Tratamentode reposiçãocom testosterona: existe uma melhor opção?

Texto

(1)

Tratamento de reposição com testosterona:

existe uma melhor opção?

Archimedes Nardozza Jr

Professor Afiliado da Disciplina de Urologia da Escola Paulista de Medicina – UNIFESP

(2)

Declaração de Conflitos de Interesse

De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho Federal de

Medicina e a Resolução RDC 96/2008 da Agência Nacional de

Vigilância Sanitária declaro que:

Nos últimos 2 anos:

Tenho sido conferencista dos laboratórios e empresas Aché, Bayer, Besins e

Lilly

(3)

Aumento da expectativa vida população mundial

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Expectativa de vida

46

66

76

1950

2000

2040

Anos

(4)

2025 - 30 MILHÕES DE INDIVÍDUOS > 60 ANOS

(15% da população brasileira)

IBGE

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 0-4 20-24 40-44 60-64 80+ 2020 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 0-4 20-24 40-44 60-64 80+ 1980 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 0-4 20-24 40-44 60-64 80+ 2050 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 0-4 20-24 40-44 60-64 80+ 2000 Homens Mulheres

(5)
(6)

15 a 25% dos homens > 50 anos vão apresentar níveis

de Testosterona sub-normais

Prevalência do Hipogonadismo

(7)

Age-related testosterone decline in a Brazilian cohort of

healthy men

Nardozza, A., et al. International Braz J Urol. 2011

(8)

Níveis de testosterona inferiores a 300 ng/dl

321

Níveis de testosterona superiores a 300 ng/dl

1302

Total de Pacientes

1623

Nardozza A, et al. International Braz J Urol . 2011

Redução da testosterona relacionada à idade Uma

coorte Brasileira de homens saudáveis

(9)

• 923 homens

• 40 a 89 anos

• Campanha Detecção Câncer Próstata

• Questionário para DAEM

• DAEM em toda amostra: 26,4%

• ♂

> 71 anos: 51% DAEM

Relação entre Disfunção Androgênica do Envelhecimento

Masculino (DAEM) e Idade

(10)

Comorbidades Associadas a Deficiência de Testosterona

* p=<0.001

Mulligan T et al. Int J Clin Pract 2006; 60: 762–9

0

10

20

30

40

50

60

70

Hipertensão

Hiperlipidemia

Diabetis

Obesidade

Coronariopatia

%

---

↓ T

(11)

Níveis de T total diminuem com o aumento do

número de componentes da Síndrome Metabólica

P

re

v

a

n

ci

a

d

e

H

ip

o

g

o

n

a

d

is

m

o

0

Número de componentes da SM

1

2

3

4–5

n=1491

TT <345 ng/dL

TT <300 ng/dL

TT <230 ng/dL

p<0.001 for trend in

all subgroups

(12)

Manifestações clínicas do Hipogonadismo e DAEM

• Diminuição da libido

• Disfunção erétil

• Irritabilidade

• Dificuldade de concentração

• Depressão

• Perda da massa e força muscular

• Osteoporose

• Perda dos pelos axilares e pubianos

• Diminuição volume e consistência testicular

• Ginecomastia

• Instabilidade vasomotora

(13)

Questionário ADAM

1. Tem observado diminuição de libido?

2. Tem observado falta de energia?

3. Percebe redução da força muscular?

4. Perdeu altura?

5. Diminuiu a “alegria de viver”?

6. Fica triste ou rabugento com freqüência?

7. Percebe que as ereções são menos vigorosas?

8. Tem diminuído capacidade para atividades esportivas?

9. Sente sonolência após o jantar?

10. Tem percebido piora no desempenho profissional?

Sim para:

1

ou

7

ou

3 outras ou +

(14)



Depressão



Hipotiroidismo



Hiperprolactinemia



Hipopituitarismo



Iatrogenia



Anti-hipertensivos (exceto IECA, BRA, inibidores alfa

adrenérgicos)



Ansiolíticos e antidepressivos



Bloqueadores de receptores H2

(15)

Níveis de Testosterona e Sintomas

0

8

10

12

15

20

Te

st

o

st

e

ro

n

a

T

o

ta

l (

n

m

o

l/

l)

434 homens (idade 50-86 anos)

