• Nenhum resultado encontrado

Avaliação Ex-Post em Oncologia: Resultados do Nivolumab num Centro Oncológico Português

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "Avaliação Ex-Post em Oncologia: Resultados do Nivolumab num Centro Oncológico Português"

Copied!
27
0
0

Texto

(1)

Faculdade de Farmácia

António Cabrita de Sousa Carvalho Leitão

Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas

2019

Avaliação Ex-Post de Tecnologias em Oncologia

Resultados do Nivolumab num centro oncológico português

(2)

~ 2 ~

Universidade de Lisboa

Faculdade de Farmácia

António Cabrita de Sousa Carvalho Leitão

Monografia de Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas

apresentado à Universidade de Lisboa através da Faculdade de Farmácia

Orientadora: Professora Doutora Ana Paula Martins

Co-Orientadora: Drª. Ana Miranda

2019

Avaliação Ex-Post de Tecnologias em Oncologia

(3)

~ 3 ~

Resumo

INTRODUÇÃO A Avaliação Ex-Post de Tecnologias de Saúde é uma avaliação baseada em

evidência de mundo real onde se pretende captar o verdadeiro valor da inovação, nomeadamente em oncologia. No exemplo do cancro do pulmão, verifica-se a necessidade de se recorrer a alternativas à quimioterapia clássica e fármacos como o nivolumab (anticorpo monoclonal anti-PD-1) têm-se revelado promissores sendo, no entanto, muito dispendiosos. A Avaliação Ex-Post destas tecnologias, em particular no domínio da efetividade clínica, assume-se assim como um fator preponderante no futuro da Avaliação de Tecnologias de Saúde.

METODOLOGIA Foi constituído um estudo de coorte retrospetivo. Foram incluídos doentes

com diagnóstico de Cancro do Pulmão de Não Pequenas Células tratados com nivolumab no Instituto Português de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil entre 24/09/2015 e 01/08/2018. O seguimento dos doentes decorreu entre a data de início do tratamento e 08/01/2019 ou data de morte. Os indicadores considerados para avaliação da efetividade clínica foram a sobrevivência global (SG), sobrevivência livre de progressão (SLP) e taxa de resposta objectiva (TRO). O método utilizado para as análises de sobrevivência foi a Estimativa de Kaplan-Meier.

RESULTADOS Os dados evidenciam que no momento de cut-off (n=60), a maioria dos

doentes já havia descontinuado o tratamento (n=50; 83,3%), principalmente devido a progressão de doença (n=25; 41,7%), mas também por morte (n=16; 26,7%), ocorrência de reações adversas (n=8; 13,3%) ou outra razão (n=1; 1,7%). A mediana de SG foi estimada em 12,1 meses (IC95%: 4,6-19,6) e a mediana de SLP estimada em 4,3 meses (IC95%: 1,5-7,1). A resposta foi analisada de forma descritiva e de seguida calculou-se a TRO, correspondendo a um valor de 16,7%.

CONCLUSÃO Apesar das limitações deste estudo e da natural discrepância entre doentes de

mundo real e doentes de ensaios clínicos, não foi observado um efficacy-effectiveness gap. Considerou-se que as medianas estimadas para a SG (12,1 meses) e SLP (4,3 meses) bem como o valor de TRO (16,7%) são resultados sobreponíveis aos obtidos nos ensaios clínicos (SG: 9,23 e 12,2 meses; SLP: 3,5 e 2,3 meses; TRO: 20% e 19,2%). Exigem-se, no entanto, mais estudos para uma Avaliação Ex-Post completa desta tecnologia.

(4)

~ 4 ~

Abstract

INTRODUCTION An Ex-Post Health Technology Assessment can be described as a

Real-World Evidence based assessment, capable of evaluating the true value of innovation, notably in the oncology field. Lung cancer is an example of disease where classic chemotherapy is being replaced by promising yet expensive treatments, such as nivolumab (monoclonal antibody anti-PD-1). Ex-Post assessments of these technologies, namely in the clinical effectiveness domain, represent an important factor in future of Health Technology Assessment .

METHODS In a retrospective cohort study, Non-Small Cell Lung Cancer patients from

Instituto Português de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil that started treatment with nivolumab between 24/09/2015 and 01/08/2018 were included. The follow-up period was between start of treatment until 08/01/2019 or death. The outcomes measured to assess clinical effectiveness were overall survival (OS), progression-free survival (PFS) and objective response rate (ORR). The method used for survival analysis was the Kaplan–Meier Estimator.

RESULTS At the cut-off moment (n=60) results showed that most patients had ended treatment

(n=50; 83,3%), mostly due to disease progression (n=25; 41,7%), but also due to death (n=16; 26,7%) adverse reactions (n=8; 13,3%) or other reason (n=1; 1,7%). OS median was estimated at 12,1 months (CI 95%: 4,6-19,6) and SLP median at 4,3 months (CI 95%: 1,5-7,1). Before calculating ORR, response was evaluated through a descriptive analysis. ORR was then measured at 16,7%.

CONCLUSION Despite the limitations found in this study and despite the natural difference

between patients from clinical trials and real-world practice, the efficacy-effectiveness gap was inexistent. OS and PFS medians, (12,1 months) and (4,3 months) respectively, as well as ORR (16,7%) were considered as matching results when compared to the clinical trials (OS: 9,23 and 12,2 months; PFS: 3,5 e 2,3 months; ORR: 20% e 19,2%). More studies are needed, however, for a complete Ex-Post Assessment of nivolumab.

(5)

~ 5 ~

Agradecimentos

Em primeira instância gostaria de agradecer à Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa por estes 5 anos de muita aprendizagem, tanto a nível académico como a nível pessoal. De seguida, queria deixar uma palavra de sentido agradecimento à Professora Ana Paula Martins por ter sido uma verdadeira âncora a estes dois níveis, e a todos os outros níveis que possamos segmentar a vida.

Também agradeço ao professor Carolino Monteiro porque este trabalho nasceu na sua unidade curricular e pude sempre contar com o seu apoio em todas as circunstâncias.

