A validação de processo apesar de ser cobrada nas indústrias farmacêuticas brasileiras desde do século passado, literalmente (final da década de 90), ainda causa muita polêmica e questionamentos a respeito da maneira correta de sua execução e da condução do estudo.
Visto que trata-se de um estudo extremamente criterioso e exige conhecimento técnico aprofundado, este pode ser facilmente questionado durante a inspeção da ANVISA, caso não seja bem conduzido, apresente falhas ou deixe margem para questionamentos.
A validação, de forma geral, é um conjunto de estudos que comprovam, através de resultados de testes
pré-determinados, que um procedimento, processo, equipamento, material, atividade ou sistema é consistentemente,
seguro e possui REPRODUTIBILIDADE comprovada.Resumindo, a validação garante através de comprovação documental, e de resultados de testes, que um processo é
confiável e resulta em um produto de alta qualidade.
Validação de processo (VP): evidência
documentada que atesta com um alto grau de
segurança que um processo específico produzirá
um produto de forma consistente, que cumpra
com as especificações pré-definidas e
características de qualidade.
Tipos de Validação de Processo
- Validação concorrente: validação realizada durante a rotina de produção de produtos destinados à venda. É amais usual.
- Validação prospectiva: validação realizada durante o estágio de desenvolvimento do produto. Geralmente, é realizado em lote piloto. É considerado o estudo de validação de processo ideal.
- Validação retrospectiva: feita através da avaliação da documentação de ordens de produção sequenciais (mínimo de 20 lotes sequenciais) e que não apresentaram qualquer tipo de falha, desvios ou não-conformidades em seus processos, ou mesmo que não apresentaram qualquer tipo de alteração de composição, além de seus procedimentos e equipamentos permanecerem inalterados.
NOTA: A ANVISA não considerada mais a validação retrospectiva. Desta forma, este tipo de estudo caiu em desuso.
Ainda há a requalificação, ou seja, um processo deve ser revalidado após expiração do prazo de validade do estudo,ou mesmo após alguma mudança no procedimento, processo, formulação ou equipamento que cause IMPACTO DIRETO no estudo em questão.
Qualquer alteração dos itens anteriormente relacionados devem ser avaliados através do estudo e análise de controle de mudanças apropriado (Change Control/Compliance).
O que deve ser validado?
Toda etapa do processo produtivo deve ser validada, inclusive o processo de embalagem.
Detalhando para melhor compreensão:
-Pesagem e fabricação do semi-acabado (estes dois podem ser englobados no mesmo estudo) – caso seja uma drágea deve ser feito o estudo até a etapa de drageamento.
-Holding time
-Embalagem primária -Embalagem secundária
Isso tudo para a validação de processo, mas os outros tipo de validação, como as de limpeza parcial, total, a longoprazo, em campanha, tempo de sujo (dirty time) etc, devem ser realizados.
1. Programação
Todos os processos produtivos devem sofrer estudo, para tanto, verifique o programa de produção dos produtos com o setor de planejamento (PCP) durante o ano corrente.
Dê preferência para iniciar o estudo pelos processos produtivos considerados mais críticos, como é o caso de produtos controlados pela Portaria nº 344 da ANVISA, por exemplo.
Após a realização dos mais críticos, faça daqueles que tem alta produtividade e facilmente poderá ter lotes disponíveis para acompanhamento. Deixe aqueles que tem pouca produção para o final do cronograma de validação.
Passo a passo da Validação de Processo
2. Documentação
Para a execução da validação de processo todos os documentos relacionados abaixo devem estar finalizados e aprovados, OBRIGATORIAMENTE:
1. Plano Mestre de Validação ou Validation Master Plan – PMV ou VMP 2. Cronograma de Validação – Anexo do Plano Mestre de Validação
3. Qualificação dos equipamentos pertencentes ao processo produtivo em estudo com relatórios devidamente aprovados. São eles:
QD – Qualificação de Design ou Desenho QS – Qualificação da Sala do equipamento QI – Qualificação de Instalação
QO – Qualificação de Operação
2. Documentação
4. Qualificação/validação dos sistemas de água potável e purificada 5. Qualificação das utilidades utilizados no processo
6. Procedimentos operacionais padrão relacionados atualizados 7. Fórmula padrão atualizada (incluindo o registro na ANVISA) 8. Definição dos parâmetros de produção
9. Ordem de produção revisada – Ficha de produção, Master de Fabricação, Instrução de Fabricação, etc.
10. Análise de risco do processo produtivo 11. Especificação do produto
12. Métodos de análise físico-químico e microbiológico validados 13. Protocolo de validação e seus anexos
14. Critérios de aceitação
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2. Documentação
16. Definição dos testes de desafio
17. Treinamento COMPROVADO dos responsáveis pela execução do estudo
18. Laudos de análises com resultados dentro das especificações, tanto do controle em processo quanto do Laboratório de Controle de Qualidade (micro e físico-químico) 19. Relatório de validação ao final do estudo
20. Avaliação estatística dos resultados de análise das amostras coletadas.
Caso não haja qualquer uma das documentações acima relacionadas tenha certeza que seu estudo estará incompleto e será questionado pela ANVISA durante uma inspeção. Isso é fato.
