UNIVERSIDADE FEDERAL DE PELOTAS
Programa de Pós-Graduação em Química
Dissertação
Glicerol como Solvente Reciclável em Reações de
Acoplamento entre Disselenetos de Diarila com
Ácidos Arilborônicos
Pelotas, Outubro de 2011.
Dissertação apresentada ao Programa De Pós-Graduação em Química da Universidade Federal de Pelotas como requisito parcial para a obtenção do título de Mestre em Química
A banca examinadora, abaixo assinada, aprova a Dissertação de Mestrado intitulada “Glicerol como Solvente Reciclável em Reações de Acoplamento entre Disselenetos de Diarila com Ácidos Arilborônicos”, de autoria de Vanessa Gentil Ricordi.
Banca Examinadora:
...
Prof. Dr. Diego Alves – UFPel
...
Prof. Dr. Eder João Lenardão – UFPel
...
Dedico aos meus pais, Saulo e Gladinei, Arlei e Leda, e a minha irmã Cristiani, pela dedicação em minha educação, proteção e carinho. Ao meu esposo Laerte pelo imenso apoio, incentivo e companheirismo.
v
AGRADECIMENTOS
A Deus por me permitir chegar até aqui.
Ao Prof. Dr. Diego Alves pela confiança, paciência, orientação, amizade e entusiasmo compartilhado.
Aos Profs. Drs. Eder João Lenardão Gelson Perin e Raquel Jacob pelos ensinamentos transmitidos.
À Lóren, Francine e Débora pela grande amizade, companheirismo, conversas e incentivos recebidos durante o curso.
Aos meus colegas de mestrado por toda a amizade, troca de conhecimento e apoio durante as disciplinas do programa.
Aos meus colegas de laboratório: Camilo, Samuel, Angelita, Maiara, Natalia, Bruna, Beatriz, Everton, Felipe, David e aos demais colegas do nosso grupo de pesquisa.
A secretária do PPGQ, Djanira pelo apoio e amizade constantes.
As agencias financiadoras FAPERGS, CNPq, CAPES e FINEP pelos auxílios concedidos.
A CAPES pela bolsa de mestrado.
A todos aqueles que, de alguma forma, colaboraram pra que eu realizasse o mestrado.
RESUMO
Titulo: Glicerol como Solvente Reciclável em Reações de Acoplamento entre
Disselenetos de Diarila com Ácidos Arilborônicos.
Autora: Vanessa Gentil Ricordi Orientador: Prof. Dr. Diego Alves
Neste trabalho, descrevemos o uso de glicerol como solvente em reações de acoplamento entre disselenetos de diarila 1 com ácidos arilborônicos 2 usando-se quantidades catalíticas de CuI e DMSO como aditivo a 110 °C sob ar atmosférico. Estas reações de acoplamento são gerais e são realizadas com disselenetos de diarila e ácidos arilborônicos contendo grupos doadores e retiradores de elétrons, fornecendo os selenetos de diarila 3 correspondentes em rendimentos de bons a excelentes. Ar Se Se Ar Se Ar1 DMSO (eq.) 110 oC, 30 h, ar + Ar1B(OH)2 1 2 3 73-90% Ar CuI (5 mol%) glicerol
Posteriormente, sob as condições de reação otimizadas, a possibilidade de realização desta reação com outros dicalcogenetos de difenila foi investigada. O ácido 4-metoxifenilborônico 2a reagiu eficientemente com ditelureto de difenila, fornecendo o respectivo telureto de diarila 4 com excelente rendimento. Entretanto, quando a reação do ácido arilborônico 2a foi realizada com dissulfeto de difenila, um baixo rendimento do sulfeto de diarila 5 foi obtido.
Ph Y Y 2a 4 - Y = Te = 93% 5 - Y = S = 25% Ph MeO B(OH)2 MeO YPh DMSO (eq.) 110 oC, 30 h, ar CuI (5 mol%) glicerol
vii Adicionalmente, um estudo sobre a recuperação e reuso do glicerol foi realizado. Na reação entre o disseleneto de difenila 1a com o ácido arilborônico 2a nas condições de reação otimizadas, após o consumo dos materiais de partida, a reação foi extraída e a mistura remanescente Cu/glicerol foi diretamente reutilizada em reações subseqüentes. Foi observado que um bom nível de eficiência foi mantido após quatro reutilizações. O produto 3a foi obtido em altos rendimentos após os sucessivos ciclos, particularmente apropriado ao conceito de química verde.
DMSO (eq.) 110 oC, 30 h, ar CuI (5 mol%) glicerol 2a MeO B(OH)2 + 1a MeO SePh 3a 90-71% após 4 ciclos Ph Se Se Ph
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PELOTAS
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA Dissertação de Mestrado em Química
ABSTRACT
Title: Glycerol as a Recyclable Solvent for Cross-Coupling Reactions of Diaryl Diselenides with Aryl Boronic Acids.
Author: Vanessa Gentil Ricordi
Academic Advisor: Prof. Dr. Diego Alves
In this work, we describe the use of glycerol as solvent in the cross-coupling reaction of diaryl diselenides 1 with arylboronic acids 2 using a catalytic amount of CuI and DMSO as additive at 110 °C under air atmosp here. This is a general cross-coupling reaction and was performed with diaryl diselenides and arylboronic acids bearing electron-withdrawing and electron-donating groups, affording the corresponding diaryl selenides 3 in good to excellent yields.
Ar Se Se Ar Se Ar1 DMSO (eq.) 110 oC, 30 h, air + Ar1B(OH)2 1 2 3 73-90% Ar CuI (5 mol%) glycerol
After that, under the optimized reaction conditions, the possibility of performing the reaction with other diphenyl dichalcogenides was also investigated. 4-Methoxyphenylboronic acid 2a was efficiently reacted with diphenyl ditelluride, affording the respective diaryltelluride 4 in excellent yield. However, when the reaction of arylboronic acid 2a was performed with diphenyl disulfide, low yield of diarylsufide 5 was obtained.
Ph Y Y 2a 4 - Y = Te = 93% 5 - Y = S = 25% Ph MeO B(OH)2 MeO YPh DMSO (eq.) 110 oC, 30 h, air CuI (5 mol%) glycerol
ix Additionally, a study regarding the recovering and reusing of glycerol was performed. In the reaction of diphenyl diselenide 1a with arylboronic acid 2a under the optimized reaction conditions, after the consumption of starting materials, the reaction was extracted and the remaining CuI/glycerol mixture was directly reused for further reactions. It was observed that a good level of efficiency was maintained even after being reused four times. The product 3a was obtained in high yields after successive cycles wich, is particularly appropriate to the green chemistry concept.