Queria ainda deixar uma palavra de agradecimento à Drª. Ana Miranda por me ter guiado neste projeto e me ter acolhido na sua fantástica equipa que compõe o Registo Oncológico Nacional. Fábio, Adriana, Rodrigo, Gonçalo, Professora Filipa, Cláudia, Helena, Alexandra e Filipa, todas as páginas que se seguem são fruto da vossa paciência e disponibilidade para ajudar.

A todos da Farmácia Grincho e dos Serviços Farmacêuticos do Hospital CUF Cascais, um profundo obrigado pela experiência amplamente enriquecedora que foi o estágio curricular. Filipa, Luis, Matilde, Gilberto, Isabel, Maria Artur e não esquecendo querido António, obrigado por me terem feito chegar até aqui. Devo-vos tudo e é um orgulho poder chamar-vos família. Aproveito para agradecer a Pedro, Matilde, Manuel e Bud por terem tornado esta família maior. Ao Bernardo, Gonçalo, João, Diogo, Diogo, Mafalda e Mariana e a todos os meus colegas da LisbonPH, obrigado por terem tornado estes 5 anos memoráveis. Cada um de vocês representa uma parte insubstituível do meu percurso académico.

Ao António, Henrique, Rita, Carolina, e Beatriz obrigado por serem os melhores amigos que poderia ter desejado. E um obrigado especial ao Vasco e pais por serem a minha segunda casa. A ti Marta, a quem não consigo encontrar suficientes palavras de agradecimento, apenas um enorme obrigado por, dia após dia, fazeres de mim um ser humano melhor.

Por fim, queria dedicar este trabalho ao José Mimon Anahory, por ser a prova que os anjos não existem só em passagens bíblicas.

(6)

~ 6 ~

Índice

Resumo ... 3 Abstract ... 4 Agradecimentos ... 5 Índice ... 6 Índice de Tabelas ... 7 Índice de Figuras ... 7 Palavras-Chave e Abreviaturas ... 8 Introdução ... 9 Objetivos ... 14 Materiais e Métodos ... 14 Resultados ... 17 Discussão e Conclusões... 21 Referências ... 25

(7)

~ 7 ~

Índice de Tabelas

Tabela 1 – Avaliação de Tecnologias de Saúde segundo o HTA Core Model da EUnetHTA ... 9

Tabela 2 – Os sete principais objetivos de SiNATS – Criar o Futuro, 2014 ... 10

Tabela 3 - Critérios de inclusão e exclusão para os ensaios CheckMate 017 e CheckMate 057 ... 12

Tabela 4- Resultados dos ensaios CheckMate 017 e CheckMate057. IC–Intervalo de Confiança ... 13

Tabela 5 - Métodos de validação utilizados ... 16

Tabela 6 -Análise descritiva da população. AIQ - Amplitude Interquartil... 17

Tabela 7 - Cálculo do indicador TRO ... 20

Tabela 8 - Comparação de caraterísticas dos doentes dos ensaios clínicos com os de mundo real ... 21

Tabela 9 - Comparação de resultados com os ensaios clínicos para os principais indicadores ... 22

Índice de Figuras

Figura 1 - Estimativa de Kaplan-Meier para o indicador SG ... 19

(8)

~ 8 ~

Palavras-Chaves e Abreviaturas

ALK Anaplastic Lymphoma Kinase

ATS Avaliação de Tecnologias de Saúde

CATS Comissão de Avaliação de Tecnologias de Saúde (Infarmed)

CPNPC Cancro do Pulmão de Não-Pequenas Células

EGFR Epidermal Growth Factor Receptor

EUnetHTA European Network for Health Technology Assessment

INE Instituto Nacional de Estatística

IPOLFG Instituto Português de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil

OMS Organização Mundial de Saúde

PD-1 Programmed Death protein 1

PD-L1 Programmed Death Ligand 1

PS (ECOG) Performance Status (Eastern Cooperative Oncology Group scale)

RAM Reação Adversa a Medicamentos

RECIST Response Evaluation Criteria In Solid Tumors

RON Registo Oncológico Nacional

RWE Real-World Evidence

SG Sobrevivência Global

SiNATS Sistema Nacional de Avaliação de Tecnologias de Saúde

SLP Sobrevivência Livre de Progressão

SNS Serviço Nacional de Saúde

(9)

~ 9 ~

Introdução

INTRODUÇÃO A Avaliação de Tecnologias de Saúde (ATS) é uma ferramenta que,

atualmente, é condição necessária para que decision-makers possam tomar decisões informadas em saúde. A ATS é definida pela Organização Mundial de Saúde (OMS) como a avaliação sistemática das propriedades, efeitos e impactos de Tecnologias de Saúde, abrangendo tanto as consequências pretendidas ou diretas destas tecnologias como as consequências não comtempladas ou indiretas. A OMS define ainda Tecnologias de Saúde como qualquer aplicação de conhecimentos ou competências na forma de dispositivos, medicamentos, vacinas, procedimentos ou sistemas desenvolvidos para dar resposta a um problema de saúde ou aumentar a qualidade de vida de uma dada população de doentes (1) (2).

Nas últimas décadas, os sistemas de saúde na sua generalidade aumentaram exponencialmente o seu interesse em avaliar Tecnologias de Saúde e analisar os seus custos versus a sua efetividade, numa perspetiva de Medicina-Baseada-na-Evidência (3). Na Europa, a ATS foi definida como uma prioridade pela Comissão Europeia em 2004, tendo sido criada a European Network for Health Technology Assessment (EUnetHTA). Esta rede de colaboração entre 35 organizações de saúde de diversos estados-membros permitiu a centralização de processos, publicação de orientações metodológicas, entre outras vantagens colaborativas (4). Com a elaboração do HTA Core Model, a EUnetHTA define os vários domínios da ATS, indicando quais devem ser guiados por este modelo e quais os domínios que ficam a cargo das agências nacionais, como demonstrado na Tabela 1 (5).

