Monografia
Ácidos Gordos Poliinsaturados n-3: Benefícios
para a Saúde
n-3 Polyunsaturated Fatty Acids: Health Benefits
Sofia Cordeiro Rocha
Orientado por: Dra. Rita Costa Brotas de Carvalho
Agradecimentos
À Dra. Rita Carvalho, pela orientação, disponibilidade, dedicação e confiança.
Aos meus pais, irmão e avó, por todos os mimos e por toda a preocupação. Ao Márcio, pelo carinho, paciência e apoio incondicional.
À Tânia e Sara pela amizade, apoio e companheirismo em todos os momentos.
Índice Dedicatória ... i Agradecimentos ...ii Lista de Abreviaturas... v Resumo ... vii Abstract ...ix Palavras-Chave ...xi Key-words ...xi INTRODUÇÃO ... 1
1. ÁCIDOS GORDOS POLIINSATURADOS n-3... 3
1.1 Bioquímica ... 3
1.2 Síntese e Metabolismo ... 4
2. SÍNTESE, ESTRUTURA E ALTERAÇÃO NEUROLÓGICA... 6
2.1 Desenvolvimento Cerebral... 6
2.2 Função Visual e Desenvolvimento Cognitivo ... 7
2.2.1 Recomendações... 9
2.3 Saúde Mental... 10
3. DOENÇAS INFLAMATÓRIAS ... 12
3.1 Síntese de Eicosanóides ... 12
3.2 Propriedades anti-inflamatórias dos eicosanóides... 13
3.3 Patologias Inflamatórias... 15
3.3.1 Artrite Reumatóide... 15
3.3.2 Asma ... 17
3.3.3 Doenças Inflamatórias do Intestino ... 18
3.3.5 Lúpus Eritmatoso Sistémico ... 21
4. DOENÇAS CARDIOVASCULARES ... 22
4.1Estudos Epidemiológicos Observacionais ... 24
4.2 Ensaios Clínicos... 28
4.3 Possíveis Mecanismos... 29
5. ENVELHECIMENTO ... 33
CONSIDERAÇÕES FINAIS E CONCLUSÃO... 34
Lista de Abreviaturas
AA – ácido araquidónico AG – ácidos gordos
AGPI – ácidos gordos poliinsaturados AHA – American Heart Association ALA – ácido Į-linolénico
COX – ciclo-oxigenase DA – doença de Alzheimer DCV – doença cardiovascular DHA – ácido docosahexaenóico EFA – ácidos gordos essenciais EPA – ácido eicosapentaenóico
ICAM -1 – molécula de adesão intracelular 1 IL-1ȕ – interleucina 1ȕ
IL-6 – interleucina 6 IL-8 – interleucina 8
KABC – Kaufman Assessment Battery for Children LA – ácido linoleico
LDL – low density lipoproteins LES – lúpus eritmatoso sistémico LOX – lipooxigenase
LT – leucotrienos
NF-țB – factor nuclear – țB
PASI – Índice de Severidade e Área de Psoríase PG – prostaglandinas
PGI – prostaciclinas PLA2 – fosfolipase A2
PUFA’s – polyunsaturated fatty acids TG – triglicéridos
TNF-Į – factor de necrose tumoral Į TX – tromboxanos
VCAM -1 – molécula de adesão celular vascular 1 VLDL – very low density lipoproteins
Resumo
Os ácidos gordos poliinsaturados (AGPI) n-3 de cadeia longa, nomeadamente o ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácido docosahexaenóico (DHA), são essenciais ao ser humano, não só como componentes estruturais das membranas celulares e do cérebro, mas também como precursores de mediadores bioquímicos de respostas inflamatórias e imunológicas, denominados genericamente de eicosanóides. Estes compostos bioactivos estão fisiologicamente envolvidos em patologias como as doenças cardiovasculares, e doenças inflamatórias e imunológicas, como a artrite reumatóide, asma, doença inflamatória do intestino, psoríase, e lúpus. A modulação da sua síntese pelos AGPI n-3 parece poder influenciar beneficamente a evolução de doenças, por mecanismos ainda não completamente esclarecidos. Nos últimos 100 anos verificaram-se profundas alterações na alimentação dos povos ocidentais, nomeadamente o enorme aumento da disponibilidade de gorduras de origem vegetal ricas em AGPI n-6, com uma alteração da razão de n-6:n-3 de 1:1 para 10-25:1. Esta razão, associada a baixos consumos de AGPI n-3, têm sido correlacionados com o aumento de patologias como as atrás referidas, com um menor desenvolvimento cognitivo em crianças, com a depressão major e com doenças degenerativas do sistema nervoso central como a doença de Alzheimer. Este trabalho tem como objectivo, elaborar uma pequena revisão, através da pesquisa bibliográfica de estudos observacionais ou intervencionais que relacionam o consumo de peixe ou de AGPI n-3, com possíveis efeitos benéficos para a saúde.
Ao nível da função visual e do desenvolvimento cognitivo na infância, foi verificado que a suplementação de AGPI n-3 se correlaciona positivamente com
melhorias nos parâmetros de avaliação, principalmente em crianças pré-termo. Na saúde mental, aportes insuficientes de AGPI n-3 revelam estar associados a maiores prevalências de depressão pós-parto e depressão major, no entanto, estas evidências baseiam-se maioritariamente em estudos observacionais, que não permitem estabelecer uma relação de causalidade. Foram também observadas claras evidências de que ingestões adequadas destes ácidos gordos (AG) ou a sua suplementação, têm efeitos cardioprotectores, correlacionando-se inversamente com a prevalência de doenças cardiovasculares, especialmente doença coronária isquémica e acidente cerebrovascular isquémico. Os AGPI n-3 podem ainda melhorar a evolução de doenças com componentes inflamatórias e imunológicas, como a artrite reumatóide, a doença de Crohn, a psoríase e lúpus. Relativamente a patologias como a asma e colite ulcerosa notaram-se algumas inconsistências em relação ao efeito protector e/ou terapêutico dos AGPI n-3. Por último, níveis significativamente mais baixos de DHA ao nível dos fosfolípidos plasmáticos e dos tecidos cerebrais, demonstraram constituir um factor de risco para o declínio cognitivo e para a demência por doença de Alzheimer.
Dada a importância deste nutriente único, no crescimento, na saúde e na doença, cuja relevância não me parece suficientemente reconhecida e assumida pelas sociedades científicas e governamentais, que determinam as necessidades e recomendações para a alimentação e nutrição humana, parece-me que, sendo o peixe gordo a única fonte alimentar significativa de AGPI n-3 de cadeia longa, a necessidade do seu consumo está muito aquém de ser bem divulgada, aconselhada e promovida junto das populações.