DMSO (eq.) 110 oC, 30 h, air CuI (5 mol%) glycerol 2a MeO B(OH)2 + 1a MeO SePh 3a 90-71% after 4 cicles Ph Se Se Ph
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PELOTAS
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA Master Dissertation in Chemistry
ÍNDICE
AGRADECIMENTOS ... v
RESUMO... vi
ABSTRACT... viii
ÍNDICE DE TABELAS ... xi
ÍNDICE DE FIGURAS ... xii
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS ... xiv
Introdução e Objetivos ... 1
1. Introdução ... 2
Capítulo 1 ... 7
Revisão da Literatura ... 7
1.1 Síntese de Selenetos de Diarila ... 8
1.2 Glicerol em Síntese Orgânica ... 16
Capítulo 2 ... 24
Apresentação e Discussão dos Resultados ... 24
2.1 Síntese de selenetos de diarila utilizando-se glicerol como solvente ... 25
2.1.1. Otimização das condições reacionais, através da reação de disseleneto de difenila 1a com ácido p-metoxifenilborônico... 25
2.1.2. Estudos de variabilidade dos substratos. ... 28
Considerações Finais e Conclusões ... 36
Capítulo 3 ... 38
Parte experimental ... 38
3.1 MATERIAIS E MÉTODOS... 39
3.1.1 Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear ... 39
3.1.2 Espectrometria de Massas ... 39
3.1.3 Solventes e Reagentes ... 39
3.2. Procedimento geral para as Reações de Acoplamento... 40
Referências Bibliográficas ... 45
Capítulo 4 ... 50
xi
ÍNDICE DE TABELAS
Tabela 1. Otimização da reação. ...27 Tabela 2. Selenetos de diarila 3a-q obtidos a partir de diferentes ácidos borônicos e disselenetos de diarila...29
ÍNDICE DE FIGURAS
Figura 1. A síntese ideal ...3
Figura 2. Estrutura química do ebselen ...8
Figura 3. Uso industrial do glicerol ...17
Figura 4. Aplicações do glicerol ...18
Figura 5. Espectro de RMN 1H do composto 3a em CDCl3 a 400 MHz...32
Figura 6. Espectro de RMN 13C do composto 3a em CDCl3 a 100 MHz...33
Figura 7. Reutilização do sistema catalítico ...35
Figura 8. Espectro de RMN 1H do composto 3a em CDCl3 a 400 MHz ...51
Figura 9. Espectro de RMN 13C do composto 3a em CDCl3 a 100 MHz...51
Figura 10. Espectro de RMN 1H do composto 3b em CDCl3 a 400 MHz...52
Figura 11. Espectro de RMN 13C do composto 3b em CDCl3 a 100 MHz ...52
Figura 12. Espectro de RMN 1H do composto 3c em CDCl3 a 400 MHz ...53
Figura 13. Espectro de RMN 13C do composto 3c em CDCl3 a 100 MHz...53
Figura 14. Espectro de RMN 1H do composto 3d em CDCl3 a 400 MHz...54
Figura 15. Espectro de RMN 13C do composto 3d em CDCl3 a 100 MHz ...54
Figura 16. Espectro de RMN 1H do composto 3e em CDCl3 a 400 MHz ...55
Figura 17. Espectro de RMN 13C do composto 3e em CDCl3 a 100 MHz...55
Figura 18. Espectro de RMN 1H do composto 3f em CDCl3 a 400 MHz...56
Figura 19. Espectro de RMN 13C do composto 3f em CDCl3 a 100 MHz ...56
Figura 20. Espectro de RMN 1H do composto 3g em CDCl3 a 400 MHz...57
Figura 21. Espectro de RMN 13C do composto 3g em CDCl3 a 100 MHz ...57
Figura 22. Espectro de RMN 1H do composto 3h em CDCl3 a 400 MHz...58
Figura 23. Espectro de RMN 13C do composto 3h em CDCl3 a 100 MHz ...58
Figura 24. Espectro de RMN 1H do composto 3i em CDCl3 a 400 MHz ...59
Figura 25. Espectro de RMN 13C do composto 3i em CDCl3 a 100 MHz...59
Figura 26. Espectro de RMN 1H do composto 3j em CDCl3 a 400 MHz ...60
Figura 27. Espectro de RMN 13C do composto 3j em CDCl3 a 100 MHz...60
Figura 28. Espectro de RMN 1H do composto 3k em CDCl3 a 400 MHz ...61
Figura 29. Espectro de RMN 13C do composto 3k em CDCl3 a 100 MHz...61
Figura 30. Espectro de RMN 1H do composto 3l em CDCl3 a 400 MHz ...62
Figura 31. Espectro de RMN 13C do composto 3l em CDCl3 a 100 MHz...62
xiii
Figura 33. Espectro de RMN 13C do composto 3m em CDCl3 a 100 MHz ...63
Figura 34. Espectro de RMN 1H do composto 3n em CDCl3 a 400 MHz...64
Figura 35. Espectro de RMN 13C do composto 3n em CDCl3 a 100 MHz ...64
Figura 36. Espectro de RMN 1H do composto 3o em CDCl3 a 400 MHz...65
Figura 37. Espectro de RMN 13C do composto 3o em CDCl3 a 100 MHz ...65
Figura 38. Espectro de RMN 1H do composto 3p em CDCl3 a 400 MHz...66
Figura 39. Espectro de RMN 13C do composto 3p em CDCl3 a 100 MHz ...66
Figura 40. Espectro de RMN 1H do composto 3q em CDCl3 a 400 MHz...67
Figura 41. Espectro de RMN 13C do composto 3q em CDCl3 a 100 MHz ...67
Figura 42. Espectro de RMN 1H do composto 4 em CDCl3 a 400 MHz ...68
Figura 43. Espectro de RMN 13C do composto 4 em CDCl3 a 100 MHz...68
Figura 44. Espectro de RMN 1H do composto 5 em CDCl3 a 400 MHz ...69
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
VOCs Solventes Orgânicos Voláteis
PPM Partes por Millão
THF Tetraidrofurano
PEG-400 Polietileno glicol – 400 DMSO Dimetilsulfóxido
m/z Razão Massa/Carga
QV Química Verde
GPx enzima glutationa peroxidase
DMF Dimetil Formamida
Bpy Bipiridina
TMSO Tetrametilenosulfóxido
DPPF bis(difenilfosfino) ferroceno
1. Introdução
Nos últimos anos, uma nova filosofia vem ganhando espaço dentro dos debates na área da química, a chamada química verde, ou química limpa.1 O desenvolvimento e aplicação de novas tecnologias que visem a eliminação ou redução da geração de resíduos nocivos ao homem e ao ambiente são de interesse especial dentro desta filosofia. Entre os chamados 12 princípios da química verde estão aspectos que envolvem prevenção, economia de átomos a utilização de catalisadores e a eliminação do uso de solventes orgânicos voláteis (VOCs).1
A utilização de rotas sintéticas alternativas, mais econômicas, ou seja, onde há incorporação dos átomos dos reagentes no produto final desejado (alta eficiência atômica) mostra-se como uma forma de minimizar a produção de resíduos.2 Estima-se que, na indústria farmacêutica, por exemplo, para cada 1 kg de produto puro se produza cerca de 100 kg de resíduos.3 O excesso na geração de resíduos é proveniente do número elevado de reações estequiométricas (eliminação e substituição) e utilização de auxiliares nos processos utilizados atualmente. Neste sentido, reações de adição, rearranjo e reações catalíticas, são mais átomo-econômicas, devido à incorporação ou manutenção dos átomos dos reagentes nos produtos desejados.2,3
O desenvolvimento de metodologias mais limpas para a preparação de compostos orgânicos de interesse econômico apresenta-se como uma necessidade atualmente urgente, diminuindo a utilização de VOCs, empregando reações com alta eficiência atômica e maximizando a utilização de energia através da aceleração da velocidade de reações. A descoberta e a utilização de
1
Lenardão, E. J.; Freitag, R. A.; Dabdoub, M. J.; Batista, A. C. F.; Silveira, C. C. Quim. Nova 2003,
26, 123. 2
(a) Trost, B. M. Science 1991, 254, 1471. (b) Trost, B. M. Angew. Chem. Int. Ed. 1995, 34, 259. (c) Dupont, J. Quim. Nova 2000, 23, 825.
3
3 solventes recicláveis e com reduzida volatilidade, como por exemplo, o glicerol, apresenta-se como ferramenta eficiente na busca pela "síntese ideal" (Figura 1).4
SÍNTESE
IDEAL
Eficiência Atômica Segura Simples Rendimento de 100% Matéria Prima de Fonte Renovável Ambientalmente Aceitável Ausência de Resíduos Única EtapaFigura 1. A síntese ideal4
Além disso, o uso de solventes mais verdes em síntese orgânica tem se mostrado bastante viável e vantajoso para uma série de reações, maximizando a obtenção dos produtos desejados, ao mesmo tempo em que é possível a reutilização do solvente sem causar prejuízo no rendimento e seletividade da reação. O uso de glicerol como solvente em reações orgânicas, como por exemplo, reações de acoplamento de Heck e Suzuki, metátese de olefinas, reações multicomponentes, redução e hidrogenação assimétrica, síntese de furanos via ciclo-isomerização, entre outras, vêm sendo amplamente descrito nos últimos anos.5
Entre os diferentes compostos orgânicos de selênio que vêm sendo extensivamente estudados e utilizados até o momento, os selenetos arílicos ou vinílicos são certamente os mais úteis e promissores devido sua aplicabilidade em síntese orgânica,6 sendo utilizados em síntese assimétrica,7 química de materiais8
4
(a) Wender, P. A.; Handy, S. T.; Wright, D. L. Chem. Ind. 1997, 765. (b) Clark, J. H. Green Chem.
1999, 1, 1.
5
(a) Gu, Y.; Jèrôme, F. Green Chem. 2010, 12, 1127. (b) Bakhrou, N.; Lamaty, F.; Martinez, J.; Colacino, E. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 3935. (c) Li, M.; Chen, C.; He, F.; Gu, Y. Adv. Synth.
Catal. 2010, 352, 519. (d) Francos, J.; Cadierno, V. Green Chem. 2010, 12, 1552. (e) Abbott, A. P.;
Harris, R. C.; Ryder, K. S.; D’Agostino, C.; Gladden, L. F.; Mantle, M. D. Green Chem. 2011, 13, 82.
6
(a) Wirth, T. Organoselenium Chemistry. Em Topics in Current Chemistry; p 208; Ed.; Springer-Verlag: Heidelberg, 2000. (b) Paulmier, C. Selenium Reagents and Intermediates in Organic
e líquidos iônicos,9 além de apresentarem propriedades biológicas e medicinais.10 Devido a estas características, há grande interesse na síntese de compostos derivados do selênio. Para a síntese destas classes de compostos são descritas diversas metodologias, entretanto, alguns destes métodos requerem elevadas
Synthesis; Em Organic Chemistry Series 4; Baldwin, J. E., Ed.; Pergamon Press: Oxford, 1986. (c)
Liotta, D. Em Organoselenium Chemistry; Wiley: NewYork, 1987. (d) Devillanova, F. A. Em
Handbook Of Chalcogen Chemistry: New Perspectives in S, Se and Te; Royal Society of
Chemistry: Cambridge, UK, 2006. (e) Alberto, E. E.; Braga, A. L. Em Selenium and Tellurium
Chemistry - From Small Molecules to Biomolecules and Materials; Derek, W. J.; Risto, L., Eds.;
Springer-Verlag: Berlin Heidelberg, 2011. (f) Perin, G.; Lenardão, E. J.; Jacob, R. G.; Panatieri, R. B. Chem. Rev. 2009, 109, 1277. (g) Freudendahl, D. M.; Santoro, S.; Shahzad, S. A.; Santi, C.; Wirth, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 8409.
