RESUMO
Introdução: A N-acetilcisteína (NAC) parece prevenir a nefrotoxicidade induzida por contraste radiológico em pacientes com insuficiência renal crônica. O presente estudo tem como objetivo avaliar o efeito nefroprotetor da NAC em pacientes com função renal estável e creatinina sérica menor que 1,5 mg/dL, submetidos a contraste radiológico hiperosmolar. Métodos: Estudo prospectivo, duplo-cego, placebo-controlado, comparando 10 pacientes em uso de con-traste iônico e placebo (grupo I) e 8 pacientes em uso de concon-traste iônico e NAC (grupo II). Os grupos foram submetidos a um regime de hidratação por via oral. A NAC foi administrada na dose de 600 mg via oral de 12 em 12 horas, no dia prévio e no dia de realização do exame, num total de 4 cápsulas (2,4 g). A função renal foi avaliada 48 horas antes e 48 horas após o contraste. Foram calculadas a Depuração de Creatinina Endógena (DCE), a Taxa de Filtração Glomerular (TFG) pelas fórmulas MDRD e Cockcroft-Gault, a Excreção Fracionada de Sódio (EFNA) e a relação Osmolaridade Urinária sobre Osmolaridade Plasmática (Uosm/Posm). Resultados: No grupo I, após o uso do contraste, as medianas dos valores da DCE, da TFG estimada pelas
fór-mulas MDRD e Cockcroft-Gault, da razão Uosm/Posmforam significativamente menores e a mediana da EFNAmaior do que os valores prévios ao uso do contraste. No grupo II não houve diferença significativa nos parâmetros observados antes e após o exame contrastado. Conclusões: A NAC conferiu efeito protetor sobre a função glomerular e tubular renal de pacientes com creatinina plasmática menor que 1,5 mg/ dL submetidos a administração de contraste iônico. (J Bras Nefrol 2006;28(1):15-19)
Descritores: Nefropatia induzida por contraste. Filtração glomerular. Função tubular. N-acetilcisteína. Insuficiência renal aguda.
ABSTRACT
Introduction: Prophylactic administration of N-Acetylcysteine (NAC) has been used for prevention of contrast-induced nephropathy in patients with chron-ic renal insuffchron-iciency. Objective: This study evaluates the protective effect of N-Acetylcysteine in patients with stable renal function and serum creatinine lower than 1.5 mg/dL exposed to ionic radiograph contrast medium. Methods: In a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial, 18 patients exposed to radiocontrast medium and oral hydration were randomized to 2 comparable groups in terms of age, sex distribution and serum creati-nine. The subjects randomly received on the preceding and on the day of the exam either placebo (group I, n= 10) or N-Acetylcysteine 2.4 g (group II, n= 8). The renal function was evaluated 48 hours before and 48 hours after contrast use. The creatinine clearance, the estimated glomerular filtration rate (MDRD and Cockcroft-Gault formulas), the fractional sodium excretion (FENA) and the urine to plasma osmolarity ratio (Uosm/Posm) were calculated.
Efeito Protetor da N-Acetilcisteína em Pacientes Com Função
Renal Normal Expostos a Contraste Radiológico
Hiperosmolar
Protective Effect of N-Acetylcysteine in Patients With Normal Renal
Function Exposed to Radiographic Contrast.
Aline Saraiva de Paula
1, Paula Duarte do Nascimento
1, Daniele Carvalho Calvano
1, Andréa Duarte
Damasceno Vieira
1, Flávio José Dutra de Moura
2, Edgar de Araújo Franco Neto
3, Tânia Torres
Rosa
2, Joel Paulo Russomano Veiga
21Bolsista do PIBIC-CNPq/UNB, aluna de graduação em Medicina, Faculdade de Medicina da Universidade de Brasília
UNB; 2Serviço de nefrologia do Hospital Universitária de Brasília, Universidade de Brasília, DF; 3Serviço de
Radi-ologia do Hospital Universidade de Brasília, DF; Trabalho realizado com auxílio do CNPq e apresentado como Resumo na Reunião do PIBIC-CNPq/UNB em agosto de 2003.