69

Perda da libido

Perda de vigor

Sobrepeso

Depressão

Distúbios do sono

Ondas de calor

DisfunçãoErétil

Falta de concentração

Diabetes mellitus 2

n=

74

65

67

75

84

Mais emais

sintomas

(16)

Quadro Clínico

+

Diagnóstico Laboratorial

DAEM

(17)

TESTOSTERONA CIRCULANTE

T ligada SHBG

T ligada SHBG

T ligada SHBG

T ligada SHBG

60 %

60 %

60 %

60 %

T livre

T livre

T livre

T livre

2%

2%

2%

2%

T ligada Albumina

T ligada Albumina

T ligada Albumina

T ligada Albumina

38 %

38 %

38 %

38 %

T biodisponível= TLA+ T livre

T biodisponível= TLA+ T livre

T biodisponível= TLA+ T livre

T biodisponível= TLA+ T livre

(18)

T livre

SHBG

T + albumina

T Bio

1 - 2%

60%

38%

40%

1 - 2%

75%

25%

27%

JOVENS

IDOSOS

Testosterona

(19)

1.Bhasin et al. Best Pract Res ClinEndocrinolMetab. 2011;25:251-70; 2.Bhasin et al. J ClinEndocrinolMetab. 2010;95:2536-59;

3.Morales et al. CUAJ. 2010;4:269-75.

Usar medidas de testosterona livre ou biodisponível quando

houver suspeita de alteração na SHBG

2,3

A influência da SHBG

Fatores que influenciam a

SHBG

1

Diminuem

Aumentam

Obesidade

Idade

Diabetes

Cirrose hepática, Hepatite

Hipotiroidismo

Hipertiroidismo

Síndrome nefrótica

Infecção por HIV

Acromegalia

Uso de Anticonvulsivantes

Uso de

Glicocorticoides,Progestogênios e

Androgênios

(20)

DOSAGEM DA TESTOSTERONA

Testosterona total

Testosteronalivrecalculada

SHBG

Albumina

Testosterona total

www.issam.ch/freetesto.htm

(21)

Testosterona total:

Ponto de corte para Hipogonadismo

200

230

300

400

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

Testosterona

2002 (AACE)

2009 (ISA, ISSAM, EAU,

EAA, ASA) *

2010 (Endocrine

Society)

2012 (Anawalt) **

n

g

/d

L

•* Entre 230 ng/dL e 350 ng/dL, avaliar Testosterona livre

• ** Entre 150 ng/dL e 400 ng/dL, avaliar Testosterona livre

(22)

Testosterona Total

Acima de 346 ng/dL ou 12 nmol/L - NORMAL

Abaixo de 231 ng/dL ou 8 nmol/L - HIPOG.

Entre 231 e 346 ng/dL ?

Valores de Testosterona Total

I Consenso Latino–Americano sobre DAEM – SLAMS – 2013

ISSM. J Sex Med 2015;12:1660-1686.

(23)

DAEM – Diagnóstico

Questionário

Sintomas e sinais de hipogonadismo

Screening

T Total

<231 ng/dL

(<8 nmol/L)

231-346 ng/dL

>346 ng/dL

(> 12 nmol/L)

Tratamento

T

calculada

T Livre

Não tratar com T

<7,2 ng/dL

> 7,2 ng/dL

T:

nmol/L = ng/dl X 0.0347

(24)

Objetivos da Reposição Hormonal

Restaurar os parâmetros aos níveis eugonadais

Aumento da força e massa muscular

Manter a DMO reduzindo o risco de fratura

Melhora dos aspectos neuro-psicológicos (funções

cognitivas e humor)

Melhorar a função sexual

(25)

Formulação ideal para TRH

Edelstein D et al. Expert Opin Emerging Drugs. 2006

• Segurança

• Liberação adequada da substância com princípio ativo

• Flexibilidade de doses, aplicação fácil e tolerável

• Eficácia em normalizar os níveis séricos fisiológicos de forma

circadiana (?)