7
(a) Braga, A. L.; Ludtke, D. S.; Vargas, F.; Braga, R. C. Synlett 2006, 1453. (b) Braga, A. L.; Vargas, F.; Sehnem, J. A.; Braga, R. C. J. Org. Chem. 2005, 70, 9021. (c) Braga, A. L.; Paixao, M. W.; Ludtke, D. S.; Silveira, C. C.; Rodrigues, O. E. D. Org. Lett. 2003, 5, 2635. (d) Braga, A. L.; Paixao, M. W.; Marin, G. Synlett 2005, 1975. (e) Braga, A. L.; Ludtke, D. S.; Sehnem, J. A.; Alberto, E. E. Tetrahedron 2005, 61, 11664. (f) Braga, A. L.; Rodrigues, O. E. D.; Paixão, M. W.; Appelt, H. R.; Silveira, C. C.; Bottega, D. P. Synthesis 2002, 16, 2338. (g) Freudendahl, D. M.; Shahzad, S. A.; Wirth, T. Eur. J. Org. Chem. 2009, 1649. (h) Braga, A. L.; Lüdtke, D, S.; Vargas, F.
Curr. Org. Chem. 2006, 10, 1921. 8
(a) Kim, H. S.; Kim, Y. J.; Lee, H.; Park, K. Y.; Lee, C.; Chin, C. S. Angew. Chem. Int. Ed. 2002,
41, 4300. (b) Lenardão, E. J.; Feijó, J. O.; Thurow, S.; Perin, G.; Jacob, R. G.; Silveira, C. C. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 5215. (c) Lenardão, E. J.; Borges, E. L.; Mendes, S. R.; Perin, G.;
Jacob, R. G. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 1919. (d) Lenardão, E. J.; Mendes, S. R.; Ferreira, P. C.; Perin, G.; Silveira, C. C.; Jacob, R. G. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 7439. (e) Thurow, S.; Pereira, V. A.; Martinez, D. M.; Alves, D.; Perin, G.; Jacob, R. G.; Lenardão, E. J. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 640. (f) Alberto, E. E.; Rossato, L. L.; Alves, S. H.; Alves, D.; Braga, A. L. Org. Biomol. Chem.
2011, 9, 1001.
9
(a) Rampon, D. S.; Rodembusch, F. S.; Schneider, J. M. F. M.; Bechtold, I. H; Gonçalves, P. F. B.; Merlo, A.; Schneider, P. H. J. Mater. Chem. 2010, 20, 715. (b) Samb, I.; Bell, J.; Toullec, P. Y.; Michelet, V.; Leray, I. Org. Lett. 2011, 13, 1182. (c) Goswami, S.; Hazra, A.; Chakrabarty, R.; Fun, H. –K. Org. Lett. 2009, 11, 4350. (d) Tang, B.; Xing, Y.; Li, P.; Zhang, N.; Yu, F.; Yang, G. J. Am.
Chem. Soc. 2007, 129, 11666. 10
(a) Parnham, M. J.; Graf, E. Prog. Drug. Res. 1991, 36, 9. (b) Mugesh, G.; du Mont, W. W.; Sies, H. Chem. Rev. 2001, 101, 2125. (c) Nogueira, C. W.; Zeni, G.; Rocha, J. B. T. Chem. Rev. 2004,
104, 6255. (d) Alberto, E. E.; Nascimento, V.; Braga, A. L. J. Braz. Chem. Soc. 2010, 21, 2032. (e)
5 temperaturas e pressão, várias etapas reacionais e altas concentrações de precursores catalíticos, dificultando assim a síntese desta classe de compostos.6a
Por isso, nos dias de hoje, procura-se o desenvolvimento de metodologias alternativas de preparação de selenetos de diarila, considerando aspectos como a eficiência atômica e a diminuição e/ou eliminação da produção de resíduos orgânicos e inorgânicos.
Reações catalisadas por metais de transição entre dicalcogenetos de diarila, mais especificamente os selenetos, e haletos de arila ou reagentes orgânicos de boro são consideradas ferramentas versáteis para a síntese de selenetos de diarila.11 A utilização de reagentes orgânicos de boro em reações de acoplamento é de interesse especial devido a estes serem obtidos facilmente por rotas simples, podendo apresentar diferentes grupos funcionais em suas estruturas, bem como seus subprodutos inorgânicos de reação não são tóxicos podendo ser prontamente removidos.12
Devido ao nosso interesse crescente em reações orgânicas verdes, mais especificamente reações de acoplamento catalisadas por sais de cobre, e da experiência do nosso grupo de pesquisa na utilização de solventes mais limpos em síntese orgânica,13 resolvemos explorar a formação de ligações Carbono-Selênio, utilizando glicerol como solvente reciclável em reações de acoplamento entre disselenetos de diarila 1 e ácidos arilborônicos 2 catalisadas por sais de
11
(a) Beletskaya, I. P.; Ananikov, V. P. Chem. Rev. 2011, 111, 1596. (b) Ananikov, V. P.; Zalesskiy, S. S.; Beletskaya, I. P. Current Org. Synth. 2011, 8, 2. (c) Tanigushi, N. J. Org. Chem.
2007, 72, 1241. (f) Tanigushi, N. Synlett 2006, 1351. (e) Wang, L.; Wang, M.; Huang, F. Synlett 2005, 2007.
12
(a) Suzuki, A. Em Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions; Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VHC: Weinheim, 1998. (b) Lloyd-Williams, P.; Giralt, E. Chem. Soc. Rev. 2001, 30, 145. (c) Molander, G. A.; Ellis, N. Acc. Chem. Res. 2007, 40, 275. (d) Darses, S.; Genêt, J. P. Chem. Rev.
2008, 108, 288. (e) Stefani, H. A.; Cella, R.; Vieira, A. S. Tetrahedron 2007, 63, 3623.
13
(a) Nascimento, J. E. R.; Barcellos, A. M.; Sachini, M.; Perin, G.; Lenardão, E. J.; Alves, D.; Jacob, R. G.; Missau, F. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 2571. (b) Alves, D.; Sachini, M.; Jacob, R. G.; Lenardão, E. J.; Contreira, M. E.; Savegnago, L.; Perin, G. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 133. (c) Gonçalves, L. C.; Fiss, G. F.; Perin, G.; Alves, D.; Jacob, R. G.; Lenardão, E. J. Tetrahedron Lett.
2010, 51, 6772. (d) Perin, G.; Mello, L. G.; Radatz, C. S.; Savegnago, L.; Alves, D.; Jacob, R. G.;
cobre, bem como estudar a reciclagem do solvente utilizado para avaliar quantas vezes este pode ser reutilizado sem perder sua atividade.
glicerol reciclagem "n" ciclos Ar Se Se + Ar1B(OH)2 Ar Se Ar1 Ar, Ar1 = Arila Ar cat. de cobre 2 3 1 Esquema 1
De modo a facilitar a leitura desta dissertação, ela está dividida da seguinte maneira: no Capítulo 1 apresenta-se uma revisão da literatura, abordando uma rápida introdução sobre síntese de selenetos de diarila, principalmente via reações de acoplamento, bem como será realizada uma pequena revisão sobre a utilização de glicerol como solvente em reações orgânicas. No Capítulo 2 serão apresentados e discutidos os resultados obtidos durante a realização do presente trabalho, realizando-se as suas respectivas considerações finais. No Capítulo 3, será descrita a parte experimental do presente trabalho e, por último, serão apresentados os espectros representativos dos compostos obtidos.
Capítulo 1
Revisão da Literatura
1.1 Síntese de Selenetos de Diorganoíla
Nas últimas décadas, organocalcogênios, especialmente compostos de selênio e telúrio, tem despertado grande interesse dos pesquisadores devido à descoberta de suas aplicações sintéticas e sua importância como intermediários em reações quimio-, regio- e estereoseletivas,6,14 grupos organoselênio e organotelúrio são compatíveis com uma vasta gama de grupos funcionais e além disso, muitos destes compostos apresentam atividades biológicas.10
Um exemplo de um composto orgânico de selênio que possui diversas propriedades biológicas é o ebselen, 6 (Figura 2), propriedades estas como atividade antioxidante, a qual possivelmente está relacionada com a sua capacidade em mimetizar a atividade da enzima glutationa peroxidase (GPx).10,15 Além de sua propriedade antioxidante, o ebselen apresenta propriedades antiinflamatória, antinociceptiva, neuroprotetora e antiúlcera em diferentes modelos experimentais.10
Figura 2. Estrutura química do ebselen
As metodologias de síntese tradicionais para a obtenção dos organocalcogênios requerem o uso de solventes tóxicos, elevadas temperaturas, longos tempos reacionais e muitas vezes obtêm-se o produto em rendimentos moderados.6
Um método conveniente e geral para a síntese de derivados de selênio e telúrio é a reação de seus respectivos selenolatos ou telurolatos com eletrófilos adequados, tais como haletos orgânicos, cloretos de acila, epóxidos e α,β-enonas.6 Porém, é muito difícil sintetizar selenetos e teluretos de diarila através de reações de ânions selenolatos e telurolatos com haletos de arila devido à baixa reatividade
14
(a) Petragnani, N.; Stefani, H. A. Em Tellurium in Organic Synthesis, 2nd ed.; Academic Press: London, 2007. (b) Zeni, G.; Ludtke, D. S.; Panatieri, R. B.; Braga, A. L. Chem. Rev. 2006, 106, 1032.