Recebido em 15/05/05 / Aprovado em 24/01/06
Endereço para correspondência: Flávio José Dutra de Moura Serviço de Nefrologia e Hemodiálise Hospital Universitário de Brasília Universidade de Brasília SGAN 604/605 – L2 Norte 70840-050 Brasília, DF Tel.: (61) 3448-5598
Results: In group I, the medians of creatinine clearance, estimated glomerular filtration rate and Uosm/Posmafter exposure, were significantly
lower than before, while the median FENAwas higher. Conversely, in group
II all values remained stable. Conclusion: In patients with stable renal function and serum creatinine lower than 1.5 mg/dL exposed to ionic radio-contrast media, N-Acetylcysteine preserved glomerular and tubular renal functions. (J Bras Nefrol 2006;28(1):15-19)
Keywords: Contrast-induced nephropathy. Glomerular filtration. Tubular function. N-acetilcysteine. Acute renal failure.
INTRODUÇÃO
A utilização de contrastes radiológicos (CR) em exames de imagem constitui uma causa conhecida de dis-função renal que aumenta a morbidade, a mortalidade e o tempo de internação1,2. A incidência de nefrotoxicidade
induzida por contraste varia entre 2% em pacientes com função renal normal a 38% em pacientes com insuficiên-cia renal moderada3.
Entre os fatores de risco para a ocorrência da nefrotoxicidade do contraste, estão a insuficiência renal preexistente, particularmente aquela causada por nefropa-tia diabética, a hipovolemia, a administração concomi-tante de drogas que interferem na regulação da perfusão renal e o volume e o tipo de contraste infundido4,5.
A patogênese da nefrotoxicidade induzida pelos CR ainda não é completamente conhecida, mas parece resultar de uma combinação sinérgica de hipóxia medular renal e de toxicidade tubular direta6. O principal
mecanis-mo apontado comecanis-mo responsável pela hipóxia medular renal é um desequilíbrio entre a demanda e o suprimento de oxigênio. A baixa tensão de oxigênio, normalmente existente na medula renal, reflexo de precária oxigenação e de alta atividade metabólica e requerimento de oxigênio em tal região, é agravada pelos CR7, sendo que estes
últi-mos parecem promover um desequilíbrio entre os fatores vasodilatadores e vasoconstrictores, resultando em diminuição do fluxo sangüíneo renal6,8. A ação citotóxica
direta dos CR é responsável por alterações histológicas nas células tubulares lesadas e o aparecimento de enzimas na urina após a utilização do contraste6, existindo
evidên-cias de que a produção de espécies de oxigênio reativo tenha relação com os mecanismos da lesão renal9-11.
Também foi observado em ratos, que os CR aumentam a peroxidação lipídica e a produção da enzima superóxido dismutase, as quais potencialmente acarretam lesões dire-tas às células renais10,12.
Estudos utilizando a droga antioxidante N-acetil-cisteína (NAC) associada à hidratação salina foram su-gestivos de uma ação da droga prevenindo a redução da função renal, após exposição aos CR, comparativamente à hidratação salina usada isoladamente, em pacientes com insuficiência renal crônica preexistente13-17.
Existem evidências de que a NAC possa varrer os radicais livres circulantes reduzindo o dano direto dos CR e, também, exercer o efeito protetor por meio da inibição da enzima conversora da angiotensina, conforme revisado recentemente18.
Ao estudar os efeitos do contraste radiológico e o possível efeito protetor da NAC, a maioria dos trabalhos utilizou como parâmetro de função renal a concentração da creatinina sérica, que não se constitui em um marcador preciso da função glomerular. Também, esses trabalhos não analisaram os efeitos dos CR sobre a função tubular renal. Além disso, não está definido se os efeitos prote-tores da NAC podem se apresentar em pacientes com função renal preservada, fato esse que, se presente, justi-ficaria o seu uso rotineiro como profilático da disfunção renal induzida pelo contraste.
