Tratamento de reposição com testosterona:
existe uma melhor opção?
Archimedes Nardozza Jr
Professor Afiliado da Disciplina de Urologia da Escola Paulista de Medicina – UNIFESP
Declaração de Conflitos de Interesse
De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho Federal de
Medicina e a Resolução RDC 96/2008 da Agência Nacional de
Vigilância Sanitária declaro que:
Nos últimos 2 anos:
Tenho sido conferencista dos laboratórios e empresas Aché, Bayer, Besins e
Lilly
Aumento da expectativa vida população mundial
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Expectativa de vida
46
66
76
1950
2000
2040
Anos2025 - 30 MILHÕES DE INDIVÍDUOS > 60 ANOS
(15% da população brasileira)
IBGE
-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 0-4 20-24 40-44 60-64 80+ 2020 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 0-4 20-24 40-44 60-64 80+ 1980 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 0-4 20-24 40-44 60-64 80+ 2050 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 0-4 20-24 40-44 60-64 80+ 2000 Homens Mulheres15 a 25% dos homens > 50 anos vão apresentar níveis
de Testosterona sub-normais
Prevalência do Hipogonadismo
Age-related testosterone decline in a Brazilian cohort of
healthy men
Nardozza, A., et al. International Braz J Urol. 2011
Níveis de testosterona inferiores a 300 ng/dl
321
Níveis de testosterona superiores a 300 ng/dl
1302
Total de Pacientes
1623
Nardozza A, et al. International Braz J Urol . 2011
Redução da testosterona relacionada à idade Uma
coorte Brasileira de homens saudáveis
• 923 homens
• 40 a 89 anos
• Campanha Detecção Câncer Próstata
• Questionário para DAEM
• DAEM em toda amostra: 26,4%
• ♂
> 71 anos: 51% DAEM
Relação entre Disfunção Androgênica do Envelhecimento
Masculino (DAEM) e Idade
Comorbidades Associadas a Deficiência de Testosterona
* p=<0.001
Mulligan T et al. Int J Clin Pract 2006; 60: 762–9
0
10
20
30
40
50
60
70
Hipertensão
Hiperlipidemia
Diabetis
Obesidade
Coronariopatia
%
---
↓ T
Níveis de T total diminuem com o aumento do
número de componentes da Síndrome Metabólica
P
re
v
a
lê
n
ci
a
d
e
H
ip
o
g
o
n
a
d
is
m
o
0
Número de componentes da SM
1
2
3
4–5
n=1491
TT <345 ng/dL
TT <300 ng/dL
TT <230 ng/dL
p<0.001 for trend in
all subgroups
Manifestações clínicas do Hipogonadismo e DAEM
• Diminuição da libido
• Disfunção erétil
• Irritabilidade
• Dificuldade de concentração
• Depressão
• Perda da massa e força muscular
• Osteoporose
• Perda dos pelos axilares e pubianos
• Diminuição volume e consistência testicular
• Ginecomastia
• Instabilidade vasomotora
Questionário ADAM
1. Tem observado diminuição de libido?
2. Tem observado falta de energia?
3. Percebe redução da força muscular?
4. Perdeu altura?
5. Diminuiu a “alegria de viver”?
6. Fica triste ou rabugento com freqüência?
7. Percebe que as ereções são menos vigorosas?
8. Tem diminuído capacidade para atividades esportivas?
9. Sente sonolência após o jantar?
10. Tem percebido piora no desempenho profissional?
Sim para:
1
ou
7
ou
3 outras ou +
Depressão
Hipotiroidismo