Tabela 1 – Avaliação de Tecnologias de Saúde segundo o HTA Core Model da EUnetHTA

Domínios da Avaliação de Tecnologias de Saúde

Segundo o HTA Core Model Segundo as Agências Nacionais

Indicação e Uso Corrente da Tecnologia Custo-Efetividade ou Efetividade Económica Descrição e Caraterísticas Técnicas Aspetos Legais e Éticos

Segurança Aspetos Organizacionais

(10)

~ 10 ~

Em Portugal, a organização responsável pela ATS é o Infarmed – a Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde. As avaliações são geralmente realizadas pela Direção de Avaliação de Tecnologia de Saúde e por peritos da Comissão de Avaliação de Tecnologias de Saúde (CATS). Os especialistas envolvidos provêm das áreas farmacêutica, clínica e económica e o seu parecer tem como finalidade apoiar a decisão de utilização e financiamento de Tecnologias de Saúde no contexto do Serviço Nacional de Saúde (SNS). No que diz respeito a medicamentos, as avaliações são realizadas desde 1999 sendo que, desde 2007, o processo de financiamento por parte do Estado Português tem vindo a exigir avaliações farmacoterapêutica e farmacoeconómica cada vez mais detalhadas, com o objetivo de garantir racionalidade tanto na aquisição como na comparticipação destas tecnologias (6).

O Decreto-Lei nº97/2015, de 1 de Junho veio alterar o paradigma da ATS em Portugal com a criação do Sistema Nacional de Avaliação de Tecnologias de Saúde (SiNATS). Os objetivos do SiNATS segundo a publicação SiNATS – Criar o Futuro, 2014 do Infarmed (7) estão condensados na Tabela 2.

Tabela 2 – Os sete principais objetivos de SiNATS – Criar o Futuro, 2014

Objetivos do SiNATS

1. Maximizar os ganhos em saúde e a qualidade de vida dos cidadãos 2. Contribuir para a sustentabilidade do Serviço Nacional de Saúde 3. Garantir a utilização eficiente dos recursos públicos em saúde 4. Monitorizar a utilização e a efetividade das tecnologias 5. Reduzir desperdícios e ineficiências

6. Promover e premiar o desenvolvimento de inovação relevante 7. Promover o acesso equitativo às tecnologias

Para atingir estes objetivos o SiNATS introduz importantes alterações metodológicas, nomeadamente a extensão da ATS a outras tecnologias para além de medicamentos, (como, por exemplo, dispositivos médicos) ou a realização de avaliações que não contemplem apenas a fase inicial de estudo de financiamento, ou Avaliações Ex-Ante, mas que abranjam todo o ciclo de vida da tecnologia. A introdução deste método de avaliar tecnologias numa fase posterior à sua introdução no mercado, denominada Avaliação Ex-Post, torna-se extremamente relevante no panorama atual, em que se destaca a recolha massificada de dados em saúde (Big Data), pois integra precisamente dados do seu valor em contexto real ou Real-World Evidence (RWE) (8).

(11)

~ 11 ~

Em Portugal, a ATS continua a depender maioritariamente de Avaliações Ex-Ante para a discussão de condições de financiamento e comparticipação de medicamentos inovadores. Tendencialmente, uma Avaliação Ex-Post terá maior capacidade de captar o verdadeiro valor da inovação, o que levará a processos de reavaliação verdadeiramente eficazes. Em Oncologia, por exemplo, o Infarmed emite uma autorização de utilização para dado medicamento oncológico no SNS, e, no final do prazo desta autorização, as condições contratuais são renegociadas com o fabricante (9). Uma Avaliação Ex-Post desse medicamento permitirá que essa renegociação seja feita com base no desempenho real da tecnologia, que muitas vezes é utilizada numa população de doentes com caraterísticas diferentes da população considerada na Avaliação Ex-Ante, que se baseia nos ensaios clínicos – realizados em condições ideais que nem sempre traduzem a prática clínica comum (10).

Este trabalho debruça-se precisamente sobre a Avaliação Ex-Post de Tecnologias no contexto da Oncologia. A patologia considerada foi o cancro do pulmão: o quarto tipo de cancro mais frequente (3787 novos casos por 100.000 habitantes) e o segundo mais mortal em Portugal (taxa de mortalidade de 34,5 por 100.000 habitantes) segundo os dados mais recentes do Registo Oncológico Nacional (RON). Nos últimos anos, observou-se ainda um aumento da incidência desta doença, bem como a persistência de uma taxa de mortalidade significativamente elevada (11) (12) (13). Considerando apenas doentes com registo no Instituto Português de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil (IPOLFG), contabilizaram-se 7740 novos casos de doença oncológica em 2016 dos quais 517 correspondem a casos de cancro do pulmão, dados obtidos após consulta da base de dados do RON no dia 19/12/2018.

Em relação aos subtipos de cancro do pulmão, o Cancro do Pulmão de Não Pequenas Células (CPNPC) destaca-se como o mais frequente, compreendendo entre 80% e 85% da totalidade dos casos a nível global (14). Recentemente, o padrão de tratamentos de CPNPC nos estadios de doença localmente avançada e metastática tem vindo a sofrer modificações com a introdução no mercado de novas moléculas. Apesar da quimioterapia clássica continuar a ser o tratamento mais prescrito para a maioria dos doentes, a imunoterapia surge como um tipo de tratamento promissor, embora dispendioso, no combate a esta doença. O nivolumab, anticorpo monoclonal anti-Programmed Death protein 1 (PD-1), é um exemplo desta classe de fármacos com indicação para tratamento do CPNP, tendo sido aprovado para esta indicação em setembro de 2015 (15).

(12)

~ 12 ~

O mecanismo de ação deste fármaco baseia-se no bloqueio de checkpoints imunológicos. A proteína PD-1 é expressa na superfície de linfócitos T ativados sendo que os ligandos PD-L1 e PD-L2 inativam naturalmente estes linfócitos, evitando reações imunológicas desproporcionais ou reações autoimunes. Apesar de os linfócitos T ativados possuírem atividade anti-tumoral, as células cancerígenas são muitas vezes capazes de expressar PD-L1, contornando deste modo o sistema imunitário do organismo. O nivolumab é um anticorpo monoclonal que impede a ligação entre PD-1 e PD-L1 permitindo que os linfócitos T ativados combatam o tumor (16). A capacidade de resposta ao tratamento com nivolumab estará, no entanto, altamente condicionada pela heterogeneidade imunológica dos tumores e pela variabilidade genética que se observa nos locais mutados. Segundo Qingzhu Jia et al., o poder preditivo de biopsias num locus isolado é bastante limitado e poderá revelar-se necessário efetuar uma análise mais compreensiva do perfil genético e imunológico do tumor através de amostragens múltiplas , procedimento que não é corrente na prática clínica comum. Concluiu-se, ainda, que a própria expressão de PD-L1 era bastante diversificada ao longo do tumor, o que sugere que um tratamento de imunossupressão em monoterapia poderá ser insuficiente para gerar uma resposta global e uniforme em doentes com CPNPC (17).