Tendo-se em vista as considerações precedentes, o presente trabalho analisou o efeito da NAC sobre a função glomerular e tubular renal de pacientes com creatinina plasmática prévia menor que 1,5 mg/dL, submetidos à tomografia computadorizada com contraste iônico.
PACIENTES E MÉTODOS
Estudo prospectivo, duplo-cego, placebo controlado, comparando 10 pacientes que fizeram uso de contraste iônico e placebo (grupo I) e 10 pacientes que utilizaram contraste iônico e NAC (grupo II). Foram incluídos, no trabalho, pacientes com creatinina sérica menor que 1,5 mg/dL internados nas enfer-marias de Clínica Médica do Hospital Universitário de Brasília e submetidos a exames de tomografias computadorizadas con-trastadas eletivas, cuja indicação foi de responsabilidade do médico assistente. A pesquisa foi aceita pelo Comitê de Ética local e cada paciente passava a participar do protocolo após assi-natura de termo de consentimento pós-informado.
Foram excluídos do trabalho, pacientes (1) com creati-nina sérica > 1,5 mg/dL, (2) diabéticos, (3) instáveis clinica-mente, sem condições de cooperar com o estudo ou que tinham dificuldades de ingestão de líquidos por via oral, e (4) submeti-dos a outro exame contrastado quinze dias antes da data prevista para a realização da tomografia computadorizada. Dois pacientes do grupo II não concluíram o estudo, tendo recebido alta hospitalar após a tomografia.
A NAC (600 mg) ou placebo foi administrado via oral, de 12 em 12 horas, no dia que antecedeu a realização do exame e no dia do exame, num total de quatro cápsulas. De cada paciente foi coletado sangue venoso periférico e urina de 24 horas antes do início da administração dos fármacos (NAC ou placebo) e 48 horas após a realização do exame tomográfico. O contraste radiológico utilizado foi o Telebrix®(Meglumina) na
dosagem de 1 ml/kg, que é padronizado no serviço devido ao seu menor custo, sendo reservado o uso de contrastes não iôni-cos para pacientes com maior risco de toxicidade ao contraste, como os portadores de disfunção renal prévia significativa.
Tendo-se em vista que a função renal prévia dos pacientes incluídos no estudo estava relativamente preservada, não apre-sentando creatinina basal acima de 1,5 m/dL, optou-se pela não utilização de hidratação com salina endovenosa previamente ao exame. O estado de hidratação foi garantido pela ingestão de 20 ml/kg/dia de líquido via oral, sendo controlado o peso corporal. Nas amostras de urina e sangue (soro) foram determina-dos os valores de creatinina [Jaffé modificado, automatizado (MEGA 2345, Bayer AGS, Berlim, Alemanha)], sódio [eletrodo sensível (Electrolyte Analyser mod 9180, AVL, Boston, EUA)] e osmolaridade [abaixamento do ponto de congelação (Osmômetro Fiske, Boston, EUA)]. Foram calculados os va-lores da DCE, da EFNae da razão Uosm/Posmutilizando-se fór-mulas de uso corrente na literatura. Com finalidades comparati-vas, foi também estimada a taxa de filtração glomerular empre-gando-se as fórmulas matemáticas do MDRD19e a de
Cock-croft-Gault20.
Devido ao número pequeno de indivíduos incluídos no estudo, optou-se por uma análise não paramétrica, sendo os dados apresentados como mediana (valores extremos). Na análise estatística foram empregados teste de Wilcoxon, para comparar os valores observados antes e após o uso do contraste e o teste de Mann-Whitney na análise dos dados basais dos grupos estudados. A significância estatística foi estabelecida em 5% (p< 0,05).
RESULTADOS
Na tabela 1 são apresentadas as comparações entre as medianas dos parâmetros observados basais (antes do contraste) dos dois grupos de pacientes estudados, obser-vando-se que não houve diferença significativa entre os mesmos.