Abstract
The long chain n-3 polyunsaturated fatty acids (PUFA’s) namely the eicosapentaenoic acid (EPA) and the docosahexaenoic acid (DHA), are essential to humans, not only as structural components of the cell membranes and the brain, but also as precursors of biochemical mediators of inflammatory and immunological responses, generally called eicosanoids. These bioactive compounds are physiologically involved in pathologies such as cardiovascular disease and inflammatory or immunological diseases as rheumatoid arthritis, asthma, inflammatory bowel disease, psoriasis and lupus. The modulation of its synthesis by n-3 PUFA’s seems to be able to beneficially influence the evolution of diseases, by mechanisms not yet fully understood. In the last 100 years there have been profound changes in the diet of Western nations, including the huge increase in the availability of vegetable fats rich in n-6 fatty acids, with a change in the ratio of n-6:n-3, of 1:1 to 10-25:1. This ratio, associated to low intakes of n-3 PUFA’s, has been correlated with the increase of diseases such as the ones mentioned above, with a lower cognitive development in children, with major depression and degenerative diseases of the central nervous system as the Alzheimer's disease. This work has as an objective, to produce a small review, through bibiographical research of observational or interventional studies that relate the intake of fish or n-3 PUFA’s, with possible beneficial effects for health. At the level of visual function and cognitive development in childhood, it was observed that supplementation of n-3 PUFA’s is positively correlated with improvements in parameters of evaluation, especially in preterm children. In mental health, inadequate intakes of n-3 PUFA’s are associated with greater
prevalence of postpartum depression and major depression. However, this evidence is based mostly on observational studies, which do not allow establishing a causal relation. This research also clearly shows that adequate intake of these fatty acids or their supplementation, has cardioprotector effects, because it correlates inversely with the prevalence of cardiovascular diseases, especially ischemic coronary disease and ischemic stroke. n-3 PUFA’s may also improve the development of inflammatory and immunological diseases, such as rheumatoid arthritis, Crohn's disease, the psoriasis and lupus. For diseases such as asthma and ulcerative colitis were noticed some inconsistencies in the protective and /or therapeutic effect of n-3 PUFA’s. Finally, significantly lower levels of DHA in the plasma phospholipids and brain tissues demonstrated to constitute a risk factor to cognitive decline and dementia in the Alzheimer's disease.
Given the importance of this unique nutrient in growth, in health and in disease, which relevance does not seem sufficiently recognized and adopted by scientific and governmental societies, which determine the needs and recommendations for food and human nutrition, it seems to me that, being the fatty fish the only significant dietary source of n-3 long chain PUFA’s, the need of their intake is far from being well divulged, advised and promoted to the public.
Palavras-Chave
Ácidos gordos poliinsaturados n-3; ácido eicosapentaenóico; ácido docosahexaenóico; desenvolvimento cognitivo; função visual; saúde mental; eicosanóides; doença inflamatória; doença cardiovascular; demência; peixe gordo.
Key-words
n-3 polyunsaturated fatty acids; eicosapentaenoic acid; docosahexaenoic acid; cognitive development; visual function; mental health; eicosanoids; inflammatory disease; cardiovascular disease; dementia; fatty fish.
INTRODUÇÃO
Os AGPI, nomeadamente o ácido araquidónico (AA 20:4 n-6) e o ácido docosahexaenóico (DHA 22:6 n-3), são essenciais na alimentação humana (1) e parte integrante da estrutura lipídica do cérebro (2), mas mais do que isso parecem ter desempenhado um papel único na evolução da espécie humana, particularmente no aumento do volume do cérebro. (3)
Dada a especificidade do tecido cerebral para o DHA, em detrimento dos AGPI n-6 e de acordo com estudos paleontológicos, que demonstram que ao contrário das espécies extintas Austrolopithecus afarensis ou A africanus, com volumes cerebrais de 380 e 420 cm3, que viviam em ambientes florestais sem AGPI n-3, o
Homo sapiens, a actual espécie humana, com um volume cerebral de 1250 cm3
viveu sempre perto de costas lacustres ou marítimas, ricas em AGPI n-3, o que terá estrutural e bioquimicamente possibilitado a expansão do cérebro.(3) De certa forma, a demonstrada necessidade de DHA na formação do cérebro do feto e do recém-nascido com implicações na performance cognitiva na infância, e o possível maior declínio cognitivo ou demência com o avanço da idade, em pessoas deprivadas de DHA, apoia esta teoria. (2)
No entanto, o papel dos AGPI n-3 não se circunscreve apenas ao cérebro. Nos últimos 100 anos, a revolução industrial, a agricultura e a aquacultura modernas causaram marcadas alterações na composição dos alimentos nas sociedades ocidentais, principalmente no aumento da sua composição em AGPI n-6, e na diminuição do seu teor em AGPI n-3.(1) Várias fontes de informação sugerem que evoluímos de uma dieta com aproximadamente iguais proporções em AG 3 e n-6, passando actualmente para uma razão n-6:n-3 de 10:1 a 20-25:1.(1)
O aumento da razão n-6:n-3 nas dietas ocidentais tem sido apontado como uma causa provável para o aumento da incidência de patologias como as doenças cardiovasculares e doenças inflamatórias nas suas populações.(4) Na base desta teoria está o papel desempenhado pelos AGPI, na biossíntese de mediadores inflamatórios, denominados eicosanóides, com funções fisiológicas distintas conforme derivem de AG n-3 ou n-6. Enquanto que os eicosanóides sintetizados a partir dos AG n-6 são potentes agentes pró-inflamatórios, os que derivam dos AG n-3 exercem uma acção anti-inflamatória (4, 5), com possíveis efeitos favoráveis na evolução de distúrbios inflamatórios como a artrite reumatóide, a asma, doenças inflamatórias do intestino, psoríase e lúpus.
Na doença cardiovascular, a 1ª causa de morte em países desenvolvidos (6), o papel dos AGPI n-3 foi extensivamente investigado, e hoje em dia sugere-se que estes exercem um efeito cardioprotector, directamente relacionado com propriedades anti-trombóticas, anti-inflamatórias e hipolipidémicas.(7)
A dimensão da importância dos AGPI n-3 no crescimento, na saúde, na doença e até na eventual evolução da espécie humana, é fascinante e incentivou fortemente a realização deste trabalho, que tentou abranger o maior número de possíveis implicações na saúde humana, tendo apenas conseguido rever uma pequena parte da imensa pesquisa desenvolvida ao longo das últimas décadas sobre esta temática.
1. ÁCIDOS GORDOS POLIINSATURADOS n-3
1.1 Bioquímica
Os AG são constituídos por cadeias hidrocarbonadas de extensão variável, com duas extremidades distintas compostas por um grupo carboxílico e um grupo metil. Estes podem ser saturados ou insaturados, respectivamente pela ausência ou presença de duplas ligações. A presença de duas ou mais duplas ligações caracteriza os AGPI, enquanto que os monoinsaturados compreendem apenas uma dupla ligação. (8)
A nomenclatura utilizada para descrever um determinado AG, dá-nos informação sobre o comprimento da cadeia, o número e posição das duplas ligações, incluindo a posição da 1ª dupla ligação. Existem dois sistemas distintos de descrever a localização das duplas ligações: a designação Ȧ ou n, na qual a contagem dos átomos de carbono tem início no carbono metílico terminal, e a
designação Δ cuja contagem dos átomos de carbono é efectuada a partir do grupo carboxílico. (9)
De acordo com a posição da primeira dupla ligação, e segundo a designação n, surgem duas grandes classes de AGPI, os AG n-3 e n-6, cujas primeiras ligações duplas se encontram respectivamente, entre o 3º e 4º e entre o 6º e 7º carbonos.
Figura 1 – Estrutura dos ácidos linoleico (LA 18:2n-6) e α-linolénico (ALA 18:3n-3). Adaptado de Yaqoob & Calder, 2007 (8)
Os principais representantes dos AGPI n-3 são o ácido α-linolénico (ALA 18:3n-3), o ácido eicosapentaenóico (EPA 20:5n-3) e o ácido docosahexaenóico (DHA 22:6n-3). Por sua vez, os AGPI n-6 são sobretudo representados pelo ácido linoleico (LA 18:2n-6) e pelo ácido araquidónico (AA 20:4n-6).