15
Nogueira, C. W.; Rotta, L. N.; Zeni, G.; Souza, D. O., Rocha, J. B. T. Neurochem. Res. 2002, 27, 283.
9 desses haletos frente a estes nucleófilos. A reação de halobenzenos com fenilselenol ou ânion fenilselenolato necessita de catalisador, ligante, base forte, requer longo tempo reacional e geralmente fornece produtos em rendimentos moderados.6
Atualmente, o que mais tem se estudado para síntese de calcogenetos de diarila, são as reações de acoplamento entre dicalcogenetos de diarila e haletos de arila ou ácidos borônicos catalisadas por metais de transição.11
As reações catalisadas por metais de transição, principalmente sais de cobre (Cu), usando disselenetos de diarila despertam muito interesse, devido ao baixo custo dos derivados de cobre utilizados e fácil acesso aos reagentes de selênio. Alguns dos sistemas catalíticos usados incluem CuI/DMSO, CuI-bpy/DMSO-H2O,
CuI/L-prolina/Zn/[bmim]BF4,Cu2O-bpy/Mg/DMF, CuI-bpy/Al/DMF entre outros.11
Nesta revisão, serão apresentados alguns exemplos de síntese de selenetos de diarila. Devido à ampla diversidade de metodologias para a obtenção destes compostos destacaremos a seguir algumas reações catalisadas por metais, tais como Pd, In, Ni, Fe e Cu.
Muitas metodologias de síntese catalisadas por Pd foram descritas. Um método eficiente para a reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio entre dicalcogenetos de diarila e brometos de arila 7 para a síntese de calcogenetos de arila não simétricos foi desenvolvida com sucesso. A reação utiliza PdCl2(dppf) como
catalisador, Zn como aditivo e THF como solvente, fornecendo os produtos de acoplamento com ótimos rendimentos (Esquema 2).16
PdCl2(dppf) (10 mol%)
Zn, THF
R = H, o-Me, p-Me, p-t-Bu,
o-F, o-OMe, p-CN, p-NO2
Y = S, Se 7 3 - Y = Se = 28-90% 5 - Y = S = 18-99% PhYYPh YPh R Br R Esquema 2
Outra metodologia de síntese utilizando sais de paládio como catalisador foi descrita por Beach e Drian. Este procedimento envolve a reação entre
16
dicalcogenetos de diarila e ácidos arenocarboxílicos 8, utilizando 0,3 equivalente de Pd(CF3CO2)2, Ag2CO3 como base (2.2 equiv.) e uma mistura de 1,4 dioxano e TMSO
na proporção de 65:1, obtendo produtos com bons rendimentos (Esquema 3).17
OR CO2H OR R1 Pd(CF3CO2)2, Ag2CO3 1,4-Dioxano/TMSO 65:1 100 ºC, 12 h R1 YAr RO OR R = Me, i-Pr R1 = H, OMe R2 = Arila Y = S, Se 3 - Y = Se = 62% 5 - Y = S = 50-75% 8 2RYYR2 Esquema 3
Wang e colaboradores utilizaram InBr3 como catalisador e ácido de Lewis na
reação de acoplamento cruzado entre dicalcogenetos de diorganoíla e ácidos arilborônicos 2 sem a presença de aditivos, obtendo os calcogenetos de diorganoíla em excelentes rendimentos (Esquema 4).18
InBr3 (5 mol%) DMSO, 130 ºC 3 - Y = Se = 71-98% 4 - Y = Te = 94-99% R e R1 = Arila, Alquila Y = Se, Te
RYYR R1B(OH)2 RYR1
2
Esquema 4
O complexo [NiCl{C6H3-2,6-(OPPh2)2}] descrito por Morales e colaboradores
mostrou-se muito eficiente como catalisador para a reação de tiolação do iodobenzeno 9 com variados dissulfetos orgânicos 10 na presença de zinco como aditivo. Os produtos da reação de acoplamento foram obtidos em rendimentos de bons a excelentes (Esquema 5).19
17
Beach, J. M.; Drian, C. L. J. Org. Chem. 2011, 76, 6327.
18
Ren, K.; Wang, M.; Wang, L. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 4858.
19
Benítez, V. G.; Pantaleón, O. B.; Álvarez, C. H.; Toscano, R. A.; Morales, D. M. Tedrahedron Lett.
11 (PCP)NiCl/Zn DMF, 110 ºC, 4 h R = Arila, Alquila RSSR PhI PhSR 5 49-99% 9 10 Esquema 5
Wang e colaboradores descreveram uma metodologia para a reação de acoplamento de disselenetos e diteluretos com ácidos borônicos 2 utilizando quantidades catalíticas de ferro em pó sem a presença de ligante e/ou aditivo sob ar atmosférico (Esquema 6). A reação foi amplamente testada com diferentes dicalcogenetos e ácidos borônicos substituídos, com bons rendimentos.20
Fe ( 10 mol%)
DMSO, 130 ºC, 20 h 3 - Y = Se = 62-96%
4 - Y = Te = 86-98%
RYYR
R = Arila, Alquila, Benzila
R1 = Arila, Alquila
Y = Se, Te
2
R1B(OH)2 RYR1
Esquema 6
Braga e colaboradores relataram que selenetos e teluretos de vinílicos foram obtidos estereosseletivamente através da reação de viniltrifluoroboratos de potássio
2’ com dicalcogenetos de diarila empregando um sal de cobre como catalisador
(Esquema 7). Estes selenetos e teluretos despertam interesse pela reatividade da ligação C=C do grupo vinílico.14 Os calcogenetos vinílicos de configuração E foram formados seletivamente e excelentes rendimentos foram obtidos (até 98%), não havendo a formação do isômero Z.21
20
Wang, M.; Ren, K.; Wang, L. Adv. Synth. Cat. 2009, 351, 1586.
21
Braga, A. L.; Barcellos, T.; Paixão, M. W.; Deobald, A. M.; Godoi, M.; Stefani, H. A.; Cella, R.; Sharma, A. Organometallics 2008, 27, 4009.
R BF3K R¹YYR¹ CuI (5 mol%) DMSO, 100 ºC, 12h R YR¹ R = Arila, Alquila
R¹ = Arila, Alquila, Benzila Y = Se, Te
3 - Y = Se = 44-98% 4 - Y = Te = 43-81% 2'
Esquema 7
No ano de 2009, Alves e colaboradores descreveram reações de acoplamento entre diteluretos de diarila 11 com sais de ariltrifluoroborato de potássio
2’, utilizando quantidades catalíticas de Cu(OAc)2 e bipiridina em uma mistura de
DMSO/H2O (2:1) sob ar atmosférico (Esquema 8). Os teluretos de diorganoíla 4 não
simétricos foram obtidos em rendimentos de bons a excelentes.22
+ R1BF3K Cu(OAc)2 (1 mol%) bpi (2 mol%) DMSO/H2O refluxo, 12h R e R1 = Arila, Heteroarila RTeTeR 11 4 66-94% 2' RTeR1 Esquema 8
Recentemente, Sekar e colaboradores, publicaram um procedimento simples e eficiente para a síntese de selenetos de diarila 3 utilizando como catalisador CuI sob condições reacionais brandas sem emprego de ligante externo.23 As reações utilizam como material de partida haletos de arila, disseleneto de difenila 1a e acetonitrila como solvente, onde esta também atuou como ligante, fornecendo os respectivos produtos com bons e ótimos rendimentos (Esquema 9).
CuI (5 mol%) CsCO3 (3 eq.) MeCN, 82 ºC R = Arila, Heteroarila X = I, Br R-X 1a 3 45-95% Ph-Se-Se-Ph R-Se-Ph Esquema 9 22
Alves, D.; Pena, J. M.; Vieira, A. S.; Botteselle, G. V.; Guadagnin, R. C.; Stefani, H. A. J. Braz.