3. Que produto validar
Todos os produtos (100%) de uma unidade fabril devem ser validados. Não há justificativa para a não validação. Todos devem constar no cronograma de validação. Mas para que o produtoentre em estudo, todos os documentos acima listados, até o item 17 Treinamento, devem estar prontos/aprovados.
Dica:
Como o processo de qualificação de todos os equipamentos, utilidades e água podem demorar para serem concluídos, inicie a revisão de todos os procedimentos relacionados ao estudo e posteriormente inicie a elaboração dos protocolos de validação.
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4. Equipe de Validação
A Equipe de validação deve ser composta pelos seguintes profissionais:
Equipe de Execução: Estes devem acompanhar todas as etapas do processo produtivo.
Profissional com experiência comprovada em validação (analista) Analista de desenvolvimento farmacotécnico
Equipe de Apoio:
Analistas de Controle de Qualidade Operadores de Produção
Supervisores e coordenadores de Produção Equipe de Manutenção
Inspetores da Qualidade Garantia da Qualidade Equipe de Farmacotécnica
Equipe de Assuntos Regulatórios, caso haja alguma divergência na formula padrão registrada na ANVISA e aque está descrita na Ficha de Produção.
4. Equipe de Validação
PCP – para a programação de produção. Deve haver um pleno alinhamento das informações e comunicação constante para não perder o lote que deverá ser acompanhado.
Revisão: Toda a documentação referente ao estudo de validação deve ser revisada pelo
supervisor/coordenador de validação.
Aprovação: A provação da documentação de validação deve ser feita pelos gerentes das
seguintes áreas: Validação Garantia da Qualidade Controle de Qualidade Produção Farmacotécnico
A validação deve ser feita em equipe. A ajuda, colaboração, comunicação e comprometimento de todos os envolvidos é fundamental para a conclusão do estudo.
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5. Análise de Risco
Com base em uma análise de risco do processo produtivo, que deve ser detalhado em etapas enumeradas, podem ser avaliadas as etapas mais críticas do processo; Este por sua vez, é avaliado com base em experiências da equipe farmacotécnica ,com o auxílio da equipe de produção, com relação ao processo. É utilizado para determinar situações críticas que podem ocasionar desvios, caso não sejam bem avaliados e acompanhados.
Deve ser usado para a preparação do plano de amostragem , pois as etapas críticas devem ser analisadas a partir da retirada de amostras estratégicas.
6. Protocolo de validação
O protocolo deve conter no mínimo os seguintes itens: - Campo para aprovação
- Objetivo do estudo - Responsabilidades
- Descrição das matérias-primas utilizadas no Processo (nome, código e quantidades) - Tamanho do lote a ser produzido
- Descrição dos equipamentos utilizados no processo
- Fluxograma do processo com identificação das etapas críticas
- Descrição dos instrumentos de medidas com seus respectivos TAGs, números de certificados de calibração e prazo de validade da calibração.
- Relação de procedimentos relacionados ao estudo e suas respectivas versões. - Número/código e versão do relatório de validação analítica do ativo.
- Número da Ficha de produção e código do produto - Definição dos critérios de aceitação
Passo a passo da Validação de Processo
6. Protocolo de validação
O protocolo deve conter no mínimo os seguintes itens: - Definição dos testes de Desafio a serem executados
- Relação das análises e especificações.
- Descrição dos lotes acompanhados (sequenciais)
- Campos para preenchimento dos valores dos parâmetros medidos/encontrados em cada etapa avaliada (podeser anexo do protocolo, mas deverá ter um para cada lote acompanhado).
- Plano de amostragem validado com o controle de qualidade e com a produção, em caso de amostras de controle em processo.
- Descrição de como proceder em caso de falhas, desvios e não-conformidades durante o processo;
- Critérios para revalidação - Histórico de alterações - Anexos
7. Anexos (tanto do Protocolo quanto do Relatório)
Estes são alguns exemplos, pois os anexos podem variar de acordo com o processo e suas particularidades:
- Certificados de calibração dos instrumentos utilizados - Acompanhamento das pesagens de cada lote (Check-list)
- Laudos de Análise físico-químicos e microbiológico dos 3 lotes
- Cópias de todos os controles em processo dos 3 lotes e seus respectivos resultados
- Cópias das Fichas de produção reconciliadas de cada lote contendo, inclusive, as etiquetas de limpeza e liberação de todas as salas.
