfoide, tais como pulmão e pâncreas. Deste modo, a doença de Castleman pode, também, mimetizar uma neoplasia sólida parenquimatosa ou um tumor neuroendócrino.34
A sua localização preferencial ao nível do mediastino, a associação a sintomas respiratórios (dispneia, tosse e dor torácica)7 e possibilidade de envolvimento do
parênquima pulmonar pela própria doença, levam a que a doença de Castleman possa ser confundida com uma neoplasia do pulmão. Existem casos descritos em que as biópsias
transbrônquicas ou assistidas por mediastinoscopia foram inconclusivas, tendo sido estabelecido o diagnóstico de doença de Castleman à posteriori, após lobectomia.41,42
Outras apresentações clínicas de doença de Castleman mimetizando tumores hepáticos e retroperitoneais são encontradas na literatura, embora, estas não sejam contempladas no trabalho.
Há manifestações clínicas que, embora ocorram também associadas à doença de Castleman, requerem a exclusão obrigatória de doença neoplásica subjacente. São exemplo, a síndrome de Evan’s (associação de anemia hemolítica auto-imune com trombocitopenia imune primária) e o pênfigo paraneoplásico – associado com frequência a neoplasias hematológicas (linfoma não Hodgkin de células B e leucemia linfocítica crónica) ou a timomas.36
A associação entre doença de Castleman e neoplasias encontra-se bem documentada na literatura. A maioria dos casos de associação entre doença de Castleman e neoplasias dizem respeito à co-existência de linfoma de Hodgkin (LH) e doença de Castleman com a mesma localização. Verificando-se, nestas situações, uma alteração do diagnóstico inicial de doença de Castleman para LH após a revisão da biópsia inicial. A adição de marcação imuno-histoquímica identifica células positivas para CD15 e CD30 características desta neoplasia.
Os linfomas não Hodgkin (NHL) associam-se com maior frequência à MCD. Há um predomínio dos linfomas de células B (71%), dos quais 40% são linfomas do manto. Por sua vez, os HD relacionam-se, sobretudo, com o tipo histológico variante plasmocitária (UCD ou MCD).26
Os LH que apresentam características histológicas Castleman-like são do tipo interfolicular (variante rara de LH). A dificuldade do diagnóstico resulta do envolvimento focal e da escassez de Reed-Sternberg (patognomónicas de LH) que não se encontram presentes ou passam despercebidas na avaliação anatomopatológica.26,43,44
Assim, a doença de Castleman que não responda à terapêutica constituiu uma indicação para revisão da biópsia inicial com marcação imuno-histoquímica, seguida de uma segunda biópsia para exclusão de possível neoplasia não reconhecida.44
Na MCD-HHV 8 em doentes HIV positivos, etiologia mais frequente da forma multicêntrica, verifica-se a presença concomitante de sarcoma de Kaposi e doença de Castleman em mais de 40% dos casos. Estes doentes apresentam também um risco acrescido para linfoma plasmablástico (um subtipo de linfoma não-Hodgkin). Nestes
casos, o HHV 8 é o agente etiológico responsável pela correlação entre doença de Castleman e neoplasias.36
Embora atualmente as neoplasias sejam consideradas uma entidade distinta da iMCD, no futuro, a sua presença poderá a vir a ser interpretada como uma manifestação sugestiva do agente etiológico comum a ambas, à semelhança do que acontece na MCD-HHV 8.
3.4.2. Doenças auto-imunes
As doenças auto-imunes constituem um dos critérios de exclusão necessário para o diagnóstico da iMCD. O diagnóstico diferencial entre as duas doenças é dificultado pela existência de manifestações clínicas e laboratoriais sobreponíveis.
Nas doenças auto-imunes, as linfadenopatias generalizadas podem constituir uma manifestação precoce. Cerca de 60% dos doentes com LES apresentam no decorrer da doença adenopatias localizadas ou generalizadas. Embora a presença de áreas de necrose e de corpos de hematoxilina-eosina na biópsia ganglionar seja patognomónica de LES, estes achados são raros. A maioria dos doentes apresentam alterações histológicas do tipo
Castleman like.22,45
Por outro lado, a doença de Castleman apresenta manifestações clínicas comuns às doenças auto-imunes sistémicas, tais como: sintomas constitucionais, serosite, rash cutâneo, glomerulopatia, hipertensão pulmonar, anemia hemolítica, trombocitoénia imune e presença de anticorpos circulantes (ANA, anti-Ro/SSA). Deste modo, no diagnóstico de doença auto-imune a clínica é soberana sobre as serologias.35,46
A resposta terapêutica é outro dos aspectos importantes a considerar no diagnóstico diferencial. As linfadenopatias resultantes de doença auto-imune subjacente regridem sob corticoterapia sistémica. Pelo contrário, na doença de Castleman a resposta aos corticóides é parcial ou ausente.