Os AGPI são componentes estruturais significativos dos fosfolípidos das membranas celulares, e as suas propriedades físicas influenciam fortemente a fluidez e flexibilidade das membranas biológicas que incorporam. (9)
Quanto maior o número de duplas ligações com configuração cis, (o átomo de carbono adjacente encontra-se do mesmo lado da dupla ligação), mais curva e menos rígida é a sua estrutura, o que influência positivamente a fluidez da membrana. Os AGPI provenientes de fontes naturais, compreendem normalmente duplas ligações de configuração cis. Para além disso, apresentam também baixos pontos de fusão, que os preservam em estado líquido à temperatura interna corporal, o que também contribui para a optimização do funcionamento das membranas.(9)
Figura 2 – Diagrama da estrutura do ácido docosahexaenóico (DHA 22:6 n-3). Adaptado de
Ruxton et al., 2004 (12)
1.2 Síntese e Metabolismo
Os AG n-3 e n-6 são considerados ácidos gordos essenciais (EFA) ao ser humano, porque os mamíferos que têm capacidade de sintetizar AG saturados e
insaturados n-9, não possuem a capacidade metabólica de os sintetizar, de novo, e como tal, estes têm de ser providos através da alimentação.(1)
A nossa inaptidão para sintetizar endogenamente AG n-3 e n-6, deve-se a uma falha na capacidade enzimática, de colocação de duplas ligações para além da
posição Δ-9, nomeadamente das dessaturases Δ-12 e Δ-15, presentes nas plantas.(9)
Existem fontes de origem vegetal de ALA, que fazem parte da alimentação humana, como o óleo de linhaça e canola.(10) Depois de ingerido, este ácido gordo essencial, sofre ao nível do retículo endoplasmático, maioritariamente em células hepáticas, reacções de dessaturação e alongamento, dando origem a moléculas de maior comprimento e com maior número de duplas ligações, nomeadamente EPA e DHA. (5, 8)
Figura 2 – Via metabólica de dessaturação e alongamento do ácido Į-linolénico (ALA 18:3n-3) e
A nossa capacidade metabólica de converter o ALA em EPA e DHA é limitada (11, 12)
principalmente quando existe abundância e predomínio de LA na dieta. Como ambos os AG são metabolizados pelo mesmo sistema enzimático, competindo entre si pela ǻ6 e ǻ5 dessaturases, prevalece a formação do AA a partir do LA em detrimento da formação de EPA e DHA.(5, 11)
A biossíntese de AGPI n-3 de cadeia longa pelas plantas e algas marinhas, e a sua transferência pela cadeia alimentar em ambiente marinho, são responsáveis pela sua grande concentração em peixes gordos, e em óleos de peixes, que do ponto de vista alimentar, são fontes naturais óptimas, que nos permitem obter quantidades substancialmente maiores de EPA e DHA.(13)
2. SÍNTESE, ESTRUTURA E ALTERAÇÕES NEUROLÓGICAS
2.1 Desenvolvimento Cerebral
Nos últimos 40 anos, estudos sobre o impacto da nutrição no desenvolvimento do sistema nervoso central, demonstraram que reduções no fornecimento de nutrientes essenciais durante a gestação e infância, possuem efeitos profundos no crescimento somático, e no desenvolvimento estrutural e funcional do cérebro.(2)
O sistema nervoso é o órgão com a segunda maior concentração de lípidos, só ultrapassado pelo tecido adiposo. Aproximadamente 35% desses lípidos são AGPI de cadeia longa, como o AA e DHA, que desempenham um papel essencial no desenvolvimento e função cerebral. (14)
O DHA, é um importante componente estrutural das membranas neurais e da retina, podendo este atingir 40% do total de AG nos fosfolípidos destes tecidos. A
sua estrutura altamente insaturada confere fluidez às membranas biológicas que incorpora e como tal a sua falta, pode ser responsável por complicações observadas na deficiência em EFA n-3, que incluem função visual anormal e neuropatia periférica. (15)
O DHA é o componente major dos fosfolípidos das membranas neuronais sinápticas, influenciando o microambiente envolvente e modulando a captação e libertação de neurotransmissores.(2) Em resultado surgem melhorias na eficiência sináptica e na velocidade de transmissão, o que teoricamente apoia a eficiência com que a informação é processada. (16)
A gestação e infância são períodos críticos para a obtenção de EFA n-3.(13) Durante a gestação, o feto e placenta são totalmente dependentes do fornecimento materno de EFA para o seu crescimento e desenvolvimento (2), e como tal, as reservas da mãe e a composição da sua dieta em EFA n-3, são fundamentais e a única forma de assegurar que o feto à nascença possua quantidades adequadas destes ácidos gordos.(13) Connor et al.(17) demonstrou que a suplementação da dieta com óleos de peixe ou sardinhas em mulheres grávidas levou ao aumento das concentrações de DHA no plasma e glóbulos vermelhos maternos, e nos bebés à nascença.(17)
2.2 Função Visual e Desenvolvimento Cognitivo
Na retina, os segmentos exteriores dos bastonetes fotoreceptores (ROS – rod outer segment), consistem em milhares de invaginações da membrana plasmática, com rodopsinas integrantes que necessitam de um microambiente fluido para a eficaz transmissão de sinais visuais (2), como tal a deficiência em
EFA n-3 pode resultar na diminuição da visão e em electroretinogramas anormais.(13)
Após o nascimento, o desenvolvimento bioquímico do cérebro e retina ainda não está completo, e como tal, o aporte adequado de EFA n-3 nesta fase, através do aleitamento materno, ou de leites adaptados, é também extremamente importante, com possíveis implicações no desenvolvimento cognitivo e acuidade visual da criança.(13)
Vários estudos foram desenvolvidos com o intuito de investigar de que forma os EFA n-3 de cadeia longa, podem influenciar o desenvolvimento cognitivo e a acuidade visual na infância. É dedicada uma especial atenção aos recém-nascidos prematuros, pois a acumulação de DHA nos tecidos fetais ocorre maioritariamente no último trimestre de gestação (16) e como tal estas crianças, privadas do ambiente intrauterino neste período, são particularmente vulneráveis à deficiência e podem mais claramente beneficiar da suplementação em DHA no início de vida.(2, 16)
Num estudo realizado por Connor et al.(18), que envolveu 427 crianças prematuras, foi verificado que aos 6 meses, as crianças alimentadas com leites suplementados em DHA (0,25% da gordura total) apresentavam uma melhoria significativa no potencial visual evocado (VEP), e que as crianças nascidas com peso inferior a 1250g, e suplementadas com DHA, apresentavam aos 12 meses, melhores scores na Escala de Bayley para o desenvolvimento infantil que inclui componentes motoras, mentais e comportamentais.(18)
Num estudo recente publicado por Clandinin et al. (19) que envolveu 361 recém-nascidos prematuros, os grupos que receberam leites suplementados com DHA de óleos de algas e de óleos de peixes, apresentaram aos 18 meses scores de
desenvolvimento mental e psicomotor da Escala de Bayley, significativamente superiores em relação ao grupo controlo não suplementado,(19) sugerindo que o efeito benéfico na função cerebral inerente à suplementação em DHA, não se cinge ao período de neurogénese mas prolonga-se para além dos primeiros meses de vida.
