Instituto da Criança do Hospital das Clínicas - FMUSP, Instituto do Coração do Hospital das Clínicas - FMUSP e Laboratório Fleury
Correspondência: Sofia Mizuho Miura Sugayama – Rua João Moura, 2381/51 Cep 05412-004 – São Paulo, SP – E-mail: sofiamms@ib.usp.br
Recebido para publicação em 4/9/02 Aceito em 29/10/02
Arq Bras Cardiol, volume 81 (nº 5), 462-7, 2003
Sofia Mizuho Miura Sugayama, Regina Lúcia Moisés, Jaqueline Wagënfur, Nana Miura Ikari,
Kikue Terada Abe, Cláudio Leone, Clóvis Artur Almeida da Silva,
Maria de Lourdes Lopes Ferrari Chauffaille, Chong Ae Kim
São Paulo, SP
Síndrome de Williams-Beuren. Anomalias Cardiovasculares
em 20 Pacientes Diagnosticados pela Hibridização
In Situ por Fluorescência
A síndrome de Williams-Beuren é uma rara síndrome de deleção de genes contíguos que se caracteriza por fácies peculiar, anomalias oculares, dentárias, cardiovasculares, renais e esqueléticas, deficiência mental, personalidade amigável e, ocasionalmente, hipercalcemia na lactância 1-4.
Williams e cols. 1 em 1961 e Beuren e cols. 2 em 1962
descre-veram a síndrome independentemente. A incidência estima-da é de 1: 13.700 a 1: 25.000 nativivos 5,6. A ocorrência é
ge-ralmente esporádica na maioria das famílias 3,5, embora haja
relatos de raros casos familiais, aparentemente de herança autossômica dominante 7,8.
As anomalias faciais características, descritas como fá-cies de “duende”, incluem depressão bitemporal, edema su-praorbitário, nariz arrebitado, filtro nasal longo, bochechas proeminentes, lábios espessos, boca grande e queixo peque-no 1-4. Estes dismorfismos faciais são reconhecíveis
geral-mente ao redor de quatro meses de idade, tornando-se evi-dentes na lactância e na infância 3,4. Na idade adulta, a face
assume um formato alongado e os lábios, mais espessos 3.
O diagnóstico da síndrome de Williams-Beuren é clíni-co 3,4. Aproximadamente 90 a 95% dos afetados apresentam
uma deleção submicroscópica no lócus do gene da elastina, localizada no braço curto do cromossomo 7 (7q11.23), detec-tável pelo teste da hibridização in situ por fluorescência (FISH) 9,10. Esse teste é útil para confirmação diagnóstica,
pois existe grande variabilidade clínica, podendo dificultar o diagnóstico, particularmente no primeiro ano de vida.
As anomalias cardiovasculares ocorrem em 80% dos afetados pela síndrome de Williams-Beuren 3,4,11-14. A
este-nose aórtica supravalvar é o defeito cardíaco mais freqüente, presente em 64% dos pacientes 11. Outras cardiopatias
in-cluem estenose da artéria pulmonar, hipoplasia da aorta, coartação da aorta, prolapso de válvula mitral e defeitos septais 11-14. Na síndrome de Williams-Beuren podem
tam-bém ocorrer estenoses localizadas e difusas da aorta toráci-ca e abdominal 15,16, das artérias coronárias e cerebrais 17,18.
A história natural da estenose aórtica supravalvar é va-riável nos afetados, podendo ser uma lesão progressiva,
Objetivo - Avaliação dos achados cardiovasculares e
seguimento clínico de pacientes com síndrome de Wil-liams-Beuren.
Métodos - Foram estudados 20 pacientes, idade média
ao diagnóstico 5,9 anos avaliados nos aspectos cardio-vasculares com eletrocardiografia e ecodopplercardiogra-ma. O teste de hibridização in situ com fluorescência (FISH) foi utilizado para confirmar o diagnóstico da síndrome.
