PAPERPET
Daniel Machado do Amaral 08/06/2011
EFFECTS OF AIN457, A FULLY HUMAN
ANTIBODY TO
INTERLEUKIN-17A, ON PSORIASIS,
RHEUMATOID ARTHRITIS,
AND UVEITIS
Wolfgang Hueber,1 Dhavalkumar D. Patel,1* Thaddeus Dryja,2 Andrew M. Wright,3 Irina Koroleva,2 Gerard Bruin,1 Christian Antoni,4 Zoe Draelos,5 Michael H. Gold,6 the Psoriasis Study Group,† Patrick Durez,7 Paul P. Tak,8 Juan J. Gomez-Reino,9 the
Rheumatoid
Arthritis Study Group,† C. Stephen Foster,10 Rosa Y. Kim,11 C. Michael Samson,12
Naomi S. Falk,13
David S. Chu,14 David Callanan,15 Quan Dong Nguyen,16 the Uveitis Study Group,†
Kristine Rose,4
Asifa Haider,4 Franco Di Padova1
(Published 6 October 2010; Volume 2 Issue 52 52ra72)
Science Translational Medicine 6
October 2010 Vol 2 Issue 52 52ra72
• INTRODUÇÃO
A interleucina 17A (IL-17) é uma citocina pleiotrópica
homodimérica que define o linfócito T helper 17 na linhagem celular.
IL-17A e IL-17F são dois membros da família da
interleucina-17 secretadas pelos linfócitos T helper interleucina-17 e dividem os mesmos receptores, IL-17RA e IL-17RC
Tais receptores são expressos conjuntamente em diversas
células como ceratinócitos, macrófagos, fibroblastos, osteoblastos, células epitelias, endoteliais e células
dendríticas, o que mostra a natureza pleiotrópica da IL-17A
A ativação da célula pela IL-17A pode causar a liberação de
uma série de citocinas pró-inflamatórias e mediadores da destruição tecidual
•INTRODUÇÃO
A IL-17A é produzida não só por células Th17 mas também
por macrófago, células de Langerhans, mastócitos e astrócitos
A IL-17A contribui para a patogênese de uma série de
doenças auto-imunes dirigidas por células Th1
Alguns ensaios recentes mostram que a importância
biológica Th17/IL-17A na patogênese dessas doenças são
tão importantes quanto a ação pró-inflamatória Th1
Recentes estudos desmonstram que polimorfismos no
receptor de IL-23 (IL-23R) estão relacionados com maiores chances de desenvolver doenças auto-imunes, como
•INTRODUÇÃO
O papel das células Th17 na psoríase é reforçado pelo
acúmulo de RNA mensageiro de IL-17A, IL-17F e IL-22 nas lesões cutâneas de tal doença
No líquido sinovial de portadores de AR, podem ser
encontrados grande número de células Th17 e também uma alta concentração de IL-17A. Mastócitos locais também
estão envolvidos com a produção de tal interleucina.
Recentemente, foi demonstrado um papel importante da
IL-23 no desenvolvimento da uveíte não-infecciosa, reforçando a hipótese da IL-17A na patogênese da doença
•OBJETIVOS
Tais dados sugerem que a IL-17A seja um possível alvo
terapêutico no tratamento de doenças auto-imunes/inflamatórias mediadas por células T
Em tal estudo, buscou-se o bloqueio da IL-17A por meio do
uso do AIN457, uma imunoglobulina humana altamente específica para a IL-17A
O objetivo principal do estudo foi avaliar a segurança e a
possível eficácia do AIN457 no tratamento da AR, uveíte não-infecciosa e psoríase
•MATERIAIS E MÉTODOS
Três estudos prova de conceito (proof-of-concept) foram
realizados em pacientes com psoríase, AR e uveíte-não infecciosa
Todos os pacientes assinaram termo de consentimento
Todos os estudos foram aprovados pelos comitês de ética
em pesquisa de seus respectivos centros, estando de acordo com a Declaração de Helsinki
•MATERIAIS E MÉTODOS
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DESENHO DO ESTUDO
Psoríase
O estudo da psoríase foi duplo-cego, controlado por placebo,
com a administração de uma dose única de
AIN457(3mg/kg) ou de solução salina (placebo)
36 pacientes foram divididos aleatoriamente
•MATERIAIS E MÉTODOS
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DESENHO DO ESTUDO
Artrite reumatóide
O estudo da AR foi concebido em três partes para ser
possível avaliar segurança, tolerância e a farmacocinética de doses únicas ou múltiplas do AIN457
Os dados foram retirados da análise dos pacientes, os quais
foram submetidos aleatoriamente a receber duas doses de AIN457(10mg/kg) ou solução salina (placebo)
Um total de 52 pacientes, sendo 26 por grupo foram
•MATERIAIS E MÉTODOS
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DESENHO DO ESTUDO
Uveíte
A parte do estudo da uveíte foi um ensaio clínico aberto, de
modo que tanto os pacientes quanto os pesquisadores sabiam o tratamento utilizado
Foi realizado em pacientes com uveíte crônica ativa
não-infecciosa que já haviam utilizado imunossupressão sistêmica
Foram administradas duas doses de AIN457: uma no início
•MATERIAIS E MÉTODOS
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PACIENTES
Psoríase
Pacientes possuíam entre 18 e 69 anos
Doença ativa por pelo menos 6 meses
Possuíam pelo menos 10% da superfície corporal
cobertas pelas lesões
•MATERIAIS E MÉTODOS
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PACIENTES
Artrite reumatóide
Pacientes possuíam entre 18 e 75 anos