Assim, deve-se suspeitar da presença da doença de Castleman quando existem manifestações clínicas atípicas das doenças do tecido conjuntivo ou na falência de resposta terapêutica.46
No entanto, existem situações em que se verifica a presença concomitante e independente de doença de Castleman e doença auto-imune.47,48 Kojima et al. (2011)
sugere a existência de uma relação causal entre iMCD associada a derrame pleural e a síndrome de Sjogren.47 Esta provável relação causal, não comprovada, é suportada por
síndrome TAFRO num doente com diagnóstico prévio de síndrome de Sjogren49 e pelo
caso de um homem de 76 anos com diagnóstico iMCD e sarcoidose. A IL-6 é reconhecida como sendo uma citocina também envolvida na patogénese da sarcoidose. 48
A atual iMCD pode representar uma entidade clínica decorrente de um processo auto-imune diagnosticado previamente ou apenas revelado tardiamente.
4. Conclusão
Com a realização deste trabalho concluo que a iMCD é uma doença clinicamente relevante e fatal que carece de informação agregada, homogénea e facilmente disponível para a comunidade médica. Deste modo, considero que o desconhecimento é uma das principais barreiras no diagnóstico, na escolha dos melhores cuidados e terapêuticas para o doente.
Em 2012 foi criada a CDCN (Castleman Disease Collaborative Network) com o objetivo de acelerar a compreensão e o tratamento desta doença rara através de um trabalho colaborativo, dirigido, estruturado e centrado nos interesses do doente. A CDCN consiste numa comunidade global que reúne mais de 300 investigadores e especialistas na área e que fornece suporte a mais de 6 mil doentes e familiares. Esta “organização” criou em 2015 a IRA (International Research Agenda), estabelecendo por ordem de prioridades os estudos a realizar e sendo responsável, também, pelo seu financiamento.
Nos últimos anos, a CDCN tem contribuído para progressos importantes, tais como: (i) aprovação do siltuximab no tratamento da iMCD pela FDA; (ii) submissão da proposta para codificação ICD-10 da doença de Castleman, de modo a facilitar os estudos epidemiológicos; (iii) estabelecimentos dos critérios de diagnóstico da iMCD; (iv) realização de revisões sistemáticas da literatura que sintetizaram informação relevante face às manifestações clínicas, respostas ao tratamento e que permitiram a mudança de modelo fisiopatológico da doença (shift do modelo tumoral para o modelo inflamatório). O seu mais recente projeto ACCELERATE, consiste num estudo observacional através do registo online da informação clínica dos doentes que tem como objetivo proceder à caracterização da história natural da doença para orientação de investigações futuras. O processo de admissão dos doentes iniciou-se em 2016. Na Europa, o registo na base de dados só pode ser feito com a ajuda do médico. Esta primeira etapa do projeto tem como propósito gerar informação sobre o diagnóstico, tratamento e prognóstico. A
outra etapa do projeto, ainda em desenvolvimento, consiste na criação de um biobanco para recolha e armazenamento de amostra de sangue e de tecidos dos doentes.18,28
A descoberta da relação causal entre MCD e a síndrome POEMS, a existência de um subgrupo de doentes com iMCD que se manifesta clinicamente como síndrome TAFRO, o diagnóstico em simultâneo de iMCD com outras doenças neoplásicas (linfoma de Hodgkin) e doenças auto-imunes (LES) são indicações de que a doença de Castleman não constitui uma entidade clínica distinta, mas seja resultante de um conjunto de doenças heterogéneas que partilham a mesma via patogénica, da qual resulta a produção excessiva de citocinas. Para o esclarecimento desta questão serão importantes os resultados dos estudos proteómicos em curso.
Os critérios de diagnóstico atuais carecem, em alguns pontos, de informação adicional para a sua aplicabilidade na prática clínica. Na impossibilidade de realização de biópsia ganglionar, não há critérios propostos para um diagnóstico provável baseado nos exames de imagem e nas manifestações clínicas. É recomendada ainda a realização de biópsia medular para exclusão de neoplasias e MCD-POEMS. No entanto, não existe informação agregada e descritiva referente às alterações medulares associadas à própria doença.