Os parâmetros funcionais renais, antes e depois do exame contrastado, para os dois grupos de indivíduos estudados encontram-se na tabela 2.
No grupo I, observou-se que após a utilização do CR houve aumento significativo da creatinina sérica, redução no valor medido da DCE e no valor estimado da TFG pela fórmula de Cockroft-Gault e MDRD. Compa-rativamente, no grupo II, após o contraste, não ocorreram alterações significativas na creatinina sérica, na DCE, na Cockroft-Gault e na MDRD.
Não houve diferença das medianas de cada parâmetro entre os grupos antes e depois do contraste.
Em relação à função tubular, no grupo I observou-se uma diminuição significativa da razão Uosm/Posm e um
aumento da EFNaapós o CR. No grupo que utilizou a NAC
não se observaram alterações significativas nesses índices. Nenhum participante do estudo nos dois grupos referiu efeitos colaterais do placebo ou da NAC.
DISCUSSÃO
Em seu estudo pioneiro com a utilização de NAC, Tepel e cols.13 demonstraram que a droga associada à
hidratação é capaz de prevenir a redução da função renal induzida por contraste não-iônico em pacientes com insu-ficiência renal crônica. Em trabalho mais recente do mesmo autor, o uso do mesmo medicamento associado à hidratação é citado como o método de escolha para a pre-venção de nefrotoxicidade induzida pelo CR16, dados
esses confirmados em pacientes submetidos a angiografia coronariana17,21.
Outros estudos não demonstraram benefício adi-cional da NAC sobre o uso da hidratação salina em pacientes com insuficiência renal crônica submetidos a exames com contraste não-iônico, independentemente da dose utilizada de contraste22-25.
Estudos empregando a técnica da metanálise até o momento não foram uniformemente conclusivos a respeito dos benefícios da NAC na prevenção da nefropa-tia do contraste. Desse modo, Birck e cols26. concluíram
que, comparado com a hidratação, o uso de NAC combi-nado à hidratação reduziu em 56% o risco de nefropatia por contraste em pacientes com insuficiência renal crôni-ca. Esse estudo mostrou, também, que o risco relativo de nefrotoxicidade não foi relacionado ao volume de con-traste administrado ou ao grau de insuficiência renal antes do procedimento. De modo semelhante, Isenbarger e cols27. verificaram que o uso da NAC em caráter
pro-filático é eficaz na prevenção da nefrotoxicidade. Entre-tanto, outros estudos publicados em 2004 concluem que, até aquela data, os dados disponíveis sobre a NAC e a nefropatia induzida pelo contraste são inconsistentes, não permitindo afirmar de forma conclusiva sobre a sua eficá-cia ou recomendar seu uso na rotina28,29.
Tabela 1. Comparação entre as medianas dos grupos antes do
contraste. grupo I grupo II p* Idade (anos) 47,0 52,0 NS Gênero (M/F) 5/5 4/4 NS Peso (kg) 70,0 68,5 NS Dose do contraste (mL) 70,0 68,5 NS Pcr (mg/dL) 1,2 1,1 NS DCE (mL/min/1,73 m2sc) 76,0 86,0 NS MDRD (mL/min/1,73 m2sc) 75,8 76,2 NS Cockcroft-Gault (mL/min) 72,0 71,3 NS EFNa(%) 0,9 0,9 NS Uosm/Posm 1,7 1,7 NS
Pcr: creatinina plasmática; DCE: depuração de creatinina endó-gena; MDRD: taxa de filtração glomerular estimada pela fórmula MDRD; Cockcroft-Gault: taxa de filtração glomerular estimada pela fórmula Cockcroft-Gault; EFNa: excreção fracionada de sódio; Uosm/Posm: osmolaridade urinária/osmolaridade plas-mática. p*: Teste de Mann-Whitney; NS: não significativo (p > 0,05).