• Ausência de eventos adversos

• Respeitar a privacidade do paciente

• Ser economicamente viável

(26)

Terapias de substituição exógena de testosterona

Preparações injetáveis

Formas transdérmicas

Formas orais

Sistemas de liberação bucal

Terapias de estímulo da produção endógena de testosterona

Gonadotrofinas coriônicas

Citrato de clomifene

Inibidores da aromatase

Fitoterápicos

Zitzmann M et al., Mol Cell Endocrinol. 2000; 161:73-88

(27)

Indicações:

Preservação da fertilidade

Contra indicação absoluta para Testosterona

Ca de próstata

Ca de mama

Efeitos colaterais da TRH

LUTS

PSA

Htc

Formas de Estimulação da Produção de

Testosterona Endógena

(28)

Citrato de Clomifene

Baixas dosagens (25 – 50 mg/dia)

Resultados imprevisíveis

Poucos estudos

Guay AT et al. In t J Impot Res, 2003; 15:156-65

Formas de Estimulação da Produção de

Testosterona Endógena

(29)

310

669

Citrato de Clomifene

(30)

12 homens com hipogonadismo Hipogonadotrófico

secundário a TRH

Citrato de Clomifene X T Gel

Kaminetsky et al. J Sex Med 2013;10:1628–1635





Clomifene T Gel

(31)

Concentração máxima entre 2 a 6 horas

80 – 160 mg / dia)

Meia-vida 4 hs

Ausência de hepatotoxidadde

(17 α alquiladas)

Baixa eficácia

Kohn FM, et al. World J Urol, 2003; 21:311-5

Formas Orais

Undecanoato de Testosterona

(32)

Cipionato de testosterona - Deposteron

200mg/15 dias

Ésteres de testosterona - Durateston

Fenilpropionato de testosterona

Isocaproatode testosterona

Propionato de testosterona

Decanoato de testosterona

250mg/15 dias

Undecilato de testosterona –Nebido

Trimestral

®

®

®

(33)

Cipionato de testosterona

Estrutura química - 17α- hidroxiésteres

Meia vida - 8 dias

Dose - 50 - 250 mg a cada 2 - 4 semanas

Níveis séricos variáveis, injeções frequentes e risco de

policitemia

Di Luigi L et al. J Sex Med. 2012; 9:873-886.

(34)

Donatucci C et al. J Sex Med 11: 2092-2099 (2014)

Adesão com Testosterona Injetável de Curta Duração e Gel

18% / 12 meses - gel

5% / 12 – curta duração

(35)

Nebido®

• Undecilato de testosterona, preparação oleosa de

longa duração

• Ampola de 1000mg (250mg/ml – 4ml) para aplicação

intra-muscular profunda em 2 min

• Regime recomendado: 1000mg →1000mg após 6

semanas →1000mg a cada 10–14 semanas

• Mantém níveis estáveis e na faixa normal na maioria

dos pacientes tratados

(36)

v

Semanas

0

2

4

6

8

10

12

0

10

20

30

40

50

60

Te

st

o

st

e

ro

n

a

ri

ca

[n

m

o

l/

L]

250 mg TE

1000 mg TU

Faixa normal

10-35 nmol/L

Wang C, Harnerr M, Dobs A et al, J Androl 2010; 31(5):457-65.

(37)

Resistência à insulina

Perfil lipídico aterogênico

Apoptose das células neuronais

Policitemia

Estrada M et al. Journal of Biological Chemistry 2006; 281: 25492.

(38)

Hohl A et al. Arq Bras Endocrinol Metab. 2009; 53(8): 989-995.

Níveis de Testosterona 2 semanas após a quarta dose (curta duração) e 6

semanas após a segunda dose (longa duração).

250 300 350 400 450 500 550 600 650

basal 14 e 12 semanas de seguimento

cipionato (n=11)

ésteres (n=11)

undecilato (n=10)

(39)

Corona et al. Exp Opin Pharmacother 15(13): 1903-1926 (2014

)

Clinical Effects of Injectable TU in Non-Placebo-Controlled

and Placebo-Controlled Trials

Outcomes

Non placebo-controlled

Placebo-controlled

trials

trials

Body mass index

Fat mass

Weight

Glucose profile

↓*

Lipid profile

Blood pressure

Sexual function

↑*

Lower urinary

tract symptoms

Depressive symptoms

NS

Bone mineral density

NS

* When only hypogonadal (total testosterone ≤ 12 nmol/l) subjects were considered.