Nos estudos analisados, verifico que não existe um sistema classificativo universal que permita agrupar os doentes por critérios de gravidade. Os critérios existentes para a população japonesa podem não ser aplicáveis à população europeia, uma vez que existem diferenças clínicas entre os grupos étnicos. A prevalência da variante iMCD-TAFRO, que está associada a um pior prognóstico, é superior na população japonesa. Contudo, nenhum estudo estabelece uma relação entre a gravidade da doença e o tipo de tratamento a iniciar.
Por último, constato que não existem protocolos de seguimento estabelecidos. Sabe-se que a doença de Castleman Sabe-se associa a um risco acrescido de neoplasias após o Sabe-seu diagnóstico. No entanto, não se encontra descrito quais são as neoplasias a vigiar, nem o tipo/frequência dos exames a realizar.
Embora esteja descrito que exista uma correlação paralela entre os níveis de PCR e a atividade da doença, são necessários que novos métodos, baseados na concentração sérica de múltiplos marcadores de inflamação, sejam utilizados para monitorizar a atividade da doença, à semelhança do que acontece na artrite reumatoide.
Em termos metodológicos, e como pista para um trabalho futuro, propõe-se uma tabela com os parâmetros a avaliar na biópsia ganglionar.
Agradecimentos
Quero agradecer à CDCN pelo esclarecimento das dúvidas colocadas e pela rápida disponibilização de informação via correio eletrónico. À minha tutora pela disponibilidade e pelas correções/ sugestões dadas que enriqueceram cientificamente e tornaram legível este trabalho final. Aos meus pais e aos amigos com quem partilhei o caminho ao longo destes últimos seis anos.
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Anexo I: Investigação diagnóstica da doença de Castleman
Tabela 3. Investigação diagnóstica da doença de Castleman (complementar à biópsia ganglionar)
Exame Recomendado Resultado esperado
Avaliação imagiológica por PET-CT Diferencia a UCD de MCD e avalia a atividade da doença (SUV 2.5-5.0)
Hemograma completo com contagem de plaquetas Anemia, trombocitose (ou trombocitopenia: PTI e iMCD-TAFRO)
Função renal (FR) Variáveis. Alteração da FR >25% MCD 1
Função hepática iMCD-TAFRO: elevação da fosfatase alcalina com AST e ALT normais
Eletroforese das proteínas séricas com imunofixação e quantificação dos níveis de Imunoglobulinas (Ig)
Hipergamaglobulinémia policlonal, imunofixação negativa, elevação policlonal de uma ou mais classes (IgG, IgA, IgM) de imunoglobulinas. Sem pico monoclonal.
Marcadores de inflamação (proteína-C reativa, VS, ferritina sérica, fibrinogénio)
Elevados Níveis séricos de IL-6 e, em casos selecionados 2,
de VEGF
Elevados (os níveis de IL-6 podem estar normais em alguns casos de MCD)
II. Investigações adicionais para exclusão de condições associadas/diagnóstico diferencial
Serologias para HHV 8 e HIV Se positivas, realizar marcação imuno-histoquímica para HHV 8 na biópsia ganglionar Na presença de hipergamaglobulinémia
monoclonal
(i) Rearranjo do gene IgH na biópsia ganglionar;
(ii) Biópsia medula óssea (MO) com marcação imuno-histoquímica 3
Excluir linfoma oculto ou outro distúrbio clonal Excluir mieloma múltiplo, linfoma com envolvimento medular, MCD-POEMS
Estudo da condução nervosa Se neuropatia periférica presente Serologias para doenças auto-imunes (se houver
suspeita clínica)
Ao diagnóstico, a clínica prevalece sobre as alterações laboratoriais. (30% MCD apresentam auto anticorpos)
1 Alterações mais comuns: lesão glomerular, amiloidose AA e nefrite intersticial
2 Suspeita de MCD-POEMS; presença de sintomas clínicos como: hemangiomas cutâneos, derrame pleural/ascite
3 MCD-POEMS: Geralmente, a MO apresenta hiperplasia megacariocítica; 2/3 dos doentes apresentam clones de plasmócitos
(numa percentagem <5%, monoclonais de cadeias lambda); A biópsia da MO deve, também, ser realizada na suspeita de iMCD-TAFRO.
Tabela adaptada de Szalat R, Munshi N. Diagnosis of Castleman Disease. Hematol Oncol
Clin North Am. 2018;32(1):53-64, à qual foi adicionada informação proveniente de Igawa et Sato (2018) e Dispenzieri et al. (2018)