A suplementação da dieta materna em AGPI n-3 de cadeia longa parece também exercer benefícios nas crianças. Num estudo recente realizado na Noruega, e publicado por Helland et al.(20) foi verificada uma correlação positiva e significativa entre os scores combinados do Kaufman Assessment Battery for Children (KABC), e a ingestão materna de AGPI n-3 de cadeia longa. Aos 4 anos de idade, as crianças cujas mães (n=48) foram suplementadas com óleo de fígado de bacalhau (§1200mg DHA, §800mg EPA) durante 18 semanas no período de gestação e nos 3 meses subsequentes ao parto, apresentavam um maior score combinado do KABC, quando comparadas com crianças cujas mães foram suplementadas com óleo de milho (n=36).(20)
Um estudo publicado em 2008, por Oken et al.(21) que envolveu 25 446 crianças nascidas de mães que participaram no Danish National Birth Cohort, investigou a associação entre o consumo de peixe durante a gravidez e a capacidade de realização de metas de desenvolvimento mental pelas crianças, concluindo que uma maior ingestão de peixe pelas mães (58,6g/dia versus 5,4g/dia) estava associada a scores mais elevados de desenvolvimento nas suas crianças, aos 18 meses de idade.(21)
2.2.1 Recomendações
Com base na necessidade acrescida durante a gravidez imposta pelo aporte fetal de DHA (22), e nos seus potenciais benefícios no desenvolvimento da criança,
vários grupos científicos têm sugerido e publicado recomendações, sobre a ingestão de DHA durante a gravidez e lactação. Apesar de não serem unânimes, todos eles parecem convergir para uma recomendação de 100 a 300mg/dia de DHA durante a gravidez.(23-25) Relativamente às crianças, um dos painéis de especialistas foi mais além, e sugere que uma razão regular de DHA:AA de 1.4:1 a 2:1, pode ser benéfica para o desenvolvimento visual e cognitivo de crianças nascidas com baixo peso, e provavelmente também em crianças com peso normal à nascença.(25)
2.3 Saúde Mental
Os AGPI n-3 parecem também exercer um efeito benéfico na prevenção e tratamento da depressão durante a gravidez e pós-parto.(22) Como já foi referido, durante a gravidez a mães transferem selectivamente DHA ao feto, de forma a assegurar seu normal desenvolvimento neurológico. Se a sua ingestão for insuficiente, a depleção em DHA nas mães pode aumentar o risco da ocorrência de sintomas de depressão major durante o período pós-parto.(26)
Numa análise publicada por Hibbeln (26) foram incluídos dados sobre a depressão pós-parto, provenientes de estudos realizados em 23 países que utilizaram a
Edinburgh Postpartum Depression Scale, num total de 14 532 mulheres.
Concentrações mais elevadas de DHA no leite materno (r = -0.84, p <0.0001,
n=16 países) e um maior consumo de pescado (r = -0.81, p <0.0001, n=22
países) estiveram inversamente associados à prevalência de depressão pós-parto. No entanto este estudo apresenta algumas limitações na medida em que os potenciais efeito confundidores não estavam disponíveis de forma uniformizada em todos os países abrangidos.(26)
De Vriese et al.(27) comparou a composição em AG, num curto espaço de tempo após o parto, em 10 mulheres que desenvolveram depressão e em 38 mulheres que não manifestaram sintomas depressivos. A concentração em DHA e do total de AG n-3 nos fosfolípidos e nos ésteres de colesteril foi significativamente inferior no grupo de mulheres que desenvolveram depressão pós-parto, e a razão em n-6:n-3 foi significativamente superior em relação ao grupo controlo. Estes resultados sugerem que mulheres grávidas em risco de desenvolver depressão pós-parto podem beneficiar de um tratamento profilático com AGPI n-3, nomeadamente de uma combinação de DHA e EPA.(27)
Para além das grávidas, na restante população, as baixas ingestões de AGPI n-3, e o aumento da razão n-6:n-3 da dieta ocidental, têm sido apontadas como possíveis causas do aumento da prevalência de depressão.(28, 29)
Vários estudos tem demonstrado uma significativa diminuição de AG n-3 e/ou um aumento da razão n6:n-3 no plasma e/ou nas membranas dos glóbulos vermelhos em pacientes com depressão major.(30-32)
Um estudo publicado por Tanskanen et al.(33) demonstrou que o risco de manifestar depressão era 31% superior (OR =1.31, 95% IC: 1.10-1.56, p <0.01) numa amostra populacional que consumia peixe menos de uma vez por semana, quando comparada com consumidores frequentes de peixe.(33)
Su et al.(34) demonstraram num ensaio controlado duplamente cego que a suplementação de diária de 440mg de DHA e 880 mg de EPA durante 8 semanas em pacientes com depressão major, resultou num decréscimo significativo do score resultante da aplicação do 21-item Hamilton Rating Scale for Depression em relação aos controlos (z = -3.34, p <0.001), sugerido que a suplementação de AG n-3 pode melhorar a curto-prazo a sintomatologia da doença.(34)
3. DOENÇAS INFLAMATÓRIAS 3.1 Síntese de Eicosanóides
O EPA e o AA são substratos na biossíntese de um conjunto de mediadores lipídicos bioactivos, denominados eicosanóides, que por sua vez, exercem funções de regulação e mediação das respostas inflamatórias, constituindo a ligação chave entre os AGPI e o sistema imune. (5, 35)
A síntese de eicosanóides inicia-se com a libertação dos ácidos gordos eicosanóicos, que se encontram ao nível da posição sn-2 dos fosfolípidos das membranas celulares, por acção da fosfolipase A2 (PLA2).(36)
O AA é tipicamente o substrato dominante na síntese de eicosanóides, pois o seu precursor LA, é o AGPI predominante na dieta ocidental.(4) Quando metabolizado pela via da ciclo-oxigenase (COX), dá origem a endoperóxidos que por sua vez originam prostaglandinas (PG), tromboxanos (TX) e prostaciclinas (PGI) de série 2. Pela via da 5-lipoxigenase (LOX), o AA dá origem a leucotrienos (LT) de série 4.(9) O EPA actua também como
substrato das enzimas COX e 5-LOX, dando origem a eicosanóides com estruturas ligeiramente diferentes dos formados a partir do AA. Quando metabolizado via COX, o EPA dá origem a PG, TX e PGI de série 3 e pela via 5-LOX formam-se LT de série 5.(9)
Figura 3 – Metabolismo oxidativo do AA (20:4n-6) e do EPA (20:5n-3) pela ciclo-oxigenase (COX)
3.2 Propriedades Fisiológicas dos Eicosanóides
A descoberta em 1979, por Needleman e colaboradores de que as prostaglandinas derivadas do EPA apresentavam diferentes propriedades fisiológicas das derivadas do AA, estimulou a posterior investigação dos óleos de peixe, e da possível modulação da síntese de eicosanóides, pelos AG da dieta.(1) Fisiologicamente os eicosanóides actuam como hormonas locais, pois tem vida curta, através de processos autócrinos e parócrinos, ligados a proteínas G.(36) Os eicosanóides sintetizados a partir do AA são na generalidade potentes agentes pró-inflamatórios, biologicamente activos em pequenas quantidades, dos quais se salientam a PGE2, o TXA2 e LTB4.