Chem. Soc. 2009, 20, 988. 23
13 Uma metodologia que utiliza quantidade catalítica de CuO NPs (2 mol %) foi descrita por Rao e colaboradores, na qual eles realizaram a síntese de selenetos de diorganoíla 3.24 Os autores descreveram que disselenetos de diarila 1 e haletos de arila e benzilareagem na presença de DMSO como solvente, KOH como base, atmosfera de N2 a 110 ºC por 12-14 horas (Esquema 10), fornecendo os produtos de
acoplamento em ótimos rendimentos (até 94%). Também descreveram a reciclagem do catalisador por 3 ciclos mantendo os bons rendimentos dos produtos.
+ CuO NPs (2 mol%) KOH DMSO, 12-14h N2, 110 ºC R = Arila, Benzila X = Cl, Br, I 10-94% RX 3 1a Ph-Se-Se-Ph R-Se-Ph Esquema 10
Uma metodologia para formação de ligação carbono-heteroátomo foi descrita por um grupo de pesquisadores indianos.25 As reações consistem na formação de ligação carbono-oxigênio (C-O), carbono-nitrogênio (C-N) e carbono-enxofre (C-S) via reações de acoplamento entre nucleófilos de O, N e S, respectivamente, com haletos de arila, utilizando CuO NPs como catalisador (Esquema 11). As condições de reação são suaves, não utilizam ligantes, com os produtos obtidos em altos rendimentos (até 98%) sendo o catalisador reciclado sem perda de sua atividade catalítica. NuH + CuO NPs KOH/Cs2CO3/K2CO3 DMSO 80-110 ºC, N2 Nu = RNH, RO, RS X = Br, Cl, I, B(OH)2, OTs
R = Acila, Alquila, Arila
30-98% ArX NuAr 12 Esquema 11 24
Reddy, V. P.; Kumar, A. V.; Swapna, K.; Rao, K. R. Org. Lett. 2009, 11, 951.
25
Jammi, S.; Sakthivel, S.; Rout, L.; Mukherjee, T.; Mandal, S.; Mitra, R.; Saha, P.; Punniyamurthy, T.
Outra metodologia empregando quantidade catalítica de nanopartículas de CuO foi relatada por Braga, Rodrigues e colaboradores para a síntese de uma variedade de selenetos de diorganoíla 3 através da reação de acoplamento cruzado entre brometos de arila e alquila 7 e disselenetos orgânicos 1 (Esquema 12).26 A grande vantagem da metodologia é a utilização do líquido iônico [bmim]BF4 como
solvente, sendo que este pode ser reutilizado até 4 vezes mantendo boa eficácia. Os produtos são obtidos em bons rendimentos (até 82%), além de ser uma metodologia ambientalmente amigável.
RBr + CuO NPs (0,5 mol%)
[bmim]BF4, KOH RSeAr
R = Arila, Alquila ArSeSeAr 74-82% 3 7 1 Esquema 12
No trabalho desenvolvido por Li e colaboradores, utilizou-se um sistema catalítico simples e eficiente para reações de haletos de arila e disselenetos de diarila 1, usando como catalisador CuS e Fe como aditivo, DMSO como solvente e K2CO3 como base a 110 ºC (Esquema 13). Os autores relatam que com estas
condições não há formação de subprodutos e o catalisador pôde ser recuperado e reutilizado por até 4 vezes sem perda de sua eficiência.27
ArSeSeAr CuS (2 mol%), Fe
K2CO3, DMSO 3-12h, 110 ºC 28-99% R = Arila, Heteroarila X = I, Br 1 3 RX RSeAr Esquema 13 26
Singh, D.; Alberto, E. E.; Rodrigues, O. E. D.; Braga, A. L. Green Chem. 2009, 11, 1521.
27
15 Alves e Rodrigues promoveram a reação de acoplamento cruzado entre ácidos arilborônicos 2 e dicalcogenetos orgânicos usando quantidades catalíticas de CuO NPs em DMSO a 100 ºC fornecendo os respectivos produtos e com excelentes resultados, mesmo quando utilizados grupos retiradores e doadores de elétrons nos substratos (Esquema 14).28 O catalisador foi facilmente recuperado e reutilizado por mais 4 vezes, sem perder sua atividade catalítica.
RYYR CuO NPs (3 mol%)
DMSO, 100 ºC, 24 h
2 3 - Y = Se = 75-98%
4 - Y = Te = 94%
R = Arila, Alquila, Benzila Y = Se, Te
ArB(OH)2 RYAr
Esquema 14
28
Alves, D.; Santos, C. G.; Paixão, M. W.; Soares, L. C.; Souza, D.; Rodrigues, O. E. D.; Braga, A. L.
1.2 Glicerol em Síntese Orgânica
Em 1779 o glicerol (13, 1,2,3-propanotriol) foi isolado e identificado pelo químico sueco Carl W. Scheele, através do aquecimento de óleo de oliva com PbO (Litargírio), obtendo um líquido transparente e adocicado. Entretanto, há registros de 2800 a.c. que relatam a fabricação de sabão, através do aquecimento de gordura na presença de cinzas.29
O glicerol está presente nos óleos e gorduras de origem animal e vegetal sob a forma de triacilglicerol, porém, apresenta-se em sua forma combinada, ou seja, na qual uma molécula de glicerol liga-se a três ácidos graxos, os quais têm importantes funções nos organismos vivos.29
Atualmente, uma fonte de obtenção do glicerol é a indústria de biodiesel, destacando-se como o subproduto mais importante deste setor, com aproximadamente 10 % da produção deste biocombustível. Em 2010, a produção mundial de glicerol foi em torno de 1,2 milhão de toneladas.30 Devido à crescente produção nos últimos anos, este derivado vem sendo utilizado em vários setores industriais, seja como aditivo ou como fonte de matéria-prima, como mostra a Figura 3.
29
Pagliaro, M.; Rossi, M. Em The Future of Glycerol: New Usages for a Versatile Raw Material; Clark, J. H., Kraus, G. A., Eds.; RSC Green Chemistry Series: Cambridge, 2008.
30
Dáz-Álvarez, A. E.; Francos, J.; Lastra-Barreira, B.; Crochet, P.; Cadierno, V. Chem. Commun.
17
Figura 3. Uso industrial do glicerol30
Esta ampla variedade de aplicações do glicerol é devida às suas propriedades físico-químicas como ser inodoro, incolor, viscoso, não inflamável, ter um alto ponto de ebulição e baixa pressão de vapor, não ser tóxico, com isso não apresenta riscos ao meio ambiente, além de ser compatível com diversas substâncias químicas.30,31
A Figura 4 apresenta a grande variedade de reações de síntese orgânica em que o glicerol tem sido utilizado como reagente.
Outra alternativa que vem sendo bastante estudada nos últimos anos, é a utilização do glicerol como solvente em reações de síntese orgânica. Suas propriedades físico-químicas e a possibilidade de reciclagem do solvente, tornam-no uma ferramenta importante para sínteses mais limpas, contemplando alguns princípios da química verde.4
31
HO OH OH Desidratação Esterificação HO OH OR1 Oxidação Halogenação Oxidação HO OH H O Gliceraldeído Cl OH Cl Dicloropropanol H O Acroleína HO O OH di-hidroxiacetona Monoglicerídeo Redução OH OH 1,2-Propanodiol OH HO 1,3-Propanodiol Redução Eterificação ou polimerização HO OH O OH n Poliglicerol 13
Figura 4. Aplicações do glicerol32
Um exemplo de trabalho utilizando glicerol como solvente foi desenvolvido por Wolfson e Dlugy,33 no qual foram realizados testes com diferentes catalisadores de Pd (PdCl2, Pd(OAc)2, PdCl2(TPPTS)2, Pd(OAC)2(TPPTS)2, PdCl2(DPPF)2, Pd/C)em
reações de acoplamento do tipo Heck e Suzuki, respectivamente (Esquema 15). Em ambas foram obtidos rendimentos satisfatórios.
PhX R Ph R Pd glicerol 14 15 X = Cl, Br, I R = COO(CH2)3CH3, COOCH2(CH(CH3)2, C6H5 PhB(OH)2 2 16 40-100% 45-95% Ph-Ph Pd glicerol Esquema 15
De acordo com o trabalho realizado por Jérôme e colaboradores, o glicerol mostrou-se mais eficiente em reações do tipo aza-Michael que solventes tradicionais
32
Zheng, Y.; Chen, X.; Shen, Y. Chem. Rev. 2008, 108, 5253.
33
19 como DMSO e DMF (Esquema 16).34 Os autores também avaliaram a eficiência do glicerol bruto como solvente, o qual se mostrou bastante eficiente fornecendo os produtos com resultados semelhantes ao glicerol puro, ambos mantiveram sua efetividade quando reutilizados em mais ciclos reacionais.