Por outro lado, o valor da NAC na prevenção da nefropatia do contraste foi recentemente questionado30.
Esses autores demonstraram que, em 50 indivíduos vo-luntários sadios, a NAC pode reduzir diretamente a crea-tinina sérica, sem afetar de modo significativo a concen-tração sérica de outros marcadores da função renal, como a cistatina C. Caso esses resultados sejam confirmados por uma ação direta da NAC na secreção tubular da crea-tinina, os resultados baseados na variação exclusiva da concentração sérica da creatinina devem ser aceitos com cautela.
No presente estudo, utilizou-se volume de con-traste iônico padronizado e potencialmente nefrotóxico. Entretanto, nenhum caso de insuficiência renal aguda (IRA) foi observado. Tal resultado pode dever-se à casuística reduzida e à menor incidência de IRA em pacientes com função renal preservada, quando expostos ao CR. Apesar de não serem observados aumentos acima de 0,5 mg/dL na creatinina sérica, o estudo mais detalhado da função glomerular por meio da medida da DCE ou do valor estimado da TFG, com o emprego de fórmulas matemáticas conhecidas e referendadas na li-teratura, demonstrou que nos pacientes que utilizaram o CR ocorreu queda discreta, mas significativa da função glomerular. Esse fato não foi observado no grupo que utilizou o CR e a NAC, sugerindo que a droga foi capaz de impedir diminuições discretas, porém significativas na DCE e na TFG.
Em relação ao estudo dos índices de função tubu-lar, deve-se levar em consideração que os mesmos são úteis em condições de baixa perfusão renal e oligúria, condições em que podem ajudar no diagnóstico diferen-cial de insuficiência renal funcional e de necrose tubular aguda31. Nas condições observadas no presente estudo, a
hidratação oral foi empregada com o objetivo de auxiliar na proteção renal ao radiocontraste, e, portanto, todos os indivíduos encontravam-se em bom estado de hidratação, e a razão Uosm/Posmperde a sua eficácia como avaliadora
da capacidade de concentrar a urina.
Apesar desse fator interferente, a razão Uosm/Posm
nos pacientes do grupo I foi significativamente menor em relação à situação basal, fato esse não observado no grupo II. Uma das primeiras funções que se altera no rim expos-to a drogas nefrotóxicas é a capacidade de concentrar a urina, sendo que a razão Uosm/Posmé um índice funcional
utilizado no diagnóstico da insuficiência renal aguda32.
Observamos que no grupo I houve aumento signi-ficativo da EFNaapós exposição ao CR. O mesmo não foi
observado nos pacientes que utilizaram a NAC (grupo II). A EFNaé um índice utilizado para avaliar a função
tubu-lar, sendo que valores acima de 1% podem refletir uma incapacidade de reabsorção do sódio pelo túbulo renal em decorrência de um processo de isquemia ou de lesão tó-xica ao túbulo.
Juntos, os dados dos índices EFNa e da razão
Uosm/Posm sugerem que a NAC administrada
conjunta-mente com hidratação oral foi eficaz como protetora da função tubular renal.
Os resultados obtidos, apesar do número pequeno de indivíduos estudados, sugerem que a NAC tem um efeito nefroprotetor mesmo em indivíduos com função renal normal ou levemente reduzida, quando submetidos aos CR. Os dados mostram também que, nas condições presentes no estudo, a NAC preservou a função glomeru-lar e tubuglomeru-lar renal.
Outros estudos devem ser realizados com maior número de indivíduos e utilizando outros marcadores de função renal, além da creatinina sérica, para estabelecer a validade de se utilizar a NAC como medida preventiva da nefropatia induzida pelo contraste.
AGRADECIMENTOS
Ao técnico Fernando Vicente de Pádua pela ajuda nas análises laboratoriais. Ao CNPq pelo auxílio concedido.