A PGE2, sintetizada principalmente em macrófagos e monócitos, é responsável pela indução da febre, pelo aumento da permeabilidade vascular, vasodilatação, e potenciação do aumento da dor e edema, por outros mediadores como a bradicinina e a histamina. A PGE2 actua ainda na indução da expressão génica da COX-2 nos fibroblastos, regulando a sua própria produção, e na indução da produção de interleucina-6 (IL-6) pelos macrófagos, uma citocina pró-inflamatória. (5)
No entanto também lhe estão associadas propriedades anti-inflamatórias, como a inibição da produção do factor de necrose tumoral – Į (TNF-Į) e interleucina 1ȕ (IL-1ȕ), a inibição da 5-LOX e a indução da 15-LOX, promovendo a formação de lipoxinas, uma outra classe de eicosanóides com potenciais efeitos anti-inflamatórios. Concluindo-se assim, que a PGE2 pode desempenhar acções, tanto pró como anti-inflamatórias.(5, 37)
O TXA2 é um potente promotor da agregação plaquetária, e um vaso broncoconstrictor. É sintetizado em grandes quantidades por plaquetas, monócitos, macrófagos e em células pulmonares.(38)
O LTB4 aumenta a permeabilbidade vascular, é um potente agente quimiotático de leucócitos, é um bronco/vasocontrictor, aumenta a secreção de muco pelos brônquios, aumenta a formação de espécies reactivas de oxigénio (ROS) e a produção de citocinas pró-inflamatórias como a TNF-Į, IL-1 e IL-6. (5, 38)
O consumo de peixes gordos e óleos de peixe, resulta num aumento da proporção de EPA nos fosfolípidos de células inflamatórias, que competindo com o AA, dá origem eicosanóides com menor poder inflamatório.(4) Por exemplo, o LTB5 é um agente quimiotático 10-100 vezes menos potente quando comparado com o LTB4.(5)
O DHA não compete directamente com o AA na síntese de eicosanóides, no entanto, diminui a libertação de AA dos fosfolípidos membranares, pela inibição da actividade da PLA2.(39)
Foi verificado, que a ingestão de EPA e DHA leva à diminuição da síntese de PGE2, de TXA2 e LTB4, induz o aumento do TXA3, um fraco agregador plaquetário e um fraco vasoconstrictor, ao aumento da produção de PGI3, sem prejuízo para a PGI2, ambas activos vasodilatadores e inibidores da agregação plaquetária, e ao aumento do LTB5, um fraco indutor da inflamação e um fraco agente quimiotático.(1)
Em suma, a parcial substituição do AA pelo EPA nos fosfolípidos de células inflamatórias é por si só um benéfico efeito anti-inflamatório, no entanto, têm sido investigadas outras propriedades anti-inflamatórias que podem ou não resultar da alteração na produção de eicosanóides (5), e que apesar de referenciados não serão abordados neste trabalho. De entre eles salientam-se, a possível diminuição da produção de citocinas pró-inflamatórias como TNF-Į, IL-1 e IL-6, cuja sobreprodução pode originar respostas patológicas crónicas ou agudas, a
diminuição da expressão à superfície de células endoteliais de moléculas de adesão intercelular 1 (ICAM-1), E-selectina e moléculas de adesão celular vascular 1 (VCAM-1) que permitem a aderência de leucócitos e subsequente diapedese, e ainda alterações na expressão de genes inflamatórios através de possíveis acções em vias de sinalização intracelular, que levam à activação de factores de transcrição como o factor nuclear-țB (NF-țB).(4, 5)
3.3 Patologias Inflamatórias
O aumento da razão n-6:n-3 nas dietas ocidentais contribui para o aumento da incidência de distúrbios inflamatórios, caracterizados pela produção excessiva ou inapropriada de mediadores inflamatórios, que incluem eicosanóides e citocinas.(4, 37)
O reconhecimento do potencial anti-inflamatório dos AGPI n-3 de cadeia longa aumentou o interesse sobre o seu papel na prevenção, e do seu uso na terapêutica, de doenças inflamatórias agudas ou crónicas.
3.3.1 Artrite Reumatóide
A artrite reumatóide (AR) é uma doença inflamatória crónica, caracterizada pela inflamação das membranas sinoviais das articulações, resultando daí deformidade articular, que pode levar à incapacitação funcional do doente.(40) Biopsias ao tecido sinovial em pacientes com artrite reumatóide revelam elevadas concentrações de TNF-Į, IL-1ȕ, IL-6 e IL-8.(37) Com base, no potencial anti-inflamatório dos AG n-3, vários estudos foram realizados com o intuito de testar o possível efeito terapêutico destes AG na artrite reumatóide.
Num estudo publicado por Kremer et al.(41) que envolveu 66 pacientes com AR medicados (75mg diclofenac 2/dia), o grupo suplementado com 130mg/kg/dia de
AG n-3 evidenciou uma diminuição significativa em relação ao início, do número de articulações moles (5.3±0.835; p <0.0001), e da duração da rigidez matinal (-67.7±23.3 minutos; p=0,008), ao contrário do grupo a tomar óleo de milho onde não foram verificadas alterações. À 18ª semana o diclofenac foi substituído por um placebo, mantendo-se a suplementação com óleo de peixe por mais 8 semanas. Verificou-se que a redução significativa do número de articulações moles se manteve após a cessação do diclofenac nos pacientes suplementados com óleo de peixe (-7.8±2.6; p=0.011), observando-se também nestes pacientes uma diminuição significativa da IL-1ȕ (-7.7±3.1; p=0.026) em relação ao início. Concluiu-se assim, que a suplementação com o óleo de peixe em pacientes com AR levou a uma melhoria dos parâmetros clínicos da doença, associados a uma redução da IL-1ȕ, e que em alguns doentes foi possível cessar a medicação anti-inflamatória não esteróide (NSAID) sem agravamento da doença.(41) Calder P.(37) sumariou os resultados de 18 estudos randomizados, controlados por placebos, e duplamente cegos, sobre os óleos de peixe na artrite reumatóide. A dose média de AGPI n-3 de cadeia longa usada foi de 3,5g/dia. Quase todos os estudos revelaram efeitos benéficos do óleo de peixe, incluindo redução da duração da rigidez matinal, redução do número de articulações moles ou inchadas, redução da dor articular, redução da fadiga, aumento da força do pulso, e diminuição do uso de NSAID.(37) Em suma, é verificada uma melhoria da condição clínica e de factores bioquímicos, inerente à utilização dos óleos de peixe como terapia coadjuvante ou alternativa na artrite reumatóide.
3.3.2 Asma
A asma é uma doença crónica inflamatória caracterizada pela inflamação das vias respiratórias, por hipersensibilidade brônquica a estímulos não específicos e por episódios reversíveis de obstrução do fluxo de ar.(42) Vários factores ambientais, como a poluição do ar, o fumo do cigarro, a exposição a alergénios e a dieta, foram propostos com o intuito de explicar alterações na prevalência de asma.(43) Black P.(43) sugere que o aumento do consumo de margarinas e óleos vegetais ricos em AGPI n-6, e a diminuição do consumo de peixe gordo, uma boa fonte de AGPI n-3 pode ter contribuído para o notável aumento de doenças alérgicas, incluindo a asma em países desenvolvidos.(43) Na base desta hipótese estão alguns eicosanóides que derivam do AA, que são produzidos por células (pe mastócitos, macrófagos, eosinófilos e linfócitos) que modulam a inflamação pulmonar na asma, e como tal acredita-se que estes exercem um papel principal na broncoconstrição asmática.(37) Os LT de série 4 são potentes broncoconstrictores, induzem o edema nas vias respiratórias, a secreção de muco e a migração de células inflamatórias, aspectos comuns na sintomatologia asmática.(4) Para além disso, a PGE2 está envolvida na regulação do desenvolvimento de células T helper tipo 2 (Th2), que predispõem para a inflamação alérgica (44) e promovem a produção da imunoglobulina E (IGE) pelos linfócitos B.(45)
Um estudo publicado por Hodge et al.(46), que envolveu 574 crianças, mostrou que o consumo de peixe gordo era factor protector para o desenvolvimento de asma, pois o risco ajustado, apresentado pelas crianças que consumiam peixe gordo era apenas ¼ do risco apresentado pelas crianças que não consumiam.(46)
Outros estudos foram realizados com o intuito de testar o uso de óleos de peixe numa perspectiva terapêutica da doença. Num estudo publicado Broughton et
al.(47), foi verificado que a suplementação da dieta de pacientes asmáticos, com óleos de peixe, de forma a obter uma razão n-6:n-3 de 2:1, provocou uma melhoria da função respiratória em mais de 40% da população em estudo, sujeita a provas de função respiratória. Foi também verificada uma diminuição dos LT totais (LTB4 e LTB5) excretados na urina, com um aumento da proporção de LT5 em relação ao início, consolidando o potencial anti-inflamatório dos óleos de peixe.(47) No entanto, uma meta-análise publicada por Thien et al.(48), que incluiu 8 estudos randomizados controlados por placebos, realizados entre 1986 e 2001, revelou não existirem efeitos consistentes nos vários resultados analisáveis, decorrentes da suplementação com óleos de peixe de pacientes com asma.(48) Podemos assim concluir, que os efeitos decorrentes da utilização dos AG n-3, como potenciais coadjuvantes na terapêutica do doente com asma são ainda pouco claros, e como tal necessitam de mais investigação.