Hiperprolactinemia
Hipopituitarismo
Iatrogenia
Anti-hipertensivos (exceto IECA, BRA, inibidores alfa
adrenérgicos)
Ansiolíticos e antidepressivos
Bloqueadores de receptores H2
Níveis de Testosterona e Sintomas
0
8
10
12
15
20
Te
st
o
st
e
ro
n
a
T
o
ta
l (
n
m
o
l/
l)
434 homens (idade 50-86 anos)
69
Perda da libido
Perda de vigor
Sobrepeso
Depressão
Distúbios do sono
Ondas de calor
DisfunçãoErétil
Falta de concentração
Diabetes mellitus 2
n=
74
65
67
75
84
Mais emais
sintomas
Quadro Clínico
+
Diagnóstico Laboratorial
DAEM
TESTOSTERONA CIRCULANTE
T ligada SHBG
T ligada SHBG
T ligada SHBG
T ligada SHBG
60 %
60 %
60 %
60 %
T livre
T livre
T livre
T livre
2%
2%
2%
2%
T ligada Albumina
T ligada Albumina
T ligada Albumina
T ligada Albumina
38 %
38 %
38 %
38 %
T biodisponível= TLA+ T livre
T biodisponível= TLA+ T livre
T biodisponível= TLA+ T livre
T biodisponível= TLA+ T livre
T livre
SHBG
T + albumina
T Bio
1 - 2%
60%
38%
40%
1 - 2%
75%
25%
27%
JOVENS
IDOSOS
Testosterona
1.Bhasin et al. Best Pract Res ClinEndocrinolMetab. 2011;25:251-70; 2.Bhasin et al. J ClinEndocrinolMetab. 2010;95:2536-59;
3.Morales et al. CUAJ. 2010;4:269-75.
Usar medidas de testosterona livre ou biodisponível quando
houver suspeita de alteração na SHBG
2,3
A influência da SHBG
Fatores que influenciam a
SHBG
1
Diminuem
Aumentam
Obesidade
Idade
Diabetes
Cirrose hepática, Hepatite
Hipotiroidismo
Hipertiroidismo
Síndrome nefrótica
Infecção por HIV
Acromegalia
Uso de Anticonvulsivantes
Uso de
Glicocorticoides,Progestogênios e
Androgênios
DOSAGEM DA TESTOSTERONA
Testosterona total
Testosteronalivrecalculada
SHBG
Albumina
Testosterona total
www.issam.ch/freetesto.htm
Testosterona total:
Ponto de corte para Hipogonadismo
200
230
300
400
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
Testosterona
2002 (AACE)
2009 (ISA, ISSAM, EAU,
EAA, ASA) *
2010 (Endocrine
Society)
2012 (Anawalt) **
n
g
/d
L
•* Entre 230 ng/dL e 350 ng/dL, avaliar Testosterona livre
• ** Entre 150 ng/dL e 400 ng/dL, avaliar Testosterona livre
Testosterona Total
Acima de 346 ng/dL ou 12 nmol/L - NORMAL
Abaixo de 231 ng/dL ou 8 nmol/L - HIPOG.
Entre 231 e 346 ng/dL ?
Valores de Testosterona Total
I Consenso Latino–Americano sobre DAEM – SLAMS – 2013
ISSM. J Sex Med 2015;12:1660-1686.
DAEM – Diagnóstico
Questionário
Sintomas e sinais de hipogonadismo
Screening
T Total
<231 ng/dL
(<8 nmol/L)
231-346 ng/dL
>346 ng/dL
(> 12 nmol/L)
Tratamento
T
calculada
T Livre
Não tratar com T
<7,2 ng/dL
> 7,2 ng/dL
T:
nmol/L = ng/dl X 0.0347
Objetivos da Reposição Hormonal
Restaurar os parâmetros aos níveis eugonadais
Aumento da força e massa muscular
Manter a DMO reduzindo o risco de fratura
Melhora dos aspectos neuro-psicológicos (funções
cognitivas e humor)
Melhorar a função sexual
Formulação ideal para TRH
Edelstein D et al. Expert Opin Emerging Drugs. 2006
• Segurança
• Liberação adequada da substância com princípio ativo
• Flexibilidade de doses, aplicação fácil e tolerável
• Eficácia em normalizar os níveis séricos fisiológicos de forma
circadiana (?)