O pedido de aprovação centralizado do nivolumab em 2015 para tratamento do CPNPC, baseou-se em dois estudos clínicos de fase III. Nestes estudos, CheckMate 017 (18) e CheckMate 057 (19), avaliou-se a eficácia e segurança do nivolumab na dose de 3 mg/Kg de peso corporal de 14/14 dias comparativamente ao docetaxel em doentes com CPNPC previamente tratados com dupleto de platina. Na Tabela 3 estão resumidos os critérios de inclusão e exclusão relevantes destes estudos e na Tabela 4 estão resumidos os resultados relativos à eficácia clínica do nivolumab.

Tabela 3 - Critérios de inclusão e exclusão para os ensaios CheckMate 017 e CheckMate 057

Variável Consideração

Idade ≥ 18 anos

Performance Status (ECOG) 0 ou 1

Estadio

IIIb, IV ou doença localmente avançada sem resposta a quimioterapia e/ou radioterapia

(13)

~ 13 ~

Tratamento prévio com imuno-estimulação

e/ou docetaxel Não Elegível

Comorbilidades: doença autoimune, imunossupressão sistémica ou doença

pulmonar intersticial

Não Elegível

Tabela 4- Resultados dos ensaios CheckMate 017 e CheckMate057. IC–Intervalo de Confiança

Indicador

CheckMate 017 (n=135)

CheckMate 057 (n=292) Sobrevivência Global (indicador primário),

mediana [IC95%]

9,2 meses [7,3 – 13,3]

12,2 meses [9,7 – 15]

Taxa de Resposta Objetiva, % [IC95%]

20% [13,6 – 27,7] 19,2% [14,8 – 24,2]

Tempo até Resposta, mediana (mín-máx)

2,2 meses (1,6 - 11,8)

2,1 meses (1,2 - 8,6)

Duração de Resposta Objetiva, mediana (mín-máx)

Não atingido 17,2 meses (1,8 – 22,6)

Sobrevivência Livre Progressão, mediana [IC95%]

3,5 (2,1 - 4.,9)

2,3 (2,2 – 3,3)

A Avaliação Ex-Ante do nivolumab encontra-se resumida no Relatório de Avaliação Prévia do Medicamento para Uso Humano em Meio Hospitalar (20). Em relação aos resultados de eficácia dos ensaios CheckMate 017 e CheckMate 057, concluiu-se que se observa Valor Terapêutico Acrescentado no tratamento com nivolumab versus o comparador (docetaxel). Os outcomes clínicos destes estudos de eficácia são avaliados, pelo Infarmed, segundo a guideline de referência: Metodologia para Avaliação Farmacoterapêutica da CATS, versão 2.0 (21). Considerando o elevado número de doentes com CPNPN expostos ao medicamento desde que o nivolumab foi autorizado para a esta indicação no SNS, torna-se essencial uma Avaliação Ex-Post que determine impactos clínicos e económicos desta tecnologia no sistema de saúde. Apesar de já terem sido realizados estudos de RWE noutros países para este medicamento, encontra-se em falta um estudo desta natureza na população portuguesa (22) (23) (24).

A questão de investigação deste trabalho prende-se, então, com a avaliação da efetividade clínica (um dos domínios da ATS) do nivolumab numa amostra de doentes do IPOLFG, um dos maiores centros oncológico portugueses, no contexto de uma Avaliação Ex-Post.

(14)

~ 14 ~

Objetivos

Avaliação da efetividade clínica do fármaco nivolumab em doentes com CPNPC tratados no IPOLFG; comparação dos resultados obtidos em contexto real com os resultados dos ensaios clínicos deste medicamento.

Materiais e Métodos

METODOLOGIA DE ESTUDO Foi constituída uma coorte retrospetiva de base institucional

através de dados extraídos da base de dados do Registo Oncológico Nacional (RON). O RON é um registo oncológico de base populacional que abrange todos os residentes em território nacional compreendendo, segundo os dados mais recentes do Instituto Nacional de Estatística (INE), cerca de 10 291 027 habitantes (25). De forma a garantir a exaustividade dos casos, a sinalização dos casos de interesse foi realizada também através dos serviços farmacêuticos/comissão de farmácia e terapêutica do IPOLFG. Para este estudo, foram incluídos os doentes com diagnóstico de CPNPC e tratados com o fármaco nivolumab no IPOLFG entre 24/09/2015 e 01/08/2018. O seguimento dos doentes decorreu entre a data de início do tratamento com nivolumab e 08/01/2019 ou data de morte, permitindo assim caraterizar os outcomes da prática clínica mais recente.

VARIÁVEIS DE INTERESSE Os dados relativos às variáveis de interesse deste estudo foram

extraídos para Microsoft Excel em concordância com as práticas do RON e foram validadas pelo investigador. No que diz respeito a sobrevivência, o RON permite que a informação seja completa através do cruzamento com outras bases de dados nacionais. Foram recolhidos dados relativos às seguintes variáveis de interesse:

Identificação e dados demográficos - Nº Identificação do doente; Data de Nascimento; Sexo. Caraterização e Diagnóstico - Data do Diagnóstico; Idade no Diagnóstico; Morfologia do CPNPC; Mutação EGFR, Translocação ALK, Expressão PD-L1; Categorização da expressão PD-L1; Estadio ao Diagnóstico; Data da Metastização; Realização de Cirurgia ao Tumor Primário; Realização de Radioterapia Curativa; Linhas Terapêuticas Anteriores para Doença Avançada; Tratamentos Sistémicos Anteriores.