3.3.3 Doença Inflamatória do Intestino
A colite ulcerosa e a doença de Crohn são doenças inflamatórias crónicas do tracto gastrointestinal com etiologia ainda desconhecida. Mediadores locais como metabolitos do AA e mediadores peptídicos (citocinas) parecem contribuir para o processo da doença.(49) Sharon et al.(50) verificou em 1984, a presença de quantidades significativas de LTB4 na mucosa do cólon em pacientes com doença inflamatória do intestino, sugerindo que este poderia constituir um importante mediador da inflamação na doença inflamatória do intestino.(50)
Shoda et al.(51) examinou a correlação entre a incidência de doença de Crohn e alterações na dieta na população Japonesa. Foi verificado que a incidência de doença de Crohn estava fortemente correlacionada com a ingestão de AGPI n-6 (r = 0.883 p <0.001) bem como com a razão n-6:n-3 (r =0.792 p <0.001).(51)
O primeiro estudo prospectivo, controlado e duplamente cego sobre os AG n-3 na doença inflamatória do intestino foi publicado em 1989 por Lorenz et al.(49) onde 39 pacientes foram suplementados com 3.2g/dia de AG n-3 durante 7 meses. Foi verificada uma redução da formação de prostanóides derivados do AA, no entanto nos pacientes com doença de Crohn, a actividade clínica não foi alterada. Pelo contrário, nos pacientes com colite ulcerosa a actividade clínica da doença diminuiu durante e após a suplementação, mas de forma não significativa. (52) Hawthorne et al.(53) estudou o efeito da suplementação com 4.5g/dia de EPA durante um ano, em pacientes com colite ulcerosa, fazendo a distinção entre os doentes em remissão e em reincidência no início do estudo. Foi verificado um aumento significativo do conteúdo em EPA na mucosa rectal, para 3,2% do total de ácidos gordos após 6 meses, comparando com os 0,63% nos pacientes a receber azeite. O aumento do conteúdo em EPA esteve associado a um aumento da síntese de LTB5, e à supressão de 54% da síntese de LTB4. Nos pacientes que iniciaram o estudo em recaída (n=56), verificou-se uma significativa redução da necessidade de corticosteroides após um ou dois meses de tratamento. Foi também verificada uma tendência favorável para o mais rápido alcance da remissão (na ausência de corticosteroides) nos pacientes suplementados com óleos de peixe, apesar das diferenças não serem significativas.(53)
Num estudo publicado por Belluzi et al.(54), um total de 39 pacientes com doença de Crohn foram suplementados com 9 cápsulas diárias de óleo de peixe contendo
2.7g de AG n-3, outros 39 receberam 9 cápsulas placebo. No grupo de pacientes suplementados foram verificadas 11 recaídas (28%), enquanto que no grupo placebo 27 pacientes sofreram recaída (69%). Entre ambos os grupos a diferença na taxa de recaída foi de 41% ([95% IC]: 21 a 61%; p <0.001). Após um ano 59% dos pacientes no grupo do óleo de peixe continuavam em remissão, contra 26% do grupo placebo, concluindo-se que a suplementação com óleo de peixe foi efectiva na redução da taxa de reincidência.(54)
Numa visão global, apesar da existência de alguns estudos favoráveis, a evidência de que os AG n-3 possuem um efeito clínico benéfico nas doenças inflamatórias do intestino, é ainda frágil, no entanto parece existir uma aparente habilidade destes AG na manutenção da remissão na doença de Crohn.
3.3.4 Psoríase
A psoríase é um distúrbio inflamatório da pele, que afecta 2% da população em países desenvolvidos. A sua patogénese ainda não é totalmente conhecida.(55) Concentrações elevadas de AA livre, bem como dos seus metabolitos pró-inflamatórios, têm sido observadas nas lesões psoriáticas, com especial atenção para o LTB4, que possui um efeito quimiotático dos leucócitos infiltradores da pele, que favorecem a proliferação exagerada dos queratinócitos, típica na doença.(56)
Assim sendo, a substituição do AA pelo EPA, dando origem a eicosanóides com menor poder inflamatório, nomeadamente o LTB5, poderá ser um ponto de partida para a terapêutica da psoríase.(56)
Num estudo randomizado, duplamente cego e controlado por placebo, publicado por Bittiner et al.(57), 14 doentes que sofriam de psoríase sujeitos a suplementação
com óleos de peixe durante 8 semanas, reportaram menor prurido, eritema, e escamação, e uma tendência para a diminuição da área corporal afectada. (57) Mayser et al.(56) desenvolveram estudos com o intuito de determinar a eficácia e a segurança da administração endovenosa de emulsões lipídicas derivadas de óleos de peixe na psoríase. Os estudos mostraram nos grupos suplementados com n-3, diminuição significativa da severidade da doença, rápido aumento da concentração plasmática de EPA livre nos primeiros dias, produção de LTB5 por neutrófilos 10 vezes superior em relação aos grupos que receberam emulsões com n-6, e reduções significativas do Índice de Severidade e Área de Psoríase (PASI). (56)
Embora estes estudos tenham demonstrado efeitos positivos, outros autores, nomeadamente Soyland et al.(58) obtiveram resultados divergentes. Num estudo randomizado duplamente cego, publicado por estes autores, a suplementação com AGPI n-3 de cadeia longa não surtiu melhores efeitos do que a suplementação com óleo de milho no tratamento da psoríase. O score do PASI não sofreu qualquer alteração significativa durante o estudo, em ambos os grupos.(58)
3.3.5 Lúpus Eritmatoso Sistémico
O lúpus eritmatoso sistémico (LES) é uma doença autoimune, inflamatória, de etiologia desconhecida, onde a glomerulonefrite autoimune representa uma das principais causas de morbilidade e mortalidade associadas.(40)
Kelley et al.(59) demonstrou que a ingestão de óleos de peixe, levou à redução da quantidade de PGE2, TXB2 e PGI2 formados, e à promoção da síntese de pequenas quantidades de PG de série 3 em ratos lúpicos, sugerindo que a
alteração da síntese de metabolitos da COX, pode directamente suprimir mediadores inflamatórios da doença.(59)
O efeito da suplementação em AGPI n-3 de cadeia longa, nos vários mecanismos da inflamação no LES foi estudado por Clark et al.(60) onde foi claramente demonstrado o aumento da formação de PGI3, a diminuição da síntese por neutrófilos de LTB4, para além de terem sido também observadas reduções da ordem dos 40% nos triglicéridos (TG) e VLDL (very low density lipoprotein) em humanos.(60)
Para além disso, e tendo em conta que a dislipoproteinemia é uma complicação comum no doente lúpico, Ilowite et al.(61) demonstraram que a suplementação com óleos de peixe em crianças com LES, revelou ser efectiva no melhoramento do perfil lipídico, tendo sido constatadas diminuições significativas da concentração sérica de TG.(61)
Num estudo randomizado intervencional de Wright et al.(62) foi demonstrado que a suplementação com óleos de peixe em pacientes com LES, para além te ter revelado um efeito terapêutico na actividade da doença, melhorou também a função endotelial e reduziu o stress oxidativo.(62)
4. DOENÇAS CARDIOVASCULARES
Os efeitos benéficos para a saúde humana dos AGPI n-3, apenas se tornaram aparentes com os trabalhos epidemiológicos de Bang e Dyerberg, realizados nos anos 70. (63) A baixa prevalência de doença cardiovascular (DCV) em esquimós da Gronelândia, que se alimentavam maioritariamente de peixe e mamíferos
marinhos (63), levou estes investigadores à realização de uma série de estudos, com base no padrão alimentar destas populações.