• Ausência de eventos adversos
• Respeitar a privacidade do paciente
• Ser economicamente viável
Terapias de substituição exógena de testosterona
Preparações injetáveis
Formas transdérmicas
Formas orais
Sistemas de liberação bucal
Terapias de estímulo da produção endógena de testosterona
Gonadotrofinas coriônicas
Citrato de clomifene
Inibidores da aromatase
Fitoterápicos
Zitzmann M et al., Mol Cell Endocrinol. 2000; 161:73-88
Indicações:
Preservação da fertilidade
Contra indicação absoluta para Testosterona
Ca de próstata
Ca de mama
Efeitos colaterais da TRH
LUTS
PSA
Htc
Formas de Estimulação da Produção de
Testosterona Endógena
Citrato de Clomifene
Baixas dosagens (25 – 50 mg/dia)
Resultados imprevisíveis
Poucos estudos
Guay AT et al. In t J Impot Res, 2003; 15:156-65
Formas de Estimulação da Produção de
Testosterona Endógena
310
669
Citrato de Clomifene
12 homens com hipogonadismo Hipogonadotrófico
secundário a TRH
Citrato de Clomifene X T Gel
Kaminetsky et al. J Sex Med 2013;10:1628–1635
Clomifene T GelConcentração máxima entre 2 a 6 horas
80 – 160 mg / dia)
Meia-vida 4 hs
Ausência de hepatotoxidadde
(17 α alquiladas)
Baixa eficácia
Kohn FM, et al. World J Urol, 2003; 21:311-5
Formas Orais
Undecanoato de Testosterona
Cipionato de testosterona - Deposteron
200mg/15 dias
Ésteres de testosterona - Durateston
Fenilpropionato de testosterona
Isocaproatode testosterona
Propionato de testosterona
Decanoato de testosterona
250mg/15 dias
Undecilato de testosterona –Nebido
Trimestral
®
®
®
Cipionato de testosterona
Estrutura química - 17α- hidroxiésteres
Meia vida - 8 dias
Dose - 50 - 250 mg a cada 2 - 4 semanas
Níveis séricos variáveis, injeções frequentes e risco de
policitemia
Di Luigi L et al. J Sex Med. 2012; 9:873-886.
Donatucci C et al. J Sex Med 11: 2092-2099 (2014)
Adesão com Testosterona Injetável de Curta Duração e Gel
18% / 12 meses - gel
5% / 12 – curta duração
Nebido®
• Undecilato de testosterona, preparação oleosa de
longa duração
• Ampola de 1000mg (250mg/ml – 4ml) para aplicação
intra-muscular profunda em 2 min
• Regime recomendado: 1000mg →1000mg após 6
semanas →1000mg a cada 10–14 semanas
• Mantém níveis estáveis e na faixa normal na maioria
dos pacientes tratados
v
Semanas
0
2
4
6
8
10
12
0
10
20
30
40
50
60
Te
st
o
st
e
ro
n
a
sé
ri
ca
[n
m
o
l/
L]
250 mg TE
1000 mg TU
Faixa normal
10-35 nmol/L
Wang C, Harnerr M, Dobs A et al, J Androl 2010; 31(5):457-65.
Resistência à insulina
Perfil lipídico aterogênico
Apoptose das células neuronais
Policitemia
Estrada M et al. Journal of Biological Chemistry 2006; 281: 25492.
Hohl A et al. Arq Bras Endocrinol Metab. 2009; 53(8): 989-995.
Níveis de Testosterona 2 semanas após a quarta dose (curta duração) e 6
semanas após a segunda dose (longa duração).