Resultados - A microdeleção no lócus do gene da
elas-tina foi detectada em 17 (85%) dos afetados (FISH positivo) e três não mostravam a deleção (FISH negativo). Dezesseis pacientes FISH positivo (94%) apresentavam cardiopatia congênita (idade média ao diagnóstico: 2,3). Observaram-se estenoObservaram-se aórtica supravalvar isolada (2/16) e associada (11/16) a estenose da artéria pulmonar (4/11), prolapso de valva mitral (prolapso de valva mitral) (3/11), valva aórti-ca bivalvular (3/11), coartação de aorta (2/11), valva pul-monar espessada (2/11), estenose pulpul-monar valvar (1/11), estenose pulmonar supravalvar (1/11), estenose aórtica valvar (1/11), estenose subaórtica fixa (1/11); estenose de artéria pulmonar associada (2/16), a estenose pulmonar valvar (1/2) e a prolapso de valva mitral (1/2); prolapso de valva mitral isolada (1/16). Quatro pacientes com estenose aórtica supravalvar grave foram operados (idade média: 5,7 anos) e houve normalização do gradiente de pressão em 2 (seguimento médio: 8,4 anos).
Conclusão - Uma avaliação cardíaca detalhada deve
ser realizada em todos os pacientes com síndrome de Wil-liams-Beuren devido à elevada freqüência de anomalias cardiovasculares.
Palavras-chave: síndrome de Williams-Beuren, elastina, hibridização in situ, estenose aórtica supravalvar
caracterizada por aumento no gradiente de pressão do ventrículo esquerdo devido à hipoplasia da aorta ascenden-te 12. Esta anomalia é, geralmente, diagnosticada nos dois
primeiros anos de vida; pode porém, não ser detectada du-rante anos, até ocorrer aumento no gradiente de pressão sistólico. Os sintomas e as complicações são semelhantes aos da estenose da valva aórtica 12.
O objetivo deste trabalho foi o estudo dos achados cardiovasculares e o seguimento clínico das cardiopatias em 20 pacientes com síndrome de Williams-Beuren.
Métodos
A casuística deste estudo retrospectivo e prospectivo, consistiu de 20 pacientes (11M: 9F) com diagnóstico clínico de síndrome de Williams-Beuren, acompanhados na Unidade de Genética do ICr-HC-FMUSP, no período de 1991 a 2001.
A idade média ao diagnóstico clínico da síndrome de Williams-Beuren foi de 5,9 anos (8 meses - 10,7 anos). Todos os casos foram esporádicos, ou seja, os progenitores eram normais.
O diagnóstico da síndrome de Williams-Beuren foi confirmado pelo teste de FISH. Essa técnica permite a locali-zação de uma seqüência específica de ácido desoxirribonu-cléico (DNA) numa banda cromossômica 19. Consiste na
hi-bridização de uma sonda marcada com corantes fluorescen-tes ou radioativos, para identificar o seu segmento comple-mentar dentro de uma metáfase cromossômica espalhada numa lâmina. O DNA dos cromossomos metafásicos é des-naturado na própria lâmina (daí a técnica ser denominada de in situ), iniciando-se, a seguir a hibridização com a sonda marcada. A sonda é visualizada por fluorescência, no caso da técnica de FISH, ou por um filme de raio X 19.
Neste trabalho, a microdeleção no lócus do gene da elastina foi pesquisada nas células da interfase e da metáfa-se, utilizando-se a sonda VYSIS® LSI Williams Syndrome
Region (fig. 1), seguindo o protocolo de Pinkel e cols. 20.
Trata-se de uma sonda lócus específica marcada com o co-rante Spectrum OrangeTM, que contém o lócus do gene da
elastina, o lócus do gene LIMK1 e o lócus D7S613, um mar-cador do cromossomo 7. A sonda controle marcada com o Spectrum GreenTM está incluída na mistura e corresponde ao
loci D7S486 e D7S522 localizado na banda 7q31. A figura 2 representa o ideograma do cromossomo 7 mostrando as re-giões de hibridização da sonda. A presença de somente um sinal vermelho (gene da elastina) e dois sinais fluorescentes verdes (marcadores do cromossomo 7) indica a deleção do gene da elastina em um dos cromossomo 7, confirmando o diagnóstico de síndrome de Williams-Beuren. Nesta situa-ção, o paciente é considerado FISH positivo. Aquele que apresenta dois sinais vermelhos (presença do gene da elas-tina nos dois cromossomos 7) e dois verdes é classificado como FISH negativo (figs. 3a, b).