- Registro de temperatura e umidade das salas de fabricação, em caso de produto higroscópico
Passo a passo da Validação de Processo
8. Acompanhamento
Todos os lotes deverão ser acompanhados desde a fase da pesagem até a última etapa dos processo de fabricação do semi-acabado. Deverá ter um representante da equipe de validação durante todas as etapas, não importando o turno ou o dia da semana no qual este será produzido.
A equipe de validação deve ser comunicada pela produção e pelo PCP com relação ao início exato do processo para que este possa ser acompanhado na íntegra. A equipe deve estar preparada para o acompanhamento.
Durante o acompanhamento, todos os parâmetros (velocidades dos equipamentos, rotação, tempo de mistura, tempo de agitação, etc) devem ser medidos através da utilização de instrumentos devidamente calibrados. Os resultados de cada parâmetro devem ser anotados, assim como o TAG de todos os equipamentos e instrumentos
8. Acompanhamento
O controle de qualidade deve fornecer a quantidade necessária de cada amostra a ser retirada para a realização das análises no laboratório (plano de amostragem) e este deve constar do protocolo. Com base neste plano, a equipe de validação deve efetuar o acompanhamento munida de recipientes previamente identificados (lote, produto, código, etapa do processo, teste, localização da amostra e tempo de coleta) para a retirada das amostras.
Marque o tempo de início e término de cada etapa. Caso haja desafios a serem feitos na etapa, realize-os identificando a faixa máxima e mínima do teste executado e a etapa do processo desafiada. Colete amostra de cada faixa testada, caso seja possível.
Passo a passo da Validação de Processo
9. Número de lotes acompanhados
Deverá ser acompanhado um número mínimo de 3 lotes sequenciais do mesmo produto.
10. Amostragem
Deve ser elaborado um plano de amostragem para a retirada de amostras nas etapas consideradas mais críticas, além das amostras utilizadas para a análise de controle em processo e para o Laboratório de Controle de Qualidade Físico-químico e microbiológico. Cada processo deve ser avaliado de forma única e amostragem ser programada especialmente para o estudo em questão.
Seguem alguns exemplos de amostragem:
- Deve ser estabelecido um Nível de Inspeção, segundo a NBR 5426 (Planos de amostragem e procedimentos na inspeção por atributos) para o número de amostras avaliadas no controle em processo e seu respectivos critérios de aceitação.
- Retire amostras de pontos estratégicos do misturador, em caso de sólidos, para verificar a uniformidade de teor da amostra.
Passo a passo da Validação de Processo
10. Amostragem
- Caso haja processo de secagem do produto em estufas, retire amostras de pontos pré-determinados das bandejas para avaliação da umidade do granulado.
- Realize todas as análises que rotineiramente seriam executadas e avalie todos os resultados.
- Verifique o tempo de compressão/envase e determine o que seria o início, meio e fim do processo (em termos de horas). Planeje a retirada de amostras nestes períodos, e entre eles, caso o processo seja longo.
NOTA: Todas as amostras devem ser identificadas com relação ao produto, código, lote, etapa produtiva, processo e tipo de análise.
11. Testes de desafio
Os testes de desafios são necessários para avaliar o comportamento do processo nas faixas máximas e mínimas dos parâmetros pré-estabelecidos.
Os resultados devem ser anotados e amostras, quando possível, devem ser retiradas.
Caso não seja possível a realização do teste de desafio em algum parâmetro, este deve ser justificado
Passo a passo da Validação de Processo
12. Resultados de análise
As análises devem ser executados por profissionais treinados e seus respectivos laudos devem ser anexados ao estudo. Para um estudo ser considerado validado, não poderá haver nenhum resultado fora da especificação no caso de testes considerados como críticos, como é o caso de teor do ativo, dissolução, etc.
Caso haja uma análise fora da especificação, e o teste seja considerado determinante, o estudo deverá ser reprovado.
Dependendo da criticidade do teste, o limite fora do critério de aceitação poderá ser justificado desde de que este seja aprovado pelo gerente da área responsável pela análise, mediante a justificativa, com devido embasamento técnico. Todas os laudos devem ser anexados ao estudo.
13. Relatório de Validação
O relatório de validação somente poderá ser emitido após o acompanhamento e liberação dos resultados de análise de todas as amostras.
No relatório todos os testes devem ser compilados e seus resultados devidamente avaliados.
Em sua conclusão dever haver embasamento técnico e justificativa suficiente para a aprovação ou não do estudo.
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14. Análise estatística
Os principais resultados de análise devem ser avaliados segundo a sua análise estatística. Os gráficos, curvas e valores devem ser anexados ao relatório de validação de processo.