(15)

~ 15 ~

Tratamento com nivolumab - Linha Terapêutica do Tratamento de Interesse; Estadio ao Início do Tratamento; Localização de Metástases ao Início do Tratamento; Performance Status ao Início do Tratamento; Idade no Início do Tratamento; Data de Início do Tratamento; Data de Fim de Tratamento; Duração do Tratamento; Motivo de Descontinuação do Tratamento; Dose; Posologia; Número de Ciclos; Melhor Resposta Terapêutica; Data de Resposta; Evidência de Progressão; Data de Progressão; Data do Último Contacto; Estado Vital; Data de Morte; Causa de Morte.

INDICADORES A Sobrevivência Global (SG) foi definida como o indicador primário para

este estudo e foi medida através da diferença entre a Data de Início do Tratamento e a Data de Morte (por qualquer causa) ou Data de Último Contato. A Sobrevivência Livre de Progressão (SLP) e a Taxa de Resposta Objetiva (TRO) foram os indicadores secundários definidos, sendo que a SLP foi calculada considerando a diferença entre a Data de Início de Tratamento e Data de Evidência de Progressão ou Data de Morte (por qualquer causa). A TRO foi calculada através da divisão do número de remissões (totais e parciais) pelo número total de casos. A avaliação da progressão e da resposta terapêutica foi feita com base nos critérios Response Evaluation Criteria In Solid Tumors v1.1. (RECIST), em concordância com o método adotado nos ensaios clínicos (26).

POPULAÇÃO EM ESTUDO A população em estudo contemplou todos os doentes adultos

com diagnóstico de CPNPC realizado ou confirmado no IPOLFG que iniciaram terapêutica com o fármaco nivolumab na instituição.

Por forma a garantir a qualidade, precisão e exaustividade dos dados foram revistos todos os casos de CPNPC tratados com o fármaco nivolumab no IPOLFG entre 24/09/2015 e 01/08/2018, seguidos até 08/01/2019 ou data de morte.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO Doentes adultos (≥18 anos) diagnosticados com CPNPC e

tratados com o fármaco nivolumab no IPOLFG entre 24/09/2015 e 01/08/2018.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO Doentes expostos ao medicamento em contexto de ensaio

clínico.

VALIDAÇÃO DE DADOS Numa fase anterior à análise estatística, foi feita uma validação

dos dados através do múltiplo cruzamento de variáveis e considerando a ocorrência de missing data. A validação pelo cruzamento de variáveis permitiu detetar preenchimentos incorretos de

(16)

~ 16 ~

dados e combinações improváveis/impossíveis, como demonstrado na Tabela 5. Os casos para os quais se detetou incorreções foram revistos.

Não se registou a ocorrência de missing data para as variáveis consideradas no cálculo dos indicadores primários e secundários.

Tabela 5 - Métodos de validação utilizados

Método de Validação Variáveis Consideradas

Validação cruzada

Avaliação de valores impossíveis Avaliação de valores desconhecidos Avaliação do intervalo temporal entre Data de Diagnóstico e Data de Início de Tratamento

Avaliação do intervalo temporal entre

Data de Morte e Data de Descontinuação de Tratamento Análise comparativa entre

Melhor Resposta Terapêutica e Data de Resposta Análise comparativa entre

Evidência de Progressão de Doença e Data de Progressão Análise do intervalo temporal entre

Data de Morte e Data de Progressão

Missing data

Contagem dos campos em falta para todas as variáveis de interesse do estudo. Não ocorreu missing data para nenhuma variável pois eram

esperados todos os campos em branco contabilizados.

MÉTODOS ESTATÍSTICOS A análise estatística foi realizada na versão 25.0 do software

IBM SPSS. A caracterização da população e dos padrões de tratamento foi feita com base em análises descritivas. Nomeadamente, as variáveis qualitativas recorrendo a frequências absolutas e relativas e as variáveis quantitativas com recurso à mediana e amplitude interquartil. A descrição de padrões de tratamento foi feita com base nas abordagens terapêuticas anteriores ao tratamento de interesse (cirurgia, radioterapia e quimioterapia). A análise da resposta (TRO) foi também descritiva, recorrendo a frequências absolutas e relativas. Quanto às análises de sobrevivência, foram feitas análises da SG e SLP através de estimativas de Kaplan-Meier (27)

(17)

~ 17 ~

Resultados

ANÁLISE DESCRITIVA Na Tabela 6, apresentam-se as características relativas aos doentes

incluídos neste estudo bem como as caraterísticas relativas ao tratamento de interesse (n=60). De referir que, para todos os doentes, a dose e a posologia foram concordantes com as utilizadas nos ensaios clínicos (3 mg/Kg de peso corporal de 14 em 14 dias).

Tabela 6 -Análise descritiva da população. AIQ - Amplitude Interquartil

Variável de Interesse IPOLFG (n=60)

Caraterização e Diagnóstico

Idade ao Diagnóstico, mediana (mín-máx)

AIQ 61 anos (38 - 78) 53 - 67 Sexo, n (%) Feminino Masculino 21 (35%) 39 (65%) Morfologia do Tumor, n (%) Adenocarcinoma Carcinoma Pavimento-Celular Carcinoma de Grandes Células

44 (73,3%) 15 (25%) 1 (1,7%) Estadio ao Diagnóstico, n (%) IIIa IIIb IV Outro 12 (20%) 8 (13,3%) 35 (58,3%) 5 (8,3%) Mutação EGFR, n (%) Mutado Não Mutado Desconhecido/Não Avaliado 2 (3,3%) 42 (70%) 16 (26,7%) Translocação ALK, n (%) Positivo Negativo Desconhecido/Não Avaliado 0 (0%) 36 (60%) 24 (40%) Expressão PD-L1, n (%) Negativo (<1%) Positivo (1-49%) Positivo Forte (≥50%) Não Avaliado/Desconhecido 17 (28,3%) 2 (3,3%) 2 (3,3%) 39 (65%)

(18)

~ 18 ~

Variável de Interesse IPOLFG (n=60)

Tratamento Anterior Realização de Cirurgia, n (%) Sim Não 9 (15%) 51 (85%)

Realização de Radioterapia Curativa, n (%)

Sim Não

33 (55%) 27 (45%)

Tratamentos Sistémicos Anteriores, n (%)

Dupleto de Platina Incluído Outro

55 (91,7%) 5 (8,3%)

Linhas Terapêuticas Anteriores para Doença Avançada, n (%) Uma Duas Três ou mais 25 (41,7%) 24 (40%) 11 (18,3%) Tratamento com nivolumab