Fig. 1 - Região 7q11.23 e sonda VYSISâLSI Williams Syndrome.
7q11.23 LSI ELN (Spectrum Orange) 7q31 D7S486, D7S522 (Spectrum Green)
Fig. 2 - Ideograma do cromossomo 7: regiões de hibridização da sonda.
Fig. 3a - Fotografia do teste de FISH para SWB mostrando metáfase com dois sinais vermelhos (gene de elastina) e dois sinais verdes (marcadores do cromossomo 7), portanto sem a deleção do gene da elastina (paciente FISH negativo).
Fig. 3b - Fotografia do teste de FISH para SWB mostrando metáfase com dois sinais verdes (marcadores do cromossomo 7) e somente um sinal vermelho (gene da elastina), portanto com deleção do gene da elastina (paciente FISH positivo).
A avaliação cardíaca baseou-se no exame físico, realiza-ção de eletrocardiograma e ecodopplercardiograma. A este-nose aórtica supravalvar foi pesquisada sistematicamente atra-vés de corte paraesternal longitudinal em todos os pacientes.
Resultados
Todos os pacientes apresentavam fácies típico (fig. 4). Dezessete (85%) pacientes apresentavam a deleção (FISH positivo) e somente 3 (15%) não eram portadores da dele-ção (FISH negativo). Os três pacientes sem deledele-ção apre-sentavam fácies típico, deficiência mental e anomalias es-queléticas; porém nenhum deles mostrava cardiopatia con-gênita. Os achados clínicos dos 20 pacientes estão sumari-zados na tabela I.
Dezesseis pacientes FISH positivo (94%) apresenta-vam cardiopatia congênita. O sopro cardíaco estava pre-sente em 14/17 (82%) dos pacientes com cardiopatia. A ida-de média à ausculta foi ida-de 3 meses (15 dias - 4 meses). O diag-nóstico da cardiopatia foi feito com idade média de 2,3 me-ses (1 mês - 7 anos). Os pacientes foram subdivididos de acordo com o tipo de cardiopatia (tab. II). O período médio de seguimento cardíaco dos pacientes foi de 7,9 anos (26 meses - 11, 8 anos).
A grande maioria dos pacientes era assintomática. Somente dois afetados com estenose aórtica supravalvar grave (casos 1 e 19) apresentavam dispnéia e cansaço aos grandes esforços.
Tabela II - Defeitos cardíacos em 20 pacientes com síndrome de Williams-Beuren
Cardiopatia n (%)
EASV Isolada (casos 8 e 10) 2/16 (19%)
Associada 11/16 (63%)
Estenose de artéria pulmonar 4/11(36%) (casos 1,7,13 e 15)
Valva aórtica bivalvular 3/11 (27%) (casos 4, 13 e 19)
Prolapso de valva mitral 3/11 (27%) (casos 1, 3 e 15)
Coartação de aorta 2/11 (18%) (casos 10 e 20)
Valva pulmonar espessada 2/11 (18%) (casos 7 e 11)
Estenose pulmonar valvar 1/11 (9%) (caso 10)
Estenose pulmonar supravalvar 1/11 (9%) (caso 15)
Estenose aórtica valvar 1/11 (9%) (caso 1)
Estenose subaórtica fixa 1/11 (9%) (caso 19)
EAP Associada (casos 2 e 5) 2/16 (13%) Estenose pulmonar valvar 1/2 (50%) (caso 5)
Prolapso de valva mitral 1/2 (50%) (caso 2)
Isolada (caso 18) 1/16 (13%) Prolapso de valva mitral
Total 16/16 (100%)
EASV - Estenose aórtica supravalvar; EAP- estenose de artéria pulmonar.
Tabela I - Achados clínicos em 20 pacientes com síndrome de Williams-Beuren
Características FISH positivo FISH negativo
(n=17) (n=3) Baixo peso 10/16 (63%) 0 ao nascimento Atraso de DNPM 17/17 (100%) 3/3 (100%) Personalidade amigável 17/17 (100%) 3/3 (100%) Anomalias dentárias 17 (100%) 0 Estrabismo 9 (53%) 0 Íris estrelada 8/16 (50%) 0 Tort.vasos retinianos 8/16 (50%) 0 Fácies típico 17 (100%) 3/3 (100%) Cardiopatia 16 (94%) 0 Disfunções vesicais 10/13 (77%) 0 Pregas extra-sacrais 12 (71%) 0 Microcefalia 8 (47%) 0 Anomalias de SNC 9 (53%) 0 Hiperacusia 10 (59%) 0 Loquacidade 9 (53%) 0
Fig. 4 - Criança com SWB aos quatro anos de idade com fácies típico.