H N R1 R R2 O O R3 glicerol ou glicerol bruto N R2 O O R R1 R3 80-100 ºC, 4,5-38 h glicerol = 60-93% bruto = 55-90% 17 18 19 R = 4-MeOPh, 4-MePh, Ph, 4-ClPh, C6H5CH2, C6H5CH2CH2, 3,4(MeO)2C6H3CH2CH2. R1 = H, Me, C6H5CH2. R2 = H, Me. R3 = n-Bu, ciclo-hexila, C6H5CH2. Esquema 16
He e colaboradores mostram dois exemplos de reações em que o glicerol além de solvente atua na ativação eletrofílica de aldeídos 20, promovendo em um primeiro momento a condensação de diferentes aldeídos com indois 21 (Esquema 17) e posteriormente a condensação entre 20 e 1,3 ciclo-hexanodionas 23 (Esquema 18), com excelentes resultados.35
N H glicerol 90 ºC, 1,5-24 h HN R NH 65-98% 20 21 22 R H O
R = Arila, Heteroarila, Alquila 2
Esquema 17
34
Gu, Y.; Barrault, J.; Jérôme, F. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 2007.
35
O O 90 ºC, 6-12,5 h O O O R 20 23 24 50-99% glicerol 2 R H O
R = Arila, Heteroarila, Vinila
Esquema 18
A síntese de compostos com importante atividade biológica utilizando glicerol como solvente foi descrita por Nagaiah.36 Para a obtenção de 1,4-di-hidropiridinas 25 eles reagiram aldeídos 20 e β-cetoesters 26 com sais de amônio e cloreto de cério como catalisador (Esquema 19); os respectivos produtos de reação foram obtidos em rendimentos de 80-95%. R H O O O OEt CeCl3.7H2O (10 mol%) NH4OAc (1,1 equiv.) glicerol, 80 ºC, 3-5 h N H R CO2Me MeO2C
R = Arila, Vinila, Heteroarila, Benzila, Alquila
20 26
25
80-95%
Esquema 19
Recentemente, Jacob e Alves descreveram a reação de condensação de o-fenilenodiamina 27 com diferentes cetonas e aldeídos para a síntese de benzodiazepínicos 28 e benzimidazóis 29 utilizando glicerol como solvente (Esquema 20).37 Esta metodologia mostrou-se eficiente, apresentando bons rendimentos, além da reutilização do solvente por mais quatro ciclos.
36
Narsaiah, A. V.; Nagaiah, B. Asian J. Chem. 2010, 22, 8099.
37
Radatz, C. S.; Silva, R. B.; Perin, G.; Lenardão, E. J.; Jacob, R. G.; Alves, D. Tetrahedron Lett.
21 N N H R1 R R R1 NH2 NH2 N N R2 R2 R R 1 O glicerol 90 ºC, ar R2 H O glicerol 90 ºC, ar 80-94% 45-96% 28 27 29
R = Ph, Me, Et, cetonas cíclicas
R1 = Me, Et, Propila
R2 = Arila, Heteroarila, (R)-citroneilal
Esquema 20
Perin e colaboradores avaliaram o potencial do glicerol e PEG-400 como solventes recicláveis para a síntese de diferentes organotioeninos 30 obtendo de bons a excelentes rendimentos além de elevada seletividade formando preferencialmente o isômero de configuração Z (Esquema 21).13b O sistema catalítico foi reutilizado por três vezes sem perda de sua atividade.
R R KF / Al2O3 PEG-400 / 60 ºC / 1-2,5 h (78-97%) ou glicerol / 90 ºC / 1,5-3 h (39-98%) H R R1S R (Z/E = 88:12 a 100:0) R = Arila, Álcool R1 = Ph, 4-C6H4Cl, 4-MeOC6H4, s-Bu 31 30 R1SH Esquema 21
O glicerol mostrou-se muito eficiente em reações de tioacetalização de aldeídos e cetonas (Esquema 22). Os produtos foram obtidos de bons a excelentes rendimentos, além das reações ocorrerem sem adição de catalisador, onde o glicerol foi reutilizado em outras reações de tioacetalização posteriores.38
38
Perin, G.; Mello, L. G.; Radatz, C. S.; Savegnago, L.; Alves, D.; Jacob, R. G.; Lenardão, E. J.
R R1 O
glicerol, 90 ºC
HS SH
glicerol, 90 ºC
R = Arila, Alquila, Cicloalquila, Heteroarila
R1 = H, CH3, Ph R2SH 32 33 50-98% 75-97% S S R R1 R SR2 2S R R1 Esquema 22
O uso do glicerol como um eficiente solvente reciclável foi descrito por Perin, Jacob e colaboradores, em uma reação hetero-Diels–Alder one-pot do (R)-citronelal
20 com aminas arílicas substituídas 34 (Esquema 23).13a A reação ocorreu em
condições brandas fornecendo as octaidroacridinas 35 correspondentes com bons a excelentes rendimentos através de uma simples decantação. Através deste procedimento, o produto é removido e o glicerol é reutilizado por 4 vezes sem diminuição de sua efetividade.
CHO H2N glicerol 90 ºC 75-98% H N H H R R H N H H R
R = 2-Me, 4-Me, 4-Cl, 2-CO2H, 2-I, 2-F, 4-F
34
35 36
Esquema 23
Contemplando os princípios da química verde, e aliando à síntese de selenetos orgânicos, Lenardão e colaboradores descreveram a reação de acoplamento cruzado entre dicalcogenetos de diarila e brometos vinílicos 7 catalisada por sais de cobre, utilizando glicerol como solvente (Esquema 24).13c Estudos preliminares mostraram que a adição de zinco em pó como aditivo promoveu um acréscimo no rendimento reacional de 43% para 95%. Ainda foi feita a reutilização do sistema glicerol/CuI/Zn, o qual pôde ser reutilizado por cinco ciclos reacionais mantendo os rendimentos de bons a excelentes.
23 ArYYAr CuI (5 mol%), Zn glicerol 110 ºC, N2 R Br R YAr 7 3 - Y = Se = 68-95% 4 - Y = Te = 85%
R = 4-MeO, 4-Me, 4-Cl, 2-MeO, 3,5-(MeO)2
Y = Se, Te
Capítulo 2
Apresentação e Discussão dos Resultados
25 Neste capítulo, serão apresentados e discutidos os resultados obtidos relativos à preparação dos selenetos de diarila utilizando glicerol como solvente reciclável. Inicialmente serão discutidos os resultados referentes à otimização da condição reacional. Em seguida, a variabilidade da reação e posteriormente os testes de reutilização do sistema glicerol/catalisador.
2.1 Síntese de selenetos de diarila utilizando-se glicerol como solvente
2.1.1. Otimização das condições reacionais, através da reação de disseleneto de difenila 1a com ácido p-metoxifenilborônico 2a.
Inicialmente, estudos foram realizados para determinar a melhor condição para esta reação de acoplamento, com base no trabalho realizado por Alves e colaboradores.28 Para isto, reagiu-se disseleneto de difenila 1a com ácido p-metoxifenilborônico 2a, utilizando CuO nanoparticulado (NPs) (5 mol%) como catalisador e glicerol como solvente, a temperatura de 110 °C durante 30 horas (Esquema 24). Nestas condições de reação, o produto desejado 3a foi obtido em apenas 30% de rendimento.
glicerol, 110 oC 30h, ar
PhSeSePh + B(OH)2 SePh
CuO NPs (5 mol%)
MeO MeO
1a 2a 3a
30%
Esquema 24
Em vista deste resultado insatisfatório, realizou-se esta reação utilizando-se diferentes sais de cobre (CuO NPs, CuI, CuCl, Cu(OAc)2), variando-se suas
quantidades catalíticas, diferentes quantidades do ácido borônico, bem como verificou-se o efeito da utilização de aditivos (bipiridina, DMSO, Zn, Mg) (Tabela 1).
Exemplos na literatura do uso de aditivos juntamente com os catalisadores demonstram que os rendimentos do produto desejado aumenta consideravelmente de acordo com o aditivo utilizado em reações de acoplamento envolvendo organocalcogênios.11,39
39
(a) Tanigushi, N.; Onami, T. J. Org. Chem. 2004, 69, 915. (b) Saha, A.; Saha, D.; Ranu, B. C. Org.
Sendo assim, quando a reação entre o disseleneto de difenila 1a (0,25 mmol) e o ácido arilborônico 2a (0,5 mmol) foi realizada com CuO NPs (5 mol%) adicionando-se DMSO como aditivo em uma quantidade equivalente (0,5 mmol), um acréscimo no rendimento foi observado (78%) (Tabela 1; linha 2). Quando utilizou-se iodeto de cobre como catalisador e DMSO como aditivo, para nossa satisfação o produto foi obtido em 90% de rendimento (Tabela 1; linha 3). Um decréscimo acentuado no rendimento do produto 3a foi observado quando a reação foi realizada com CuI (5 mol%) na ausência de DMSO (Tabela 1; linha 4). Um decréscimo no rendimento do produto desejado foi observado também quando a reação foi realizada utilizando-se outros sais de cobre, tais como CuCl, CuCl2 e Cu(OAc)2, na
presença de DMSO como aditivo (Tabela 1; linha 5-7). Como o melhor sal de cobre até então utilizado foi CuI (5 mol%), avaliou-se sua utilização na reação entre o disseleneto de difenila 1a e o ácido arilborônico 2a na presença de outros aditivos (Tabela 1; linhas 8-10). Quando a 2,2’-bipiridina foi utilizada o rendimento baixou para 79% e, quando zinco e magnésio metálico foram adicionados a reação, não houve formação do produto. Testou-se esta reação com um excesso do ácido arilborônico 2a (0,75 mmol), porém o rendimento não apresentou melhora expressiva (Tabela 1; linha 11). Dobrando-se a quantidade de CuI, para 10 mol%, o rendimento não apresentou alteração significativa (Tabela 1, linha 12). Por outro lado, quando as reações foram realizadas com quantidades catalíticas inferiores a 5 mol% (3 e 1 mol%), houve uma redução no rendimento do produto 3a (Tabela 1, linhas 13-14).