Estadio ao Início do Tratamento, n (%)

IIIa IIIb IV Outro 4 (6,7%) 5 (8,3%) 51 (85%) 0 /0%)

Localização de Metástases ao Início do Tratamento, n (%) M0 M1a M1b 9 (15%) 13 (21,7%) 38 (63,3%)

Performance Status (ECOG) ao Início do Tratamento, n (%) 0 1 2 Desconhecida 7 (11,7%) 40 (66,7%) 8 (13,3%) 5 (8,3%)

Idade no Início do Tratamento, mediana (mín-máx)

AIQ

62 anos (39 - 80) 55 - 69

(19)

~ 19 ~

Variável de Interesse IPOLFG (n=60)

Número de Ciclos, mediana (AIQ) 7 administrações (4 – 16)

Duração do Follow-up, mediana (AIQ) 8 meses (3,8 – 18,3)

Doentes perdidos para Follow-up, n (%) 0 (0%)

Estado na data de cut-off, n (%)

Tratamento em curso

Tratamento Descontinuado por Morte Tratamento Descontinuado por Progressão

Tratamento Descontinuado por RAM Tratamento Descontinuado por Outra Razão

10 (16,7%) 16 (26,7%) 25 (41,7%) 8 (13,3%)

1 (1,7%)

Os dados evidenciam que no momento de cut-off a maioria dos doentes já havia descontinuado o tratamento (n=50; 83,3%), principalmente devido a progressão de doença (n=25; 41,7%). Verificou-se ainda uma proporção considerável de doentes que descontinuou o tratamento por morte (n=16; 26,7%) ou por RAM (n=8; 13,3%).

INDICADORES PRIMÁRIOS A mediana de SG foi estimada em 12,1 meses (IC95%:

4,6-19,6). Na figura 1, encontram-se representadas as referidas estimativas.

(20)

~ 20 ~

INDICADORES SECUNDÁRIOS A mediana de SLP foi estimada em 4,3 meses (IC95%:

1,5-7,1). Na figura 2, encontram-se representadas as referidas estimativas.

Figura 2 - Estimativa de Kaplan-Meier para o indicador SLP

A resposta foi analisada de forma descritiva e de seguida foi calculada a TRO,

correspondendo a um valor de 16,7%. Na tabela 7 está demonstrado o cálculo deste indicador. Tabela 7 - Cálculo da TRO

Variável IPOLFG (n=60) Resposta Terapêutica, n (%) Remissão Completa Remissão Parcial Doença Estável Progressão de Doença Desconhecida/Não Avaliada 0 (0%) 10 (16,7%) 17 (28,3%) 20 (33,3%) 13 (21,7%)

TRO (Remissões Completas+Remissões Parciais), % 16,7%

(21)

~ 21 ~

Discussão e Conclusões

DISCUSSÃO A Avaliação Ex-Post de medicamentos em Portugal, nomeadamente a avaliação

da efetividade clínica, é uma área largamente inexplorada. O RON, apesar de ter sido estabelecido apenas em 2018, já deu os primeiros passos na área da efetividade clínica de medicamentos oncológicos, havendo ainda um longo caminho a percorrer.

Este estudo representa uma das primeiras abordagens neste contexto a uma tecnologia inovadora cuja avaliação se revela de extrema pertinência, o nivolumab.

Os resultados deste estudo pretendem evidenciar os resultados obtidos da utilização do nivolumab no tratamento do CPNPC em contexto real e, também, a sua comparação com os ensaios clínicos de referência na determinação do efficacy-effectiveness gap deste fármaco. Neste sentido, apresenta-se na tabela 8 a comparação das características dos doentes incluídos nos dois estudos.

Tabela 8 - Comparação de caraterísticas dos doentes dos ensaios clínicos com os de mundo real

Indicador CheckMate 017 (n=135) CheckMate 057 (n=292) IPOLFG (n=60) Idade no Início do Tratamento,

mediana (AIQ) (53 - 70) 62 anos

60 anos (51 – 70) 62 anos (55 – 69) PS (ECOG), n (%) 0-1 2 ou superior 135 (100%) 0 (0%) 292 (100%) 0 (0%) 47 (78,3%) 13 (21,7%)

Linhas Terapêuticas Anteriores para Doença Avançada, n (%)

Uma Duas Três ou mais 135 (100%) 0 (0%) 0 (0%) 292 (100%) 0 (0%) 0 (0%) 25 (41,7%) 24 (40%) 11 (18,3%) Expressão PD-L1, n (%) Negativo (<1%) Positivo (≥1%) Não Avaliado/Desconhecido 75 (55,6%) 42 (31,1%) 18 (13,3%) 108 (37%) 123 (42,1%) 61 (20,9%) 17 (28,3%) 4 (6,7%) 39 (65%)

(22)

~ 22 ~

Os dados da tabela indicam que as populações são relativamente semelhantes, principalmente na Idade de Início do Tratamento. Ainda assim, a população tratada em contexto real apresenta uma maior proporção de indivíduos com uma PS mais desfavorável, expressão de PD-L1 negativa e maior número de linhas terapêuticas anteriores.

Quanto aos indicadores primários e secundários, os resultados foram comparados aos ensaios clínicos através da Tabela 9.

Tabela 9 - Comparação de resultados com os ensaios clínicos para os principais indicadores

Indicador CheckMate 017 (n=135) CheckMate 057 (n=292) IPOLFG (n=60) Sobrevivência Global (indicador primário), mediana [IC95%] 9,2 meses [7,3 – 13,3] 12,2 meses [9,7 – 15] 12,1 meses (4,6-19,6)

Taxa de Resposta Objetiva,

% [IC95%] 20% [13,6 – 27,7] 19,2% [14,8 – 24,2] 16,7%

Tempo até Resposta, mediana (mín-máx) 2,2 meses (1,6 - 11,8) 2,1 meses (1.2 - 8.6) Não Avaliado Duração de Resposta Objetiva, mediana (mín-máx)

Não atingido 17,2 meses

(1,8 – 22,6) Não Avaliado Sobrevivência Livre Progressão, mediana [IC95%] 3,5 meses (2,1 – 4,9) 2,3 meses (2,2 – 3,3) 4,3 meses (1,5-7,1)

Para a TRO e nas medianas estimadas para a SG e a SLP podemos observar que os resultados deste estudo se enquadram com os resultados obtidos nos ensaios clínicos. Os valores obtidos estão contidos, até, nos intervalos de confiança a 95% definido para ambos os estudos de referência, com exceção do intervalo de confiança para a mediana estimada para a SLP no estudo CheckMate 057.