Seis pacientes (6/10) com estenose aórtica supravalvar não necessitaram de cirurgia. Dois pacientes (casos 4 e 7) apresentavam estenose aórtica supravalvar moderada, cujos gradiente de pressão (ventrículo esquerdo-aorta) eram superiores a 20mmHg. O caso 4 evoluiu com diminui-ção para estenose aórtica supravalvar discreta, com gra diente de pressão de 20mmHg. Apesar da estenose aórtica supravalvar ser de grau importante no caso 7, o paciente evoluiu com redução do gradiente de pressão e não
neces-sitou de cirurgia. Quatro crianças com estenose aórtica su-pravalvar discreta (casos 10, 11, 13 e 15), cujos gradiente de pressão (ventrículo esquerdo-aorta) eram em torno de 20mmHg, evoluíram com regressão espontânea da estenose (tab. III).
Quatro pacientes com estenose aórtica supravalvar importante (casos 1, 3, 19 e 20), cujo gradiente de pressão era superior a 60mmHg, foram submetidos à cirurgia com idade média de 5,7 anos (1 ano e 7 meses - 10 anos). A cirur-gia consistiu na ampliação da aorta no local da estenose com enxerto de pericárdio bovino. Todos evoluíram bem no pós-operatório com redução do gradiente de pressão. O pe-ríodo médio de seguimento após a cirurgia em três pacientes (casos 1, 3 e 19) foi de 5,7 anos. Houve normalização do gra-diente de pressão após a cirurgia em dois pacientes (casos 1 e 3) durante seguimento médio de 8,4 anos e não houve reestenose.
Dois pacientes apresentavam coartação de aorta asso-ciada a estenose aórtica supravalvar (casos 10 e 20), com discreta repercussão hemodinâmica, cujos gradientes de pressão eram de 22 e 37mmHg, respectivamente. Ambos eram assintomáticos.
Na tabela IV constam a média dos gradiente de pres-são e o período de seguimento dos pacientes com estenose de artéria pulmonar associada a estenose aórtica supraval-var (6/16=38%).
Estenose de ramos das artérias pulmonares e estenose da valva pulmonar foram diagnosticadas no caso 5 aos
nove meses. O estudo hemodinâmico, aos dois anos, reve-lou estenoses múltiplas das artérias pulmonares com ramo direito hipoplásico e o esquerdo com estenose na sua ori-gem e na periferia; ventrículo esquerdo e aorta normais. A cirurgia não foi indicada, pois o paciente estava compensa-do e as lesões eram de difícil acesso. O gradiente de pressão diminuiu espontaneamente para 28mmHg em 6,6 anos de seguimento.
A estenose de artéria pulmonar no caso 1 foi corrigida aos 10 anos concomitante à cirurgia da estenose aórtica su-pravalvar. Nos cinco restantes (casos 2, 5, 7, 13 e 15) a este-nose regrediu espontaneamente, mesmo nos casos 7 e 13 em que a estenose de artéria pulmonar era moderada.
Discussão
No presente estudo, a cardiopatia foi diagnosticada em 81% dos pacientes, semelhante à literatura, cuja incidên-cia é de 75 a 80% 11-13. Nas tabelas V e VI estão sumarizados
os tipos de cardiopatia e suas freqüências na presente amostra e nos principais estudos da literatura.
A freqüência da estenose aórtica supravalvar (65% = 13/20) no presente estudo foi semelhante à observada na li-teratura 12,13. A estenose de artéria pulmonar (38%) foi a
se-gunda cardiopatia associada à estenose aórtica supraval-var, como nos trabalhos da literatura (tab. V). A ecodoppler-cardiografia é o exame de escolha para a detecção da este-nose aórtica supravalvar e de outras cardiopatias 11-13.