15. Avaliação contínua do processo
Mesmo após o estudo de validação ser concluído, deve haver uma avaliação contínua do processo até a data da próxima revalidação (programada no cronograma de validação do PMV). Esta avaliação é necessária para a melhoria contínua do processo.
Este estudo foi implementado inicialmente pelo FDA no Stage 3–Continued Process Verification – Guidance for Industry: Process Validation: General Principles and Practices(Rockville, MD, Jan. 2011).
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16. Comunicação
A comunicação deve existir em todas as etapas do estudo para que este possa ser executado com sucesso. E não poderia deixar de existir ao final do estudo. Sendo assim comunique a todos os interessados e equipe de apoio o resultado da validação, ou seja se no final o processo está ou não validado
17. Prazo de validade do estudo de Validação de Processo
Um estudo de validação de processo não pode ter um prazo de validade maior que 5 anos. Qualquer prazo maior que este pode ser facilmente questionado pela ANVISA.
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18. Obsevações
O que deve ser feito no caso de desvios durante o estudo de validação de processo?
R.: Cada desvio deve ser avaliado e devidamente justificado.
Caso o desvio seja crítico, e considerado uma não-conformidade, o estudo poderá ser interrompido. A avaliação depende de uma investigação profunda e uma análise crítica. Para estes casos deve haver procedimento específico determinado as diretrizes, além de profissionais qualificados para avaliarem e determinar a ação apropriada e sua devida conclusão.
18. Obsevações
Quando devo considerar um processo validado?
R.: Quando os resultados de todos os testes/amostras forem aprovados, ou seja, estiverem dentro da especificação.
Com base nos dados do laudos e no comportamento dos 3 processos, a equipe de validação determinará se oprocesso está validado ou não.
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18. Obsevações
Quais as classes terapêuticas devem ser validadas?
R.: Todas as classes terapêuticas de medicamentos, além de cosméticos (RDC 48/13 (http://www.farmaceuticas.com.br/guia-da-rdc-482013-boas-praticas-de-fabricacao-para-produtos-de-higiene-pessoal-cosmeticos-e-perfumes/)) e saneantes (RDC 47/13).
18. Obsevações
No caso do mesmo processo ter a possibilidade de ser produzido em equipamentos diferentes, porém de mesma capacidade, modelo e fabricante, é necessário fazer a validação do mesmo processo em cada um destes equipamentos? Mesmo eles sendo iguais?
R.: Para que os equipamentos sejam considerados “iguais”, deve haver um estudo que comprove sua intercambialidade.
Este estudo/relatório deve basear-se nas comparações dos resultados de suas respectivas qualificações (QI e QO), principalmente mediante os resultados de qualificação de desempenho. Comprovando-se que os equipamentos são intercambiáveis, não há necessidade de realização do estudo em cada um dos equipamentos descritos em ordem de Produção. Caso não haja o estudo, deve haver uma validação para cada equipamento possível, ou rota de fabricação disponível. Outra alternativa é determinar apenas um único equipamento de cada tipo para a rota de fabricação
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19. Referências
1. FDA – 21 CFR Parts 210 and 211 2. ANVISA – RDC n° 17/2010
3. ANVISA – RDC n° 47/2013 4. ANVISA – RDC n° 48/2013
5. ANVISA – GUIAS RELACIONADOS À GARANTIA DE QUALIDADE- 31 de outubro de 2006. 6. FDA, Guidance for Industry: Process Validation: General Principles and Practices(Rockville, MD, Jan. 2011).
7. US vs. Barr Laboratories, 1993.
8. J. M. Dietrick and B.T. Loftus, “Regulatory Basis for Process Validation” in Pharmaceutical Process Validation, R.A. Nash and A. H. Wachter, Eds. (Marcel Dekker New York, NY, 3rd ed., 2003) p. 43.
9. FDA, Guideline on General Principles of Process Validation (Rockville, MD, May 1987, reprinted May 1990).
10. PDA Annual Meeting Post-Conference Workshop, “The FDA’s Process Validation Guidance: Meeting Compliance Expectations and Practical Implementation Strategies” (San Antonio, TX, April 13–14, 2011).
19. Referências
11. ICH, Q10 Pharmaceutical Quality System (2008).
12. FDA, Guidance for Industry: Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations (Rockville, MD, September 2006).
13. M. Long and H. Baseman, presentation at the Elsevier Business Intelligence Webinar, May 18, 2011.
14. G. McNally, presentation at the PDA Annual Meeting Post-Conference Workshop (San Antonio, TX, April 13–14, 2011).
15. EU, Guidelines to Good Manufacturing Practice, Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 15: Qualification and Validation (Brussels, July 2001).
16. ICH, Q7 Good Manufacturing Practice Guide For Active Pharmaceutical Ingredients (November 2000)