Em 1970, Bang e Dyerberg, analisaram os lípidos séricos e a respectiva composição em AG, de uma amostra composta por 3 grupos distintos: esquimós da Gronelândia, esquimós a viverem na Dinamarca e Dinamarqueses, com o intuito de encontrar uma possível explicação, para na Gronelândia, a morte por enfarte agudo do miocárdio ser extremamente rara, apesar do semelhante e elevado conteúdo em gordura da dieta praticada pelos 3 grupos. (64)
Na época, a influência da composição em AG da dieta, nos lípidos plasmáticos e secundariamente na morbilidade por doença coronária, era alvo de muito interesse. A elevada ingestão de ácidos gordos saturados associada a uma baixa ingestão de AGPI, era apontada como a principal causa do aumento da incidência de aterosclerose nas sociedades industrializadas. (64, 65)
No entanto, nos lípidos séricos dos esquimós da Gronelândia predominavam os ácidos gordos saturados, pressupondo-se assim, que o efeito protector da dieta, estaria relacionado com diferenças qualitativas e não quantitativas, nomeadamente com a presença de alguns AGPI de cadeia longa. (64)
Não foram encontradas diferenças substanciais no perfil lipídico e respectiva composição em AG, entre o grupo de esquimós a viver na Dinamarca e a população dinamarquesa, pressupondo-se assim, que as possíveis diferenças em relação aos esquimós da Gronelândia eram de causa exógena, presumivelmente por diferenças na dieta.(64)
Valores séricos mais baixos de colesterol, TG, LDL (low density lipoproteins) e VLDL foram encontrados nos esquimós da Gronelândia, associados a quantidades substancialmente maiores de AGPI n-3 de cadeia longa, com
especial atenção para o EPA que correspondia a 16% do total de ácidos gordos esterificados. (64)
Mais tarde os mesmos investigadores confirmaram, através do estudo da composição dos alimentos ingeridos pelos esquimós da Gronelândia, que associado ao seu frequente consumo de peixe e mamíferos marinhos estava uma elevada ingestão de AGPI n-3 de cadeia longa, nomeadamente de EPA e DHA, que possivelmente exerceriam um efeito cardioprotector nesta população.(66)
Estimulados por estas evidências, um grande número de investigadores, desenvolveram estudos epidemiológicos sobre potencial efeito do consumo peixe, rico em EPA e DHA, na redução do risco de morte por doença coronária. (67-76)
4.1 Estudos Epidemiológicos Observacionais
Vários estudos epidemiológicos demonstram uma associação entre o consumo de peixe e a redução do risco de mortalidade por doença coronária, no entanto, outros não. Uma revisão sistemática de 4 coortes prospectivas (67, 70, 72, 77), foi publicada por Marckmann em 1999.(78) No Health Professionals Follow-up Study e
US Physicians Health Study, não foram encontradas evidências do efeito
protector do consumo de peixe. É de salientar que estes estudos foram realizados em profissionais de saúde, que à partida teriam um baixo risco de doença coronária, pois apresentavam uma baixa percentagem de fumadores (8-13%), um consumo médio de gorduras saturadas inferior a 10% do VET, e concentrações séricas totais de colesterol desejáveis. (78)
Contrariamente, no Zutphen Study e Chicago Western Electric Study, que envolveram populações consideradas de alto risco (60% de fumadores, consumo de gordura saturada de 16-18% do VET e com valores séricos totais de colesterol
elevados), foi encontrada uma relação inversa entre o consumo de peixe e a morte por doença coronária, onde um consumo de 40-60g/dia de peixe estava associado a uma redução do risco da ordem dos 40-60%.(78)
No Chicago Western Electric Study, foi verificado, após um follow-up de 30 anos, um efeito favorável do consumo de peixe, especialmente na morte não súbita por enfarte de miocárdio. Comparativamente com os que não comiam peixe, os indivíduos que consumiam pelo menos 35g por dia apresentavam um risco relativo de morte por doença coronária de 0.62, e um risco relativo de morte não súbita por enfarte de miocárdio de 0.33.(72)
Albert et al.(77) sugeriu, que o facto de apenas 3.1% da sua amostra ter referido não comer ou comer pouco peixe, pode ter motivado a não associação encontrada no US Physicians Health Study, pois geralmente os estudos que revelam associação apresentam uma população de tamanho razoável que não come ou come muito pouco peixe.(10, 77) Outros investigadores consideram, que na origem da variação dos resultados epidemiológicos, podem estar factores como, a variabilidade de “end points”, diferenças nas populações em estudo, diferentes períodos de follow-up, diferentes metodologias de determinação da ingestão, variações no ajuste de co-variáveis, ou mesmo, a não distinção do tipo de peixe consumido.(10, 79)
Num estudo realizado por Oomen et al.(73), que envolveu três países europeus (Finlândia, Itália e Holanda), só o consumo de peixe gordo, revelou estar associado a uma redução da mortalidade por doença coronária, não se verificando qualquer associação em relação ao consumo de peixe magro.(73)
Recentemente foi publicada por He K. et al.(80) uma meta-análise de 11 coortes observacionais, abrangendo no total 222.364 pessoas, e com uma média de
follow-up de 11.8 anos.(80) A tabela seguinte, mostra os riscos relativos (RR) conjugados de mortalidade por doença coronária, em relação ao consumo de peixe.
Tabela 1 – RR’s conjugados (95%IC) de mortalidade por doença coronária, de acordo com o
consumo de peixe. Adaptado de He K. (80)
Em comparação com os que não consomem peixe, ou o fazem menos de 1 vez por mês, os indivíduos que comem peixe 1 vez por semana apresentaram uma diminuição significativa do risco relativo de morte por doença coronária da ordem dos 15% (RR 0.85: 95%IC,0.76-0.96). O efeito benéfico na mortalidade, aumentou gradualmente em função do consumo de peixe, atingindo o seu máximo nos indivíduos que consumiam peixe 5 ou mais vezes por semana, onde a mortalidade foi 38% mais baixa (RR 0.62: 95%IC, 0,46-0.82).(80)
Um grande número de estudos epidemiológicos, investigou também a associação entre o consumo de peixe e o risco de acidente vascular cerebral (AVC)(71, 81-87). Uma meta-análise de 9 coortes, abrangendo um total de 200.575 pessoas, revelou que, em comparação com os indivíduos que não consumiam peixe ou o faziam menos de uma vez por mês, o risco relativo (RR) conjugado de AVC foi de 0.91 (95%IC; 0.79-1.06) para os indivíduos que consumiam peixe 1-3 vezes por
mês, 0.87 (95%IC; 0.77-0.98) para os que consumiam 1 vez por semana, 0.82 (95%IC; 0.72-0.94) para um consumo de 2-4 vezes na semana, e 0.69 (95%IC 0,54-0.88) para um consumo superior a 5 vezes por semana (79).