Os limites dos intervalos de confiança obtidos para a população em estudo apresentam, no entanto, algumas discrepâncias em relação ao que seriam os valores esperados. Os valores observados representam uma estimativa de mediana com elevado grau de incerteza. Este facto

(23)

~ 23 ~

poderá ser atribuído a uma das limitações do estudo que foi o número relativamente reduzido de doentes seguidos (n=60).

No que diz respeito a viés de seleção, sendo este um estudo de base institucional, uma boa forma de ultrapassar esta limitação seria a realização de um estudo de cariz semelhante, mas a uma escala nacional. Com a recente constituição de uma plataforma para o registo oncológico a nível nacional (RON) está precisamente previsto que os próximos estudos desta natureza contemplem uma dimensão amostral muito superior à considerada para este estudo de base institucional.

Outra das limitações foi o viés de informação associado à subjetividade inerente à análise de resposta e de PS(ECOG). A utilização dos critérios RECIST para todos os casos em que ocorreu avaliação de resposta foi um dos métodos adotados para ultrapassar esta limitação.

Em relação à avaliação de resposta considerou-se ainda como limitação a periodicidade com que se procede a esta avaliação em contexto real. O espaçamento mais alargado com que se realizam os exames de avaliação de resposta poderá justificar a discrepância nos valores de SLP observados comparativamente aos estudos clínicos pois a avaliação de resposta em contexto de ensaio clínico é realizada em intervalos de tempo curtos e definidos.

A maior das limitações, no entanto, prende-se com o facto de ainda não existirem orientações específicas do Infarmed para a realização de Avaliações Ex-Post, apesar de estarem previstas no âmbito do SiNATS. Considerou-se a adaptação da Metodologia para Avaliação Farmacoterapêutica da CATS para interpretação dos resultados obtidos, mas concluiu-se que as orientações descritas eram demasiado específicas para avaliação de estudos clínicos de eficácia.

CONCLUSÃO Apesar das limitações já descritas para este estudo e da natural discrepância

entre doentes de mundo real e doentes de ensaios clínicos (nomeadamente ao nível do número de linhas terapêuticas anteriores, PS e expressão de PD-L1), não foi observado um gap entre a eficácia e a efetividade deste tratamento. A mediana estimada para a SLP supera até ligeiramente os valores estimados nos doentes de ambos os estudos clínicos de referência. Para a TRO e SG foram também obtidos valores bastante próximos dos valores de referência. Concluiu-se que os resultados para estes três indicadores são sobreponíveis aos observados em contexto de ensaio clínico. Solicita-se, no entanto, que se proceda a um estudo, à escala

(24)

~ 24 ~

nacional, com maior dimensão amostral de modo a confirmar os resultados obtidos neste estudo.

A base de dados do RON a revelou-se a plataforma ideal para este tipo de estudos e, por essa razão, recomenda-se que se utilize novamente esta fonte de dados em estudos futuros, nomeadamente na área da avaliação da efetividade clínica em oncologia.

Apesar da efetividade clínica ser um domínio de destaque no âmbito da Avaliação de Tecnologias de Saúde, recomenda-se, ainda, a realização de uma Avaliação Ex-Post completa do nivolumab que contemple os restantes domínios da ATS, nomeadamente segurança e custo-efetividade. Só deste modo poderá ser medido o verdadeiro impacto clínico e económico desta tecnologia.

Por fim, e tendo em conta os elevados gastos em saúde que se observam em Portugal ano após ano, conclui-se que a Avaliação Ex-Post de tecnologias inovadoras, como o nivolumab, torna-se um elemento fundamental para apoiar os processos de decisão que vitorna-sem garantir a sustentabilidade do sistema de saúde português.

(25)

~ 25 ~

Referências

1. World Health Organization. Health Technoly Assessment. who.int. [Online] https://www.who.int/health-technology-assessment/.

2. World Health Organization. What is a health technology? who.int. [Online] https://www.who.int/health-technology-assessment/about/healthtechnology/en/.

3. Stevens, A., Milne, R. e Burls, A. Health Technology Assessment: History and Demand. Setembro de 2003, Journal of Public Health Medicine, Vol. 25 (2), pp. 98–101.

4. EUnetHTA. History of EUnetHTA. eunethta.eu. [Online] https://www.eunethta.eu/about-eunethta/history-of-eunethta/.

5. EUnetHTA. HTA Core Model. eunethta.eu. [Online] https://www.eunethta.eu/hta-core-model/.

6. Infarmed. Avaliação de Tecnologias de Saúde. infarmed.pt. [Online]

https://www.infarmed.pt/web/infarmed/entidades/medicamentos-uso-humano/avaliacao-tecnologias-de-saude.

7. Infarmed. SiNATS – Criar o Futuro. 2014.

8. McKesson. Using real-world evidence in the community oncology practice setting. 2019. 9. Infarmed. Comparticipação / Avaliação prévia hospitalar. infarmed.pt. [Online]

https://www.infarmed.pt/web/infarmed/entidades/medicamentos-uso-humano/avaliacao- tecnologias-saude/avaliacao-terapeutica-economica/comparticipacao/-avaliacao-previa-hospitalar.

10. Infarmed. Monitorização das condições de financiamento. infarmed.pt. [Online] https://www.infarmed.pt/web/infarmed/entidades/medicamentos-uso-humano/avaliacao-tecnologias-saude/avaliacao-terapeutica-e-economica/monitorizacao.

11. RORENO. Registo Oncológico Nacional 2010. s.l. : Instituto Português de Oncologia do Porto Francisco Gentil, 2016.

12. ROR-SUL. Registo Oncológico Nacional 2009. s.l. : Instituto Português de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil, 2015.

(26)

~ 26 ~

13. Direção Geral de Saúde. Doenças Oncológicas em Números - 2015. 2016.

14. The American Cancer Society. What is Non-Small Cell Lung Cancer? cancer.org. [Online] https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/what-is-non-small-cell-lung-cancer.html.

15. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). EPAR Assessment Report Variation. s.l : European Medicines Agency (EMA), 2015.

16. Pardoll, D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Março de 2012, Nature Reviews Cancer, Vol. 12 (16), pp. 252-264.

17. Q. Jia, W. Wu, Y. Wang, P.B. Alexander, C. Sun, Z. Gong, J.N. Cheng, H. Sun, Y.

Guan, X. Xia, L. Yang, X. Yi, Y. Y. Wan, H. Wang, J. He, P.A. Futreal, Q.J. Li, B. Zhu.

Local mutational diversity drives intratumoral immune heterogeneity in non-small cell lung cancer. Dezembro de 2018, Nature Communications, Vol. 9 (17). 5361.

18. J. Brahmer, K.L. Reckamp, P. Baas, L. Crinò, W.E. Eberhardt, E. Poddubskaya, S.

Antonia, A. Pluzanski, E.E. Vokes, E. Holgado, D. Waterhouse, N. Ready, J. Gainor, O. Arén Frontera, L. Havel, M. Steins, M.C. Garassino, J.G. Aerts, M. Domine, L. Paz-Ares. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung

Cancer. Julho de 2015, New England Journal of Medicine, Vol. 373 (2), pp. 123-35.

19. H. Borghaei, L. Paz-Ares, L. Horn, D.R. Spigel, M. Steins, N.E. Ready, L.Q. Chow,

E.E. Vokes, E. Felip, E. Holgado, F. Barlesi, M. Kohlhäufl, O. Arrieta, M.A. Burgio, J. Fayette, H. Lena, E. Poddubskaya, D.E. Gerber, S.N. Gettinger, C.M. Rudin, L. Crinò.

Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. Outubro de 2015, New England Journal of Medicine, Vol. 373 (17), pp. 1627-1639.

20. Infarmed. Relatório de Avaliação Prévia do Medicamento para Uso Humano em Meio Hospital : DCI - Nivolumab. 2018.

21. Comissão de Avaliação de Tecnologias de Saúde (CATS). Metodologia para Avaliação. s.l. : Infarmed, 2016. Versão 2.0.

22. R. A. Juergens, C. Mariano, J. Jolivet, N. Finn, J. Rothenstein, M. N. Reaume, A.

(27)

~ 27 ~

Butts. Real-world benefit of nivolumab in a Canadian non-small-cell lung cancer cohort.

Dezembro de 2018, Current Oncology, Vol. 25 (6), pp. 384–392.

23. M. Merino Almazán, J.M. Duarte Pérez, J. Marín Pozo, A.L. Ortega Granados, B.

Muros De Fuentes, P. Quesada Sanz, C. Gago Sánchez, P. Rodríguez Gómez, J.M. Jurado García , F.A. Rodríguez-Hermida, M.J. Martínez Bautista, A. Rueda Ramos, B. Mora Rodríguez. A multicentre observational study of the effectiveness, safety and economic

impact of nivolumab on non-small-cell lung cancer in real clinical practice. Dezembro de 2018, International Journal of Clinical Pharmacy, Vol. 41 (1), pp. 272-279.

24. S. Khozin, K.R. Carson, J. Zhi , M. Tucker, S.E. Lee, D.E. Light, M.D. Curtis, M.

Bralic, I. Kaganman, A. Gossai, P. Hofmeister, A.Z. Torres, R.A. Miksad, G.M.

Blumenthal, R. Pazdur, A.P. Abernethy. Real-World Outcomes of Patients with Metastatic

Non-Small Cell Lung Cancer Treated with Programmed Cell Death Protein 1 Inhibitors in the Year Following U.S. Regulatory Approval. Maio de 2019, The Oncologist, Vol. 24 (5), pp. 648-656.

25. Instituto Nacional de Estatística. Estimativas de População Residente em Portugal - 2017. 2018.

26. E. Eisenhauer, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). Janeiro de 2009, European Journal of Cancer, Vol. 45 (2), pp. 228-247.

27. Kleinbaum, D. e Klein, M. Survival Analysis: A Self-Learning Text. Second Edition, s.l. : Springer, 2005.

Imagem

Tabela 1 – Avaliação de Tecnologias de Saúde segundo o HTA Core Model da EUnetHTA  Domínios da Avaliação de Tecnologias de Saúde
Tabela 2 – Os sete principais objetivos de SiNATS – Criar o Futuro, 2014  Objetivos do SiNATS
Tabela 3 - Critérios de inclusão e exclusão para os ensaios CheckMate 017 e CheckMate 057
Tabela 4- Resultados dos ensaios CheckMate 017 e CheckMate057. IC–Intervalo de Confiança
+7

Referências

Documentos relacionados

aulas a serem ministradas, possibilitando a construção do senso crítico do aluno diante do estudo, buscando sempre uma relação com a temática proposta e o cotidiano

Para caracterização do extrato de pimenta- biquinho foram realizadas análises físico-químicas: extrato seco, umidade, pH, acidez titulável, teor de sólidos solúveis,

As conclusões que se pode chegar, através desse breve levantamento quantitativo acerca do cenário populacional prisional brasileiro, é que (i) o crescimento

O objetivo deste trabalho foi fazer uma revisão taxonômica da família Cirolanidae no Nordeste do Brasil, registrando novas ocorrências para a área de estudo, enfocando alguns

Fonte: Próprio autor, adaptado de Ferraz, Kupfer e Haguenauer (1995). Como elemento básico de análise da Capacitação de uma Operadora de Saúde Suplementar de Autogestão,

Estou ciente que durante a fase de análise do meu pedido de isenção 2022, caso constate-se a necessidade de demais documentos e/ou esclarecimentos, serei notificado(a) por

CLÁUSULA VIGÉSIMA SÉTIMA - ALTERAÇÕES DE CONTRATO DURANTE O AVISO PRÉVIO Durante o aviso prévio dado por qualquer das partes, salvo em caso de reversão ao cargo efetivo de

Esta nova possibilidade para irá sanar outro problema identificado durante o projeto P014/2012, pois, caso os créditos gerados pela miniGD não forem suficientes para compensar todas