A válvula aórtica bivalvularizada foi visibilizada em 19% da presente amostra, enquanto Hallidie-Smith, Karas 21
observaram essa anomalia em 12% dos afetados pela síndro-me de Williams-Beuren. No entanto, a freqüência de prolap-so de valva mitral (19%) no presente estudo foi semelhante à do referido trabalho. Nos demais estudos, a proporção de prolapso de valva mitral era mais baixo, em torno de 1% 12 a
2% 13. Na presente amostra, a freqüência de coartação
de aorta (13%) foi superior à da literatura que é de 2%6,13 a
7% 14. Enquanto as freqüências da estenose pulmonar
val-var (1/16), estenose pulmonar supravalval-var (1/16) e da este-nose aórtica (1/16) do presente estudo foram semelhantes à da literatura 4-6.
Tabela V - Freqüência da estenose aórtica supravalvar e estenose de artéria pulmonar nos pacientes com síndrome de Williams-Beuren
Autor n EASV EAP
Beuren, e cols. 2 23 23 (100%) 23 (100%) Jones & Smith 4 19 7 (37%) 3 (16%) Grimm & Wesselhoeft 5 79 79 (100%) 65 (82%) Martin e cols. 6 41 16 (39%) 11 (27%) Hallidie-Smith & Karas 21 61 61 (100%)
-Morris e cols. 3 59 40 (68%) -Zalzstein e cols. 13 49 39/49 (80%) 19 (39%) Kececioglu e cols. 12 104 85/104 (82%) 80/93 (86%) Pankau e cols. 124 96 (77%) 60 (48%) (não publicado) Wessel e cols. 14 59 57 (97%) 49 (83%) Presente estudo 20 13/16 (81%) 6/16 (38%)
Modificado de Wessel e cols. (1994).
Tabela III - Seguimento da estenose aórtica supravalvar
Casos Gradiente Gradiente Período de
Inicial Final seguimento
1 > 70 0 11,8 anos 3 > 70 0 9,3 anos 4 45 20 7,1 anos 7 75 60 13,5 anos 8 55 51 4,7 anos 10 ... 25 6,8 anos 11 15 0 8,4 anos 12 6 ... ... 13 23 17 6,3 anos 14 ... 30 13,3 anos 15 19,5 0 9,6 anos 19 > 70 14 2,2 anos 20 94 0 9,3 anos Média > 49,4 18,1 7,9 anos
Tabela IV - Seguimento da estenose de artéria pulmonar
Casos Gradiente Gradiente Período de
Inicial final seguimento
1 - 0 11,8 anos 2 26 0 10,3 anos 5 92 28 6,9 anos 7 65 0 13,5 anos 13 59 0 6,3 anos 15 24 0 9,6 anos Média 44,3 4,7 9,7 anos
Estenose subaórtica fixa sem repercussão hemodinâ-mica foi diagnosticada em uma de nossas pacientes. Essa anomalia foi descrita na literatura por Narin e cols. 22 em um
menino de 8 anos de idade, afetado pela síndrome de Williams-Beuren.
No presente estudo, um paciente (caso 14) apresentava estenose bilateral das artérias renais, além de estenose aórtica supravalvar e prolapso de valva mitral. No estudo de Zalzs-tein e cols. 13, dentre os 8/11 pacientes com estenose aórtica
supravalvar e estenose de artéria pulmonar, um afetado apre-sentava estenose da artéria esplênica e um outro, estenose da aorta abdominal. A arteriopatia na síndrome de Williams-Beuren é generalizada, podendo acometer qualquer artéria do organismo devido à deficiência de elastina 9,10.
Houve uma grande variabilidade no gradiente de pres-são entre os afetados com estenose aórtica supravalvar do presente trabalho. Esses dados foram semelhantes aos da li-teratura, cujo gradiente de pressão variava de zero a 110mmHg no trabalho de Kececioglu e cols. 12, e zero a
105mmHg na série estudada por Wessel e cols. 14.
No presente estudo, os pacientes com estenose aórtica supravalvar leve, cujo gradiente de pressão era < 20mmHg, evoluíram com redução dos gradiente de pressão, como na literatura. No estudo de Wessel e cols. 14, o gradiente de
pres-são médio de 9mmHg, permaneceu inalterado em 32/45 afe-tados com estenose aórtica supravalvar leve na lactância, durante um período médio de seguimento de 13 anos.