250 300 350 400 450 500 550 600 650
basal 14 e 12 semanas de seguimento
cipionato (n=11)
ésteres (n=11)
undecilato (n=10)
Corona et al. Exp Opin Pharmacother 15(13): 1903-1926 (2014
)
Clinical Effects of Injectable TU in Non-Placebo-Controlled
and Placebo-Controlled Trials
Outcomes
Non placebo-controlled
Placebo-controlled
trials
trials
Body mass index
↓
↔
Fat mass
↓
↓
Weight
↓
↔
Glucose profile
↓
↓*
Lipid profile
↓
↔
Blood pressure
↓
↔
Sexual function
↑
↑*
Lower urinary
↓
↔
tract symptoms
Depressive symptoms
↓
NS
Bone mineral density
↑
NS
* When only hypogonadal (total testosterone ≤ 12 nmol/l) subjects were considered.
LL: Lower limit; MH-OR: Mantel-Haenszel odds ratio; UL: Upper limit
Odds Ratio for Major Adverse Cardiovascular Events (MACE) in Subjects Treated
with Testosterone or Placebo
MACE: cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction, stroke, acute coronary syndromes, and/or heart failure
Odds Ratio for Major Adverse Cardiovascular Events (MACE) in Subjects Treated
with Testosterone or Placebo
MACE: cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction, stroke, acute coronary syndromes, and/or heart failure
Corona G et al. Expert OpinDrug Saf, published online August 19, 2014
TRT Placebo
Source MH - OR LL #Events # Patients #Events # Patients
Copenhagen SG, 1986 (31) 1,97 0,08 48,82 0,68 Hall et al., 1996 (34) 0,32 0,01 8,23 0,49 Sih et al., 1997 (36) 0,88 0,05 15,33 0,93 Snyder et al., 1999 (40) 2,04 0,18 23,17 0,57 English et al., 2000 (42) 3,12 0,12 80,39 0,49 Seidman et al., 2001 (47) 0,41 0,02 10,83 0,59 Steidle et al., 2003 (52) 2,83 0,11 70,27 0,53 Armory et al., 2004 (54) 3,13 0,12 80,68 0,49 Kenn et al., 2004 (56) 0,23 0,01 7,05 0,40 Svartberg et al., 2004 (60) 0,29 0,01 7,74 0,46 Brockenbrough et al., 2006 (63) 3,75 0,36 39,59 0,27 Malkin et al., 2006 (69) 2,17 0,19 25,01 0,53 Nair et al., 2006 (72) 5,70 0,26 123,78 0,27 Svartberg et al., 2008 (81) 3,16 0,12 82,64 0,49 Chapman et al., 2009 (84) 1,00 0,05 20,83 1,00 Legros et al., 2009 (85) 1,01 0,04 25,01 1,00 Aversa et al., 2010 (89) 0,08 0,00 2,07 0,13 Aversa et al., 2010 (90) 0,07 0,00 1,97 0,12 Basaria et al., 2010 (11) 13,39 0,74 240,78 0,08 Kalinchenko et al., 2010 (92) 0,21 0,01 5,15 0,34 Srinivas- Shankar et al., 2010 (93)1,01 0,14 7,31 0,99 Ho et al., 2011 (95) 1,00 0,06 16,37 1,00 Jones et al., 2011 (96) 0,51 0,05 5,75 0,59 Kaufman et al. 2011 (97) 0,87 0,04 18,48 0,93 Behre et al. 2012 (99) 2,95 0,12 72,91 0,51 Hildreth et al. 2013 (100) 0,15 0,02 1,53 0,11 Overall 1,01 0,57 1,77 0,96 1 134 0 87 0 35 1 35 1 17 1 15 2 54 1 54 1 25 0 25 0 13 1 17 1 106 0 99 1 24 0 24 0 6 1 5 0 15 1 14 3 19 1 21 2 37 1 39 2 30 0 32 1 19 0 19 1 6 1 6 1 237 0 79 0 40 1 10 0 42 1 10 6 106 0 103 0 113 1 71 2 136 2 138 1 60 1 60 1 108 2 112 2 234 0 40 1 183 0 179 1 96 3 47 31 1895 20 1341 UL p 0.01 0.1 1 10 100
Odds ratio for MACE
Prostate safety and effectiveness of testosterone replacement therapy in
male hypogonadism: Final results from the largest international trial
involving 1493 patients
Zitzmann M.