Tabela 2. Mediana e valores extremos dos parâmetros funcionais renais antes e depois do uso de contraste radiológico.
grupo I (n= 10) grupo II (n= 8)
antes depois p* antes depois p*
Pcr (mg/dL) 1,20 (0,9–1,4) 1,30 (1,1–1,6) < 0,05 1,10 (0,9–1,3) 1,10 (1,0–1,2) NS
DCE (mL/min/1,73 m2sc) 76,00 (58–92) 67,50 (48–92) < 0,05 86,00 (70–96) 85,50 (67–92) NS MDRD (mL/min/1,73 m2sc) 75,82 (44,5–94,0) 66,04 (42–77,8) < 0,05 76,27 (45,6–80) 72,35 (50–88) NS Cockcroft Gault (mL/min) 72,00 (46,0–110,0) 61,24 (41–100) < 0,05 72,60 (48,7–90) 75,53 (53–99) NS
EFNa(%) 0,91 (0,8–1,1) 0,97 (0,88–1,2) < 0,05 0,94 (0,82–1,0) 0,91 (0,86–0,99) NS
Uosm/Posm 1,78 (1,47–2,19) 1,62 (1,3–1,87) < 0,05 1,76 (1,53–2,15) 1,70 (1,52–2,17) NS Pcr: creatinina plasmática; DCE: depuração de creatinina endógena; MDRD: taxa de filtração glomerular estimada pela fórmula MDRD; Cockcroft-Gault: taxa de filtração glomerular estimada pela fórmula Cockcroft-Gault; EFNa: excreção fracionada de sódio; Uosm/Posm: osmolaridade urinária/osmolaridade plasmática; p*: Wilcoxon signed rank test; NS: não significativo (p > 0,05).
REFERÊNCIAS
1. Levy EM, Viscoli CM, Horwitz RI. Unexpectedly high mortali-ty in contrast nephropathy. J Am Soc Nephrol 1993;4:319. 2. Perneger TV, Whelton PK, Klag MJ. Exposure to
radiocon-trast media and risk of end-stage renal disease. J Am Soc
Nephrol 1993;4:256.
3. Cronin RE, Henrich WL. Toxic Nephropathy. In: Brenner BM, editor. The Kidney. 5thed. Philadelphia:WB Saunders; 1996. p.1680-711.
4. Rich MW, Crecelius CA. Incidence, risk factors, and clinical course of acute renal insufficiency after cardiac catheteriza-tion in patients 70 years of age or older: a prospective study.
Arch Intern Med 1990;150:1237-42.
5. Rudnick MR, Goldfarb S, Wexler L, Ludbrook PA, Murphy MJ, Halpern EF, et al. Nephrotoxicity of ionic and nonionic con-trast media en 1196 patients. A randomized trial. Kidney Int 1995;47:254-61.
6. Murphy SW, Barrett BJ, Parfrey PS. Contrast nephropathy. J
Am S Nephrol 2000;11:177-83.
7. Heyman SN, Reichman J, Brezis M. Pathophysiology of radiocontrast nephropathy: a role for medullary hypoxia.
Invest Radiol 1999;34:685-91.
8. Salina Heyman SN, Brezis M, Epstein FH, Spokes K, Silva P, Rosen S. Early renal medullary hypoxic injury from radiocon-trast and indomethacin. Kidney Int 1991;40:632-42. 9. Baliga R, Ueda N, Walker PD, Shah SV. Oxidant
mecha-nisms in toxic acute renal failure. Am J Kidney Dis 1997;29:465-77.
10. Bakris GL, Lass N, Gaber AO, Jones JD, Burnett JC Jr. Radiocontrast medium-induced declines in renal function: a role for oxygen free radicals. Am J Physiol 1990;258:115-20. 11. Yoshioka T, Fogo A, Beckman JK. Reduced activity of antiox-idant enzymes underlies contrast media-induced renal injury in volume depletion. Kidney Int 1992;41:1008-15.
12. Parvez Z, Rahman MA, Moncada R. Contrast media-induced lipid peroxidation in the rat kidney. Invest Radiol 1989;24:697-702.