Zalzstein e cols. 13 subdividiram os pacientes com
este-nose aórtica supravalvar em isolada e associada a esteeste-nose de artéria pulmonar. A primeira estava presente em 28/49 (57%) pacientes; em 17/28 (61%) deles não houve progres-são da estenose durante um período de seguimento médio de 6,3 anos. Contudo, 7/24 (29%) afetados com gradiente de pressão inicial superior a 30mmHg, evoluíram com aumento e necessitaram de cirurgia corretiva da estenose aórtica su-pravalvar. Onze pacientes (11/49 = 22%) eram portadores de
Tabela VI - Freqüência dos tipos de cardiopatias nos pacientes com síndrome de Williams-Beuren
Autor(es) n EPSV EPV EA CoA HAo Outros
Beuren, AJ 2 23 - - - - 7 (30%)
-Jones & Smith 4 19 - 5 (26%) 1 (5%) - 3 (16%) 2CIA, 2CIV
Grimm & Wesselhoeft 5 79 2 (3%) 4 (5%) - 4 (5%) 55 (70%) 1CIA, 2CIV, 2PCA
Martin e cols. 6 41 - 1 (2%) - 1 (2%) - 3CIV
Hallidie-Smith & Karas 21 61 - - - - 1 (2%) Prolapso de valva mitral
(15%) - 1CIA,1CIV (2%)
Morris e cols. 3 59 10 (17%) 6 (10%) - 3 (5%) -
-Zalzstein e cols. 13 49 - - - 2 (4%) - 1prolapso de valva mitral
(2%)
Kececioglu e cols. 12 104 - - - 5/104 (5%) 1PCA, 1prolapso de
valva mitral, 1CIV Pankau e cols. 124 1 (1%) 1 (1%) 2 (2%) 8 (6%) 36 (29%) 2CIA, 3CIV, 1TF, 1IAA. (não publicado)
Wessel e cols. 14 59 - - - 4 (7%) 24 (41%)
Presente estudo 20 (13%) 2/16 (6%) 1/16 (6%) 1/16 (13%) 2/16 (19%) - (16%) 3prolapso de valva mitral 2MH
Modificado de Wessel, et al. (1994). EPSV- estenose pulmonar supravalvar; EP- estenose pulmonar; EA- estenose aórtica; CoA- coartação da aorta; HAo- hipoplasia da aorta; CIA- comunicação interatrial; CIV- comunicação interventricular; PCA- persistência de canal arterial; IM- insuficiência mitral; TF- tetralogia de Fallot; IAAo-interrupção do arco aórtico.
estenose aórtica supravalvar e estenose de artéria pulmo-nar; seis deles evoluíram com piora da estenose aórtica supravalvar enquanto a estenose de artéria pulmonar per-maneceu inalterada ou regrediu. Cinco deles (5/6) foram operados da estenose aórtica supravalvar.
No estudo de Kececioglu e cols. 12, a estenose aórtica
supravalvar foi classificada em três grupos de acordo com o gradiente de pressão: 1) estenose aórtica supravalvar leve (0-30mmHg) - 54/85 pacientes; 2) estenose aórtica supraval-var moderada (30-50mmHg) - 12/85 pacientes e 3) estenose aórtica supravalvar grave (50-110mmHg) - 19/85 afetados. O curso natural da estenose aórtica supravalvar foi avaliado em 21 afetados pelo estudo hemodinâmico, em média 11 anos após a primeira cateterização. O gradiente de pressão aórtico elevou-se em 11 pacientes e em quatro deles, o au-mento foi >50mmHg; o gradiente de pressão permaneceu inalterado em 9/85 (11%) pacientes e diminuiu 45mmHg em 1/85 afetado.
A freqüência de pacientes submetidos à cirurgia da es-tenose aórtica supravalvar no presente estudo foi seme-lhante à da literatura (tab. VII). No estudo de Kececioglu e cols. 12, o período médio de seguimento pós-operatório foi
de 8,6 anos em 29/85 afetados pela síndrome de Williams-Beuren submetidos à correção da estenose aórtica supra-valvar. A cirurgia resultou em redução de 30mmHg no gra diente de pressão aórtico em 22 pacientes.