1
, Hanisch J.
2
, Mattern A.
2
, Maggi M.
3
1
University of Muenster, Clinical Andrology, Muenster, Germany,
2
Bayer
Schering Pharma, Bayer AG, Berlin, Germany,
3
University of Florence, Sexual
Medicine and Andrology, Florence, Italy
N = 1493 homens hipogonádicos
Undecanoato de testosterona
5 ou mais aplicações
9 – 12 meses
EAU, Viena 2011
PSA aumentou de 1,1±0,9 ng/ml para 1,3±1,2 ng/ml (p˂0,0001)
PSA ˃4ng/ml em 11 pacientes
• Bayer Holding 4:3 Template 2010 • June 2014
Adesão em 2 anos de tratamento com
Nebido® : 90%
Principais eventos adversos
Dor no local da aplicação
Cefaléia
Elevação do PSA
Elevação do Hematócrito
Testosterona intramuscular
Terapias de substituição exógena de testosterona
Comhaire FH. Euro Urol. 2000; 38: 655-62
• Forma mais fisiológica de reposição hormonal
• Segura e eficaz
• Menor ocorrência de níveis supra-fisiológicos
• Suspensão imediata da terapia
• EA: Reações cutâneas alérgicas
• Cuidados: Contaminação de outras pessoas
Axeron
Aplicação na região axilar (absorção transdérmica)
Uma ativação da bomba libera 30 mg de testosterona
em 1,5 ml de solução
Dose indicada: 30-120mg/dia
Solução tópica de testosterona
Concentração sérica de testosterona em 24 hs
Concentrações séricas médias (
± SD) de testosterona em estado de equilíbrio no dia 120
(30, 60, 90 ou 120mg de testosterona) nos que completaram o estudo
Eventos adversos durante o tratamento
Reações Adversas vistas com o uso de solução tópica de testosterona no
estudo clínico de 120 dias e na extensão de 180 dias (>4%)
% = porcentagem de pacientes; PSA = antígeno prostático-específico
Evento adverso
120 Dias
(155 pacientes)
180 Dias
(71 pacientes)
Irritação no local de aplicação
11 (7%)
6 (8%)
Eritema no local de aplicação
8 (5%)
5 (7%)
Dor de cabeça
8 (5%)
4 (6%)
Hematócrito elevado
6 (4%)
5 (7%)
Diarreia
4 (3%)
3 (4%)
Vômito
4 (3%)
3 (4%)
Elevação do PSA
2 (1%)
3 (4%)
Apenas um paciente descontinuou o estudo devido ao evento adverso de instabilidade
afetiva/raiva (considerado possivelmente relacionado à administração de solução tópica
de testosterona)
Wang C, et al. Clinical Endocrinology 2011;75:836-43.
Muram D, et al. Curr Med Res Opin 2012;28(5):761-6.
AndroGel
• Gel inodoro, transparente ou levemente opalescente
- Um sachê de 5 g contém 50 mg de testosterona (gel 1%)
- Um sachê de 2,5 g contém 25 mg de testosterona (gel 1%)
AndroGel 50 mg e 25 mg, caixas com 30 sachês¹
1. Bula do produto
Androgel: Dia 1
Wang C, et al. J ClinEndocrinolMetab. 2000;85:964-969.
HORAS
1 Local
4 Locais
Androgel: Dia 7
Wang C, et al. J ClinEndocrinolMetab. 2000;85:964-969.
HORAS
4 Locais
1 Local
C. Wang. JCEM 2004; 89(5): 2085-2098
0 5 10 15 20 25 30 35 40
dia 1 dia 7 dia 14 dia 21 dia 28 dia 35