(40)

LL: Lower limit; MH-OR: Mantel-Haenszel odds ratio; UL: Upper limit

Odds Ratio for Major Adverse Cardiovascular Events (MACE) in Subjects Treated

with Testosterone or Placebo

MACE: cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction, stroke, acute coronary syndromes, and/or heart failure

Odds Ratio for Major Adverse Cardiovascular Events (MACE) in Subjects Treated

with Testosterone or Placebo

MACE: cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction, stroke, acute coronary syndromes, and/or heart failure

Corona G et al. Expert OpinDrug Saf, published online August 19, 2014

TRT Placebo

Source MH - OR LL #Events # Patients #Events # Patients

Copenhagen SG, 1986 (31) 1,97 0,08 48,82 0,68 Hall et al., 1996 (34) 0,32 0,01 8,23 0,49 Sih et al., 1997 (36) 0,88 0,05 15,33 0,93 Snyder et al., 1999 (40) 2,04 0,18 23,17 0,57 English et al., 2000 (42) 3,12 0,12 80,39 0,49 Seidman et al., 2001 (47) 0,41 0,02 10,83 0,59 Steidle et al., 2003 (52) 2,83 0,11 70,27 0,53 Armory et al., 2004 (54) 3,13 0,12 80,68 0,49 Kenn et al., 2004 (56) 0,23 0,01 7,05 0,40 Svartberg et al., 2004 (60) 0,29 0,01 7,74 0,46 Brockenbrough et al., 2006 (63) 3,75 0,36 39,59 0,27 Malkin et al., 2006 (69) 2,17 0,19 25,01 0,53 Nair et al., 2006 (72) 5,70 0,26 123,78 0,27 Svartberg et al., 2008 (81) 3,16 0,12 82,64 0,49 Chapman et al., 2009 (84) 1,00 0,05 20,83 1,00 Legros et al., 2009 (85) 1,01 0,04 25,01 1,00 Aversa et al., 2010 (89) 0,08 0,00 2,07 0,13 Aversa et al., 2010 (90) 0,07 0,00 1,97 0,12 Basaria et al., 2010 (11) 13,39 0,74 240,78 0,08 Kalinchenko et al., 2010 (92) 0,21 0,01 5,15 0,34 Srinivas- Shankar et al., 2010 (93)1,01 0,14 7,31 0,99 Ho et al., 2011 (95) 1,00 0,06 16,37 1,00 Jones et al., 2011 (96) 0,51 0,05 5,75 0,59 Kaufman et al. 2011 (97) 0,87 0,04 18,48 0,93 Behre et al. 2012 (99) 2,95 0,12 72,91 0,51 Hildreth et al. 2013 (100) 0,15 0,02 1,53 0,11 Overall 1,01 0,57 1,77 0,96 1 134 0 87 0 35 1 35 1 17 1 15 2 54 1 54 1 25 0 25 0 13 1 17 1 106 0 99 1 24 0 24 0 6 1 5 0 15 1 14 3 19 1 21 2 37 1 39 2 30 0 32 1 19 0 19 1 6 1 6 1 237 0 79 0 40 1 10 0 42 1 10 6 106 0 103 0 113 1 71 2 136 2 138 1 60 1 60 1 108 2 112 2 234 0 40 1 183 0 179 1 96 3 47 31 1895 20 1341 UL p 0.01 0.1 1 10 100

Odds ratio for MACE

(41)

Prostate safety and effectiveness of testosterone replacement therapy in

male hypogonadism: Final results from the largest international trial

involving 1493 patients

Zitzmann M.

1

, Hanisch J.

2

, Mattern A.

2

, Maggi M.

3

1

University of Muenster, Clinical Andrology, Muenster, Germany,

2

Bayer

Schering Pharma, Bayer AG, Berlin, Germany,

3

University of Florence, Sexual

Medicine and Andrology, Florence, Italy

N = 1493 homens hipogonádicos

Undecanoato de testosterona

5 ou mais aplicações

9 – 12 meses

EAU, Viena 2011

PSA aumentou de 1,1±0,9 ng/ml para 1,3±1,2 ng/ml (p˂0,0001)

PSA ˃4ng/ml em 11 pacientes

(42)

• Bayer Holding 4:3 Template 2010 • June 2014

Adesão em 2 anos de tratamento com

Nebido® : 90%

(43)