Observou-se na presente amostra que a gravidade da estenose de artéria pulmonar diminuiu durante a infância e a adolescência, como na literatura. Dentre os seis pacientes com estenose de artéria pulmonar, somente um foi submeti-do à cirurgia corretiva. Os cinco restantes evoluíram com re-dução espontânea do gradiente de pressão inicial médio de 44,3mmHg para 4,7mmHg em um período de seguimento de 9,7 anos.
No trabalho de Zalzstein e cols. 13, 8/49 pacientes
este-1. Williams JCP, Barratt-Boyes BG, Lowe JB. Supravalvular aortic stenosis. Circu-lation 1961; 21: 1311-8.
2. Beuren AJ. Supravalvular aortic stenosis: a complex syndrome with and without mental retardation. Birth Defects: OAS VIII 1962; 5: 45-56.
3. Morris CA, Demsey AS, Leonard CO, Dilts C, Blackborn. Natural history of Williams syndrome: physical characteristics. J Pediatr 1988; 113: 318-26. 4. Jones, KL, Smith, DW. The Williams elfin facies syndrome. J Pediatr 1975; 86:
718-23.
5. Grimm T, Wesselhoeft H. The genetic aspects of Williams-Beuren syndrome and the isolated form of the supravalvular aortic stenosis; investigation of 128 fami-lies. Z Kardiol 1980; 69: 168-72.
6. Martin NDT, Snodgrass GJAI, Cohen RD. Idiopathic infantile hypercalcemia: a continuing enigma. Arch Dis Child 1984; 59: 605-13.
7. Cortada X, Taysi K, Hartman AF. Familial Williams syndrome. Clin Genet 1980; 18: 173-6.
8. White RA, Preus M, Watters GV, Fraser FC. Familial occurrence of the Williams syndrome. J Pediatr 1977; 91: 614-6.
9. Lowery MC, Morris CA, Ewart A, et al. Strong correlation of elastin deletions, detected by FISH, with Williams syndrome: evaluation of 235 patients. Am J Hum Genet 1995; 57: 49-53.
10. Nickerson E, Greenberg F, Keating MT, McCaskill C, Shaffer LG. Deletions of the elastin gene at 7q11.23 occur in 90% of patients with Williams syndrome. Am J Hum Genet 1995; 56: 1156-61.
11. Conway JR, Noonan J, Marion, RW, Steeg CN. Myocardial infarction leading to sudden death in the Williams syndrome: report of three cases. J Pediatr 1990; 117: 593-5.
Referências
12. Kececioglu D, Kotthoff S, Vogt J. Williams-Beurens syndrome: a 30-year follow-up of natural and postoperative course. Eur Heart J 1993; 458-64.
13. Zalzstein E, Moes CAF, Musewe NN, Freedom RM. Spectrum of cardiovascular anomalies in Williams-Beuren syndrome. Pediatr Cardiol 1991; 12: 219-23. 14. Wessel A, Motz R, Pankau R, Bursch, JH. Arterial hypertension and blood pressure
profile in patients with Williams-Beuren syndrome. Z Kardiol 1997; 86: 251-7. 15. Sumboonnanonda A, Robinson BL, Gedroyc MWM, Saxton HM, Reidy JF,
Haycock GB. Middle aortic syndrome: clinical and radiological findings. Arch Dis Child 1992; 67: 501-5.
16. Panayiotopoulos YP, Tyrrel MR, Koffman G, Reidy JF, Haycock GB, Taylor PR. Mid-aortic syndrome presenting in childhood. Br J Surg 1996; 83: 235-40. 17. Kawai M, Nishikawa T, Tanaka M, et al. An autopsied case of Williams syndrome
complicated by moyamoya disease. Acta Paediatr Jpn 1993; 35: 63-7. 18. Soper R, Chaloupka JC, Fayad PB, et al. Ischemic stroke and intracranial
multifo-cal cerebral arteriopathy in Williams syndrome. J Pediatr 1995; 126: 945-8. 19. Stumm M, Tönnies H, Wieacker PF. Molecular cytogeneic techniques for the
diagnosis of chromosomal abnormalities in childhood disease. Eur J Pediatr 1999; 158: 531-6.