27
Tabela 1. Otimização da reação.a
Linha Sais de Cobre (mol%) Aditivo (eq.) Rendimento 3a (%)b
1 CuO NPs (5%) - 30 2 CuO NPs (5%) DMSO 78 3 CuI (5%) DMSO 90 4 CuI (5%) - 32 5 CuCl (5%) DMSO 54 6 CuCl2 (5%) DMSO 47 7 Cu(OAc)2 (5%) DMSO 51 8 CuI (5%) 2,2’-bipiridina 79 9 CuI (5%) Zn Nd 10 CuI (5%) Mg Nd 11 CuI (5%) DMSOc 91 12 CuI (10%) DMSO 91 13 CuI (3%) DMSO 67 14 CuI (1%) DMSO 55 a
Reações realizadas na presença de disseleneto de difenila 1a (0,25 mmol), ácido p-metoxifenil
borônico 2a (0,5 mmol), glicerol (0,5 mL), aditivo (0,5 mmol) a 110 °C por 30 h sob ar atmosférico. b
Rendimento referente ao produto isolado. c Reação usando 0,75 mmol de 2a.
Após uma análise dos resultados obtidos, observamos que o seleneto de diarila 3a foi obtido em melhor rendimento (90%) reagindo-se disseleneto de difenila
1a (0,25 mmol), ácido p-metoxifenil borônico 2a (0,5 mmol), CuI como catalisador (5
mol%), DMSO como aditivo (0,5 mmol), utilizando-se glicerol (0,5 mL) como solvente, a temperatura de 110 °C sob agitação na p resença de ar por 30 horas (Esquema 25).
Através deste estudo podemos sugerir que o emprego do DMSO como aditivo é de fundamental importância para a eficiência desta metodologia sintética pois, de acordo com a literatura, em diversas reações, o DMSO atua como um agente
oxidante,40 auxiliando na oxidação do catalisador de cobre no final do ciclo catalítico.24 glicerol, 30 h 110 °C, ar B(OH)2 Se CuI (5 mol%), DMSO (eq.)
MeO MeO 1a 2a 3a 90% Se Se Esquema 25
2.1.2. Estudos de variabilidade dos substratos.
Após a determinação da melhor condição reacional, estendeu-se a eficiência desta metodologia a outros disselenetos orgânicos, bem como a outros ácidos aril borônicos contendo grupos neutros, doadores e retiradores de elétrons e grupos impedidos, sendo que em todos os exemplos estudados, os produtos foram obtidos em bons rendimentos, conforme a Tabela 2.
Os resultados mostram que a metodologia foi eficiente para os ácidos borônicos testados. Uma análise dos resultados revela que esta reação é pouco sensível aos efeitos eletrônicos dos substituintes ligados ao anel aromático dos ácidos borônicos. Os ácidos borônicos contendo grupos doadores de elétrons forneceram produtos com rendimentos levemente superiores aos que possuem grupos retiradores de elétrons (Tabela 2; linhas 1-4 vs. 6-10). A diferença na reatividade entre os átomos de halogênio e boro do ácido borônico frente ao calcogênio pode ser avaliada. Assim, quando os ácidos borônicos contendo cloro e bromo foram utilizados, observou-se a formação exclusiva dos produtos de acoplamento (3f-3i) obtidos em excelentes rendimentos sem a formação de sub-produtos (Tabela 2; linhas 6-9). Logo, o substituinte Br ou Cl não foram afetados, mostrando que a reação é seletiva. A diminuição nos rendimentos dos produtos de
40
(a) Bieber, L. W.; Silva, M. F.; Menezes, P. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 2735. (b) Mori, S.; Takubo, M.; Yanase, T.; Maegawa, T.; Monguchi, Y.; Sajiki, H. Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 1630. (c) Yusubov, M.S.; Filimonov, V. D. Synthesis 1991, 131. (d) Mancuso, A. J.; Swern, D. Synthesis 1981, 165. (e) Karimi, B.; Hazarkhani, H.; Zareyee, D. Synthesis 2002, 2513.
29 acoplamento foi observada quando o ácido borônico impedido 2k foi utilizado, fornecendo o produto de acoplamento em 73% de rendimento (Tabela 2; linha 11).
Tabela 2. Selenetos de diarila 3a-q obtidos a partir de diferentes ácidos borônicos e
disselenetos de diarila.a Se Se Ar Ar 1a-g + Ar1B(OH)2 2a-k
CuI (5 mol%), DMSO (eq.) glicerol, 110 °C, 30 h, ar
Ar Se Ar1
3a-q
73-90%
Linha Ar Ar1 Produto Rendimento (%)
1 1a 2a 3a 90 2 1a 2b 3b 85 3 1a 2c 3c 90 4 1a 2d 3d 83 5 1a 2e 3e 90 6 1a 2f 3f 87 7 1a 2g 3g 86 8 1a 2h 3h 86
9 1a 2i 3i 82 10 1a 2j 3j 77 11 1a 2k 3k 73 12 1b 2a 3l 82 13 1c 2a 3m 80 14 1d 2a 3n 80 15 1e 2a 3o 89 16 1f 2a 3p 79 17 1g 2a 3q 76 a
Todas as reações foram feitas com disseleneto de diarila (0,25 mmol), ácido borônico (0,5 mmol), CuI (5 mol%), DMSO (0,5 mmol), glicerol como solvente (0,5 mL), à temperatura de 110 °C.
Estendendo a metodologia, pesquisamos a possibilidade de reação com outros disselenetos de diarila (Tabela 2; linhas 12-17). O ácido p-metoxifenilborônico
31 resultados revelaram que a reação é sensível aos efeitos eletrônicos dos substituintes do anel aromático de disselenetos de diarila, pois disselenetos de diarila contendo grupos retiradores de elétrons na porção arílica (Tabela 2; linhas 15 e 16) forneceram rendimentos levemente superiores quando comparados aos disselenetos de diarila com grupos doadores de elétrons (Tabela 2; linha 12-14). Um bom rendimento foi obtido também quando se utilizou o disseleneto de diarila estericamente impedido 1g, fornecendo o produto desejado em rendimento de 76% (Tabela 2; linha 17).
Após serem isolados, os selenetos de diarila 3a-q obtidos tiveram suas estruturas comprovadas por análise de ressonância magnética nuclear de hidrogênio e carbono-13, e, adicionalmente, foram realizadas análises de espectrometria de massas, cujos dados comprovam a atribuição de suas estruturas. A título de exemplo, discutir-se-á a atribuição dos sinais nos espectros de RMN 1H e RMN 13C para o composto 3a.
No espectro de RMN1H do composto 3a (Figura 5), pode-se observar no deslocamento químico de 7,50 ppm, um dubleto com constante de acoplamento de 8,8 Hz, referente ao hidrogênios aromáticos de C-7 e C-7’. Adicionalmente, na região compreendida entre 7,33 e 7,31 ppm, observa-se um multipleto relativo aos hidrogênios aromáticos de C-3 e C-3’. Observa-se também, um multipleto na região entre 7,21 e 7,16, referente aos hidrogênios aromáticos de C-1, C-2 e C-2’. A integral relativa somada para esse sinal corresponde a 3 hidrogênios. Em 6,84 ppm, referente aos hidrogênios de C-6 e C-6’, observa-se um dubleto com constante de acoplamento de 8,8 Hz. Já em campo mais alto, em 3,79 ppm, há um singleto relativo aos três hidrogênios de C-9.
Figura 5. Espectro de RMN 1H do composto 3a em CDCl3 a 400 MHz
No espectro de RMN 13C do composto 3a (Figura 6), por sua vez, observam-se 9 sinais conforme o esperado, com 8 dos C-H aromáticos gerando 4 sinais, devido à simetria da molécula. Em um deslocamento químico de 159,7 ppm encontra-se o carbono C-8 correspondente ao carbono quaternário do anel aromático ligado ao oxigênio do grupo anisoíla. Nos deslocamentos de 136,5; 133,2; 130,9; 129,1; 126,4; 119,9 e 115,1 ppm podem-se observar os sinais referentes aos demais carbonos presentes nos anéis aromáticos da molécula. O carbono C-9, por sua vez, encontra-se em um deslocamento de 55,2 ppm.