13. Tepel M, Giet M, Schwarzfeld C, Laufer U, Liermann D, Zidek W. Prevention of radiographic-contrast agent-induced reduc-tions in renal function by acetylcysteine. N Eng J Med 2000;343:180-4.
14. Tepel M, Zidek W. Acetylcysteine for radiocontrast nephropa-thy. Curr Opin Crit Care 2001;7:390-2.
15. Brophy DF. Role of N-acetylcysteine in the prevention of radiocontrast-induced nephropathy. Ann Pharmacother 2002;36:1466-70.
16. Tepel M, Zidek W. Acetylcysteine and contrast media nephropathy. Curr Opin Nephrol Hypertens 2002;11:503-6. 17 Kay J, Chow WH, Chan TM, Lo SK, Kwok OH, Yip A, et al. Acetylcysteine for prevention of acute deterioration of renal function following elective coronary angiography and inter-vention: a randomized controlled trial. JAMA 2003;289:553-8.
18. Inda Filho AJA. Nefropatia induzida por contraste: podemos prevenir? J Bras Nefrol 2004;26(2):84-95.
19. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modifica-tion of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Inter Med 1999;130:461-70.
20. Cockcroft DW, Gault H. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976;16:31-41.
21. Tadros GM. Prevention of radiocontrast-induced nephropathy with N-acetylcysteine in patients undergoing coronary angiog-raphy. J Invasive Cardiol 2003;15:311-4.
22. Allagaband S, Tumuluri R, Malik AM, Gypta A, Valkert P, Shalev Y, et al. Prospective randomized study of N-acetyl-cysteine, fenoldopam, and saline for prevention of radio-con-trast-induced nephropathy. Catheter Cardiovasc Interv 2002;57:279-83.
23. Lepor NE. A review of contemporary prevention strategies for radiocontrast nephropathy: a focus on fenoldopam and N-acetylcysteine. Ver Cardiovasc Med 2003;4(suppl. 11):15-20.
24. Boccalandro F. Oral acetylcysteine does not protect renal function from moderate to high doses of intravenous radi-ographic contrast. Catheter Cardiovasc Interv 2003;58:336-41.
25. Kefer JM, Hanet CE, Boitte S, Wilmotte L, De Kock M. Acetyl-cysteine, coronary procedure and prevention of contrast-induced worsening of renal function: which benefit for which patient? Acta Cardiol 2003;58:555-60.
26. Birck R, Krzossok S, Markowetz F, Schnulle P, van der Woude FJ, Braun C. Acetylcysteine for prevention of contrast nephropathy: meta-analysis. Lancet 2003;362:589-603. 27. Isenbarger DW, Kent SM, O’Malley PG. Meta-analysis of
ran-domized clinical trials on the usefulness of acetylcysteine for prevention of contrast nephropathy. Am J Cardiol 2003;92:1454-8.
28. Kshirsagar AV, Poole C, Motti A, Shoham D, Franceschini N, Tudor G, et al. N-Acetylcysteine for the prevention of radio-contrast induced nephropathy: A meta-analysis of prospec-tive controlled trials. J Am Soc Nephrol 2004;15:761-9. 29. Pannu N, Manns B, Lee H, Tonellli M. Systematic review of
the impact of N-acetylcisteine on contrast nephropaty.
Kid-ney Int 2004;65:1366-74.
30. Hoffmann U, Fischereder M, Krüger B, Drobinik W, Krämer BK. The value of N-Acetylcysteine in the prevention of radio-contrast agute-induced nephropathy seems questionable. J
Am Soc Nephrol 2004;15:407-10.
31. Miller TR, Anderson RJ, Linas SL, Henrich WL, Berns AS, Gabow PA, et al. Urinary diagnostic indices in acute renal fail-ure: A prospective study. Ann Intern Med 1978;89:47-50. 32. Kluwe WM. Renal function tests as indicators of kidney injury
in subacute toxicity studies. Toxicol Appl Pharmacol 1981;57:414-24.