Principais eventos adversos

Dor no local da aplicação

Cefaléia

Elevação do PSA

Elevação do Hematócrito

Testosterona intramuscular

(44)

Terapias de substituição exógena de testosterona

Comhaire FH. Euro Urol. 2000; 38: 655-62

• Forma mais fisiológica de reposição hormonal

• Segura e eficaz

• Menor ocorrência de níveis supra-fisiológicos

• Suspensão imediata da terapia

• EA: Reações cutâneas alérgicas

• Cuidados: Contaminação de outras pessoas

(45)

Axeron

Aplicação na região axilar (absorção transdérmica)

Uma ativação da bomba libera 30 mg de testosterona

em 1,5 ml de solução

Dose indicada: 30-120mg/dia

Solução tópica de testosterona

(46)

Concentração sérica de testosterona em 24 hs

Concentrações séricas médias (

± SD) de testosterona em estado de equilíbrio no dia 120

(30, 60, 90 ou 120mg de testosterona) nos que completaram o estudo

(47)

Eventos adversos durante o tratamento

Reações Adversas vistas com o uso de solução tópica de testosterona no

estudo clínico de 120 dias e na extensão de 180 dias (>4%)

% = porcentagem de pacientes; PSA = antígeno prostático-específico

Evento adverso

120 Dias

(155 pacientes)

180 Dias

(71 pacientes)

Irritação no local de aplicação

11 (7%)

6 (8%)

Eritema no local de aplicação

8 (5%)

5 (7%)

Dor de cabeça

8 (5%)

4 (6%)

Hematócrito elevado

6 (4%)

5 (7%)

Diarreia

4 (3%)

3 (4%)

Vômito

4 (3%)

3 (4%)

Elevação do PSA

2 (1%)

3 (4%)

Apenas um paciente descontinuou o estudo devido ao evento adverso de instabilidade

afetiva/raiva (considerado possivelmente relacionado à administração de solução tópica

de testosterona)

Wang C, et al. Clinical Endocrinology 2011;75:836-43.

Muram D, et al. Curr Med Res Opin 2012;28(5):761-6.

(48)

AndroGel

• Gel inodoro, transparente ou levemente opalescente

- Um sachê de 5 g contém 50 mg de testosterona (gel 1%)

- Um sachê de 2,5 g contém 25 mg de testosterona (gel 1%)

AndroGel 50 mg e 25 mg, caixas com 30 sachês¹

1. Bula do produto

(49)

Androgel: Dia 1

Wang C, et al. J ClinEndocrinolMetab. 2000;85:964-969.

HORAS

1 Local

4 Locais

(50)

Androgel: Dia 7

Wang C, et al. J ClinEndocrinolMetab. 2000;85:964-969.

HORAS

4 Locais

1 Local

(51)

C. Wang. JCEM 2004; 89(5): 2085-2098

(52)

0 5 10 15 20 25 30 35 40

dia 1 dia 7 dia 14 dia 21 dia 28 dia 35

enantato

gel

Di Luigi L et al. J Sex Med. 2012; 9:873-886

.

Níveis de T em Homens Hipogonádicos que Receberam Enantato de

Testosterona (dose única) X Testosterona gel por 5 Semanas

(53)

*: p<0.05 vs. basal; #: p<0.05 vs. gel

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

basal

3 meses

6 meses

9 meses

testosterona gel

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

basal

3 meses

6 meses

9 meses

undecilato de T

#

#

#

*

Saad F et al. J Androl. 2008; 29(1): 102-105.

Níveis de Testosterona (ng/ml) em 28 homens com T gel X

27 homens com undecilato de testosterona

(54)

Ranjith R. et al. J Urol. 2014; 192: 875-879.

Serum total testosterone (T ) and qADAM scores in

men on different TSTs

(55)

A terapia deve liberar suficiente testosterona na circulação

para restabelecer os níveis fisiológicos nos tecidos adiposos

o maior tempo possível, e deve-se evitar os níveis supra e

infra fisiológicos.

Existem no mercado latino-americano apresentações de

testosterona para uso intramuscular e transdérmico. O

médico deve estar familiarizado com as vantagens e

desvantagens de cada apresentação e indicar ao paciente

aquela que melhor se ajusta às suas necessidade.

Imagem

Referências

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