Nessa mesma meta-análise, foi também feita uma análise estratificada aos estudos que faziam a distinção entre acidente vascular isquémico e hemorrágico (82, 83, 86)
. Os riscos relativos (RR) conjugados ao longo das cinco categorias de consumo de peixe, foram de 1.0, 0.69 (95%IC; 0.48-0.99), 0,68 (95%IC 0.52-0.88), 0.66 (95%IC; 0.51-0.87), e 0.65 (95%; 0.46-0.93) para o acidente vascular isquémico, e de 0.1, 1.47 (95%IC; 0.81-2.69), 1.21 (95%IC, 0.78-1.85), 0.89 (95%IC; 0.56-1.40) e de 0.80 (95%IC; 0.44-1.47) para o acidente vascular hemorrágico, concluindo-se assim, que foi encontrada uma associação inversa entre o consumo de peixe e o risco de AVC, particularmente em relação ao acidente vascular isquémico.(79)
Dyerberg e Bang (88) demonstraram, que o aumento do conteúdo em EPA no plasma e plaquetas dos esquimós da Gronelândia levou a uma diminuição da agregabilidade plaquetária, e ao aumento do tempo de coagulação, aumentando o risco de acidente vascular hemorrágico.(88) A não distinção em estudos epidemiológicos, entre os dois tipos de acidente vascular pode de certa forma atenuar a verdadeira associação entre o consumo de peixe e o risco de AVC. Um recente estudo caso-controlo aninhado na coorte Cardiovascular Health
Study, foi realizado por Lemaitre et al.(89), com o intuito de investigar as associações entre a concentração de EPA, DHA e ALA nos fosfolípidos plasmáticos, e o risco de morte por doença coronária isquémica, e de enfarte do miocárdio não fatal, em adultos com mais de 65 anos. Foram considerados casos,
os indivíduos que sofreram enfarte agudo de miocárdio (fatal ou não), ou qualquer outra doença coronária esquémica.(89)
Após o ajuste dos factores de risco, uma maior concentração conjunta de EPA e DHA esteve associada a um menor risco de morte por doença coronária isquémica (odds ratio: 0.32, 95%IC: 0.13-0.78 p=0.01) e uma maior concentração de ALA a uma tendência para a diminuição do risco (odds ratio: 0.52, 95%IC: 0,24-1.15 p=0,1). Pelo contrário, não foi encontrada qualquer associação com o risco de enfarte de miocárdio não fatal. Em suma, uma ingestão combinada de EPA e DHA, e possivelmente de ALA, demonstrou reduzir o risco de morte por doença coronária isquémica em adultos mais velhos.(89)
4.2 Ensaios Clínicos
Com o intuito de consolidar as associações provenientes de estudos epidemiológicos, a hipótese de que a ingestão de AGPI n-3 nos protege da DCV, foi testada em vários ensaios experimentais.
O GISSI-Prevenzione Trial,(90) testou a eficácia dos ácidos gordos n-3 na prevenção secundária de doença coronária. Da amostra faziam parte 11324 pacientes que tinham sofrido um enfarte de miocárdio nos últimos 3 meses, e a partir da qual foram aleatoriamente formados 4 grupos distintos. O primeiro grupo foi suplementado com §850mg/dia de EPA e DHA numa razão de 2:1, o segundo foi suplementado com 300mg de vitamina E, o terceiro foi sujeito a ambas as suplementações, e o quarto grupo não sofreu qualquer suplementação. Após 3,5 anos de follow-up, o grupo suplementado com EPA e DHA revelou uma significativa diminuição do risco, no primeiro end-point, (enfarte de miocárdio e AVC não fatal), da ordem dos 15%. Foi também verificada uma diminuição
significativa do risco de morte por DCV (30%), bem como de morte súbita (45%). Não foi verificado qualquer benefício estatisticamente significativo no grupo suplementado com vitamina E.
Com base neste estudo, pode concluir-se, que uma suplementação <1g/dia de EPA e DHA exerce um efeito benéfico na prevenção secundária de morte por doença coronária.(90)
Uma meta-análise de 11 estudos experimentais publicada por Bucher et al.(91), investigou o efeito da ingestão de ácidos gordos n-3 (incluindo EPA, DHA, e ALA), na doença coronária. A maioria dos estudos abrangidos recorreu à suplementação, com doses variáveis de EPA (0,3-6,0g/dia) e de DHA (0,6-3,7g/dia), mas também foram incluídos estudos com base em intervenções dietéticas. O risco relativo de enfarte de miocárdio não fatal, foi de 0.8 (95%IC: 0.55-1.2) para os grupos suplementados, e de 0.7 (95%IC: 0.1-3.2) para os grupos sujeitos a intervenção na dieta, em comparação com os grupos controlo. Por sua vez, o risco relativo de enfarte de miocárdio fatal foi de 0.8 (95%IC: 0.7-0.9) nos indivíduos suplementados e de 0.5 (95%IC: 0.3-1.1) nos grupos com intervenção dietética. Apenas um estudo de intervenção dietética apresentava dados sobre o risco de morte súbita, no entanto, nos estudos com suplementação o risco relativo conjugado de morte súbita foi de 0.7 (95%IC: 0.6-0.9).(91)
4.3 Possíveis Mecanismos
São vários os mecanismos sugeridos, com o intuito de explicar o provável efeito benéfico na DCV, do enriquecimento dos fosfolípidos membranares em AGPI n-3 de cadeia longa, nomeadamente do EPA e DHA.
As hipóteses mais frequentemente apontadas relacionam-se com o seu potencial efeito na prevenção de arritmias, na diminuição dos TG, na redução da pressão arterial, na diminuição da agregação plaquetária, na melhoria da reactividade vascular e diminuição da inflamação.(92)
A taquicardia ou severa fibrilhação ventricular é frequentemente responsável pela morte súbita.(1) Vários estudos têm demonstrado, uma diminuição do risco de morte súbita, em populações com concentrações plasmáticas elevadas de EPA e DHA, ou suplementadas com óleos de peixe. O GISSI-Prevezione Trial (90) é disso exemplo, bem como um estudo publicado por Albert. et al.(93) onde as concentrações plasmáticas de AGPI de cadeia longa estavam inversamente relacionadas com o risco de morte súbita. Em comparação com os indivíduos cujos níveis se encontravam no 1º quartil, o risco relativo de morte súbita foi significativamente menor nos indivíduos que se encontravam no 3º (RR 0,28 95%IC: 0.09-0.87) e 4º quartil (RR 0.19 95%IC: 0.05-0.71).(93) O mecanismo proposto para justificar estas observações, baseia-se num potencial efeito estabilizador do miocárdio, inerente à presença de EPA e DHA nos cardiomiócitos, bem como a um aumento da capacidade de enchimento do ventrículo esquerdo, e redução da frequência cardíaca em repouso.(10)
O efeito hipotrigliceridémico dos AG n-3 provenientes de óleos de peixe é já pouco discutível. Uma