Possuíam doença ativa e faziam uso de
metotrexato por pelo menos três meses sem resposta eficaz ao tratamento
Foram excluídos pacientes que receberam
•MATERIAIS E MÉTODOS
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PACIENTES
Uveíte
Pacientes possuíam entre 18 e 75 anos
Possuíam acuidade visual reduzida (20/40 ou pior
em pelo menos um olho)
Foram envolvidos 60 pacientes
Foram excluídos pacientes com infecções, com
uveíte de etiologia desconhecida e que faziam tratamento com imunossupressor até 3 meses antes do estudo ser iniciado
•MATERIAIS E MÉTODOS
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PARÂMETROS E AVALIAÇÕES
Psoríase
Os parâmetros primários são o PASI e o IGA na
semana 4
Ambos os parâmetros foram utilizados nos
rastreios semanais até 6 semanas e então nas semanas 8 e 12
Foram realizadas também a análise, nas semanas
0 e 4, da quantidade de células T nas lesões
Também foi analisado a alteração da expressão de
alguns genes como o da IL-17A, IL17F,
•MATERIAIS E MÉTODOS
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PARÂMETROS E AVALIAÇÕES
Artrite reumatóide
O parâmetro primário foi a resposta ACR20 na
semana 6
Os pacientes considerados como ACR20
responderam anteriormente a critérios utilizando a PCR (proteína c-reativa)
•MATERIAIS E MÉTODOS
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PARÂMETROS E AVALIAÇÕES
Uveíte
O objetivo primário foi checar a segurança e a
tolerância dos pacientes em relação ao AIN457
O objetivo secundário foi determinar o número de
pacientes que responderam com eficácia ao
•MATERIAIS E MÉTODOS
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AVALIAÇÕES DE SEGURANÇA
Foram realizados exames físicos, de sangue e de
urina bem como acompanhamentos regulares dos sinais vitais e massa corpórea
Sinais e sintomas de infecção também foram
avaliados durante o estudo bem como a imunogenicidade para o AIN457
•MATERIAIS E MÉTODOS
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ANÁLISE ESTATÍSTICA
Psoríase
Para avaliar a diferença entre os PASI dos
pacientes recebendo tratamento ativo dos que estavam recebendo placebo, foi realizado o
“Wilcoxon’s rank-sum test”, um teste não-paramétrico de hipótese estatística
•MATERIAIS E MÉTODOS
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ANÁLISE ESTATÍSTICA
Artrite reumatóide
Para quantificar a resposta ACR20 nos dois grupos
em estudo, foi utilizado o teste exato de fisher, o qual mede a probabilidade das características em análise serem independentes
Uveíte
Para medir a diferença entre os resultados durante
a semana 0 e a semana 8 foram realizadas análises de modelos de covariância
•RESULTADOS
Dados demográficos iniciais e características das três
•RESULTADOS
---PSORÍASE
•RESULTADO
•RESULTADOS
--- UVEÍTE
13 pacientes mostraram um decréscimo de pelo
menos 1 grau na escala de inflamação ocular na semana 8 em relação a semana 0
2 pacientes não mostraram mudança no grau de
inflamação ocular
1 paciente teve o seu grau de inflamação ocular
piorado durante a segunda semana após a infusão da droga e foi retirado do estudo
•RESULTADOS
---SEGURANÇA
Não foi observado nenhum óbito de paciente durante
a realização do estudo
Não foram detectados anticorpos anti-AIN457 nos
paciente em estudo
Nenhuma das infecções observadas eram de alto
grau, aparecendo similarmente entre o grupo teste e o grupo placebo
•DISCUSSÃO
Doses do AIN457 reduziram significantemente a
atividade da doença em comparação aos grupos placebos (para a psoríase e AR)
Tais doses também mostraram eficácia semelhante à
terapias biológicas já utilizadas no tratamento de uveíte não infecciosa
•DISCUSSÃO
---PSORÍASE
Quase 75% dos pacientes alcançaram uma redução clínica significativa na atividade da doença
Tais achados estão associados à
da hiperplasia das células da epiderme
da expressão de genes controladas por IL-17ª
expressão de genes pró-inflamatórios, diminuindo a inflamação
e destruição tecidual
•DISCUSSÃO
---ARTRITE REUMATÓIDE
Os achados indicam que o AIN457 possui um forte
potencial em reduzir a inflamação sinovial, mantendo o benefício por certo tempo
Os resultados também sugerem que a IL-17A possui
um papel na patogênese da AR, pois os pacientes mostraram respostas relevantes a partir da inibição dessa citocina
•DISCUSSÃO
---UVEÍTE
A redução na inflamação ocular sugere que a inibição
da IL-17A pode ser benéfica uveíte crônica não-infecciosa severa, necessitando também de um tratamento de imunossupressão sistêmico
•CONCLUSÃO
Os dados sugerem que a inibição específica da
citocina pró-inflamatória IL-17A é uma abordagem terapêutica válida no tratamento da psoríase, AR e uveíte não-infecciosa
Tais resultados positivos dão suporte ao
desenvolvimento de uma terapia com AIN457 para as doenças presentes no estudo e para outras doenças imunomediadas