Se OMe 1 2 2' 3' 3 4 5 6 6' 7' 7 8 9
33
Figura 6. Espectro de RMN 13C do composto 3a em CDCl3 a 100 MHz
Em vista dos bons resultados obtidos com ácidos borônicos (Tabela 2), resolveu-se modificar a espécie nucleofílica de boro utilizada na reação, visando ampliar o escopo da mesma. Assim, disseleneto de difenila 1a (0,25 mmol) e p-metoxifeniltrifluoroborato de potássio 2a’ (0,5 mmol), foram misturados na pesença de CuI como catalisador (5 mol%), DMSO como aditivo (0,5 mmol) e glicerol (0,5 mL) como solvente. Após 30 horas sob agitação e sob ar atmosférico, o respectivo produto 3a foi obtido em apenas 35% de rendimento, resultado este considerado insatisfatório (Esquema 26).
Esquema 26
Adicionalmente, para melhor explorar a reação de acoplamento em glicerol, foi avaliada a reatividade de outros dicalcogenetos de diarila, tais como ditelureto de
Se OMe 1 2 2' 3' 3 4 5 6 6' 7' 7 8 9
difenila e disulfeto de difenila (Esquema 27). As condições reacionais utilizadas para a síntese de selenetos de diarila foram eficientes para a obtenção do telureto de diarila 4, fornecendo o produto de acoplamento em 93%. Entretanto, estas condições não foram eficientes na síntese de sulfetos de diarila, uma vez que o sulfeto de diarila 5 foi obtido em apenas 25% de rendimento após 30 horas de reação. 4 - Y = Te = 93% 5 - Y = S = 25% glicerol, 30 h 110 °C, ar B(OH)2 Y CuI (5 mol%), DMSO (eq)
MeO
MeO
2a
Y Y
Esquema 27
Com o objetivo de verificar a reciclabilidade do glicerol, realizamos o estudo de aproveitamento do mesmo, utilizando como substratos o disseleneto de difenila
1a (0,25 mmol) e o ácido p-metoxifenilborônico 2a (0,5 mmol), utilizando-se CuI
como catalisador (5 mol%) e DMSO como aditivo (0,5 mmol) a temperatura de 110 °C sob agitação e ar atmosférico por 30 horas. Após o término da reação, a mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e a fase orgânica extraída com uma mistura de hexano/acetato de etila (90:10) (3 x 2 mL). Após a separação da fase superior, contendo o produto 3a, a fase inferior contendo glicerol e o catalisador de cobre, foi separada e levada à bomba de vácuo para remoção do solvente residual.13c Em um primeiro teste de reutilização do glicerol, adicionou-se apenas os substratos 1a e 2a, onde foi observado um decréscimo no rendimento do produto 3a para 32%. Diante deste rendimento insatisfatório, decidiu-se refazer a reciclagem do glicerol/CuI adicionando além dos substratos 1a e 2a, 0,5 mmol de DMSO. Para a nossa satisfação, obtivemos um rendimento de 88% do produto 3a. Sendo assim, diante deste resultado considerado satisfatório, para cada reuso do sistema glicerol/CuI, acrescentamos 0,5 mmol de DMSO obtendo o seleneto de diarila 3a em altos rendimentos. A partir do 4o reuso do sistema glicerol/CuI, um decréscimo no rendimento da reação foi observado, formando o produto 3a em 71% (Figura 7).
35 Se Se B(OH)2 MeO 1a 2a 3a Se OMe DMSO (eq) 110 oC, 30 h, ar CuI (5 mol%)/glicerol
Figura 7. Reutilização do sistema catalítico
Os excelentes resultados obtidos com a reciclagem do catalisador é um ponto muito importante na metodologia desenvolvida, pois este vem ao encontro à proposta da Química Verde quando se sugere sínteses ecologicamente corretas e com o uso de matéria-prima renovável.1
37 Considerando os objetivos propostos para o presente trabalho e analisando os resultados obtidos, podemos concluir que a metodologia sintética foi eficaz para a síntese de selenetos de diarila 3a-q, através da reação de acoplamento cruzado de disselenetos de diarila com ácidos arilborônicos utilizando-se CuI (5 mol%) como catalisador e glicerol como solvente reciclável na presença de DMSO como aditivo, contemplando alguns princípios da Química Verde.
As reações são muito simples e são adequadas para vários substratos. Os produtos de acoplamento foram obtidos em rendimentos de bons a excelentes (até 90%) e são facilmente purificados por coluna cromatográfica, o que confirma ainda mais a simplicidade do método.
As condições reacionais mostraram-se eficientes também para a síntese do telureto de diarila 4 em excelente rendimento (93%), tornando-se o método aplicável para a síntese de moléculas análogas de telúrio.
A vantagem do método é a possibilidade de recuperação do sistema catalítico (CuI e glicerol) e posterior reutilização em outras reações. Resultados experimentais mostraram que o sistema CuI/glicerol foi recuperado mantendo uma ótima atividade catalítica por até 4 ciclos de reciclagem.
De modo geral, podemos comprovar a eficácia do método, o qual é viável e de fácil reprodutibilidade, mostrando-se adequado para a síntese proposta.
Capítulo 3
Parte experimental
39
3.1 MATERIAIS E MÉTODOS
3.1.1 Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear
Os espectros de RMN 1H e RMN 13C, foram obtidos em espectrômetros Bruker DPX, que operam na freqüência de 200 MHz e 400 MHz, (Departamento de Química – UFSM). Os deslocamentos químicos (δ) estão relacionados em parte por
milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS, utilizado como padrão interno para os espectros de RMN 1H) e CDCl3 (para os espectros de RMN 13C),
colocando-se entre parêntecolocando-ses a multiplicidade (s = singleto, d = dubleto, t = tripleto, quart = quarteto, quint = quinteto, sex = sexteto, m = multipleto), o número de hidrogênios deduzidos da integral relativa e a constante de acoplamento (J) expressa em Hertz (Hz).
3.1.2 Espectrometria de Massas
Os espectros de massas de baixa resolução (MS) foram obtidos a partir de um aparelho Shimadzu GCMS-QP2010, Central analítica da Universidade Federal de Pelotas – UFPel.
3.1.3 Solventes e Reagentes
Os solventes hexano e acetato de etila (AcOEt) foram purificados por destilação fracionada. Os reagentes restantes foram obtidos de fontes comerciais e utilizados sem prévia purificação. Os materiais de partida não disponíveis comercialmente ou de difícil aquisição utilizados foram sintetizados no Centro de Ciências Químicas, Farmacêuticas e de Alimentos da UFPel conforme metodologia já desenvolvida pelo grupo de pesquisa, sendo que os reagentes necessários para as sínteses dos mesmos, foram obtidos comercialmente.
As sínteses dos disselenetos de diarila foram realizadas baseando-se em técnicas descritas na literatura,41 sendo que alguns dos procedimentos foram
41
adaptados de acordo com as necessidades encontradas. Os ácidos arilborônicos utilizados foram obtidos através de fontes comerciais.
Os produtos foram purificados por cromatografia em coluna (CC), utilizando-se gel de sílica 60 (230-400 mesh – MERCK) e, como eluente, um solvente ou mistura de solventes hexano/acetato de etila.
As placas de cromatografia em camada delgada foram obtidas de fontes comerciais: Silicagel 60 F254 (20 x 20 cm, Merck). Como método de revelação
utilizou-se cuba de iodo, luz ultravioleta e solução ácida de vanilina.
3.2. Procedimento geral para as Reações de Acoplamento.
Para as reações de acoplamento, utilizaram-se os dicalcogenetos de diarila apropriados (0,25 mmol), os ácidos arilborônicos adequados (0,5 mmol), 5 mol% de CuI, DMSO (0,5 mmol) e glicerol (0,5 mL). Adicionaram-se os reagentes em um tubo de ensaio e deixou-se sob agitação por 30 horas, à temperatura de 110 ºC sob ar atmosférico. Após este tempo, a solução foi resfriada à temperatura ambiente e o produto foi extraído com acetato de etila e lavado com água. A fase orgânica foi separada, seca com sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. A purificação dos produtos obtidos foi realizada em coluna cromatográfica em gel de sílica, utilizando como eluente hexano, ou uma mistura de hexano/acetato de etila (10%) dependendo da estrutura do composto obtido. Os produtos obtidos foram secos em bomba de alto vácuo.
Se OMe
Seleneto de (4-Metoxifenil)-Fenila (3a). Rend.: 0,118 g (90%).
RMN ¹H (CDCl3 400 MHz), δ (ppm): 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,33-7,31 (m, 2H); 7,21-7,16 (m, 3H); 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 3,79 (s, 3H). RMN 13C (CDCl3 100 MHz); δ (ppm): 159,7; 136,5; 133,2; 130,9; 129,1; 126,4; 119,9; 115,1; 55,2. MS (intensidade relativa) m/z: 264 (65), 262 (34), 184 (100), 153 (32), 65 (14). Se MeO
Seleneto de (2-Metoxifenil)-Fenila (3b): Rend.: 0,112 g (85%). RMN
¹H (CDCl3 200 MHz), δ (ppm): δ 7,61–7,56 (m, 2 H), 7,35–7,31 (m, 3 H), 7,24–7,14