20. Pinkel D, Straume T, Gray JW. Cytogenetic analysis using quantitative, high sen-sitivity fluorescence hybridization. Proc Natl Sci USA 1986; 83: 2934-8. 21. Hallidie-Smith KA, Karas S. Cardiac anomalies in Williams-Beuren syndrome.
Arch Dis Child 1988; 63: 809-13.
22. Narin N, Özyürek R, Bakiler AR, Parlar A, Arcasoy M, Köprübasi F. Williams syndrome and subaortic stenosis. Clin Genet 1993; 44: 223.
23. Bird LM, Billman GF, Lacro RV, et al. Sudden death in Williams syndrome: re-port of tem cases. J Pediatr 1996; 129: 926-31.
nose de artéria pulmonar associada a estenose aórtica su-pravalvar. Em 5/8 afetados não houve alteração no grau da estenose e 1/8 foi submetido à cirurgia aos 12 anos. Em 6/11 pacientes com estenose de artéria pulmonar associada a es-tenose aórtica supravalvar, o grau da eses-tenose pulmonar melhorou espontaneamente em todos.
A estenose de artéria pulmonar foi diagnosticada em 80/93 afetados pela síndrome de Williams-Beuren no estudo de Kececioglu e cols. 12. O gradiente de pressão no
ventrí-culo direito estava elevado em 55/80, sendo leve ou modera-da em 75 pacientes e grave em cinco afetados. Verificou-se redução significativa no gradiente de pressão em 14 deles. No estudo de Wessel e cols. 14, o gradiente de
pres-são, verificado por estudo hemodinâmico, diminuiu espon-taneamente de uma média de 23 para 9,5mmHg em 23/49 por-tadores da estenose de artéria pulmonar em um período de 14 anos. Nos adolescentes e nos adultos com idade >33 anos, os gradiente de pressão eram inferiores a 20mmHg em 22/23 afetados.
No presente estudo, somente dois pacientes
apresen-tavam coartação de aorta de discreta repercussão hemodi-nâmica. No estudo de Kececioglu e cols. 12, 5% (5/104)
apre-sentavam coartação de aorta e todos foram submetidos à correção cirúrgica. Na série de Wessel e cols. 14, a coartação
de aorta, presente em 4/59 (7%) dos afetados, também era grave e dois deles foram operados.
As alterações cardiovasculares causadas pela defi ciência da elastina são as causas mais significativas de morbi-mortalidade na síndrome de Williams-Beuren 11-23. A correção
cirúrgica da estenose aórtica supravalvar grave deve ser indi-cada, uma vez que os pacientes com gradiente de pressão sig-nificativos apresentam risco de morte súbita 2,22. Kececioglu
e cols. 12 estimaram 3% de morte súbita numa série de 104
pa-cientes com síndrome de Williams-Beuren seguidos por 30 anos. O estudo anatomopatológico realizado por Bird e cols.23, em dez afetados pela síndrome de Williams-Beuren que
morreram subitamente, mostrou estenose das artérias coro-nárias e infarto do miocárdio em cinco pacientes.
Os resultados cirúrgicos imediatos em pacientes com síndrome de Williams-Beuren mostraram baixa mortalidade e os estudos prospectivos, de longa duração, evidenciaram que a maioria dos pacientes submetidos à cirurgia evoluíram bem com gradiente de pressão estáveis e sem reestenose 12-14.
Recomenda-se uma avaliação cardiovascular detalha-da na ocasião do diagnóstico em todos os pacientes com sín-drome de Williams-Beuren, incluindo eletrocardiograma e ecodopplercardiograma. Se nenhuma anomalia cardíaca for detectada na avaliação inicial, um seguimento anual deve ser realizado para detectar e prevenir complicações futuras. Tabela VII - Freqüência de cirurgia corretiva na estenose aórtica
supravalvar (EASV)
Autor EASV Idade média
Zalzstein e cols. 13 12/39 (31%) -Kececioglu e cols. 12 29/85 (34%) 11 anos (2,5- 25) Wessel e cols. 14 17/57 (32%) -Presente estudo 4/13 (31%) 5,7 anos (19m-10 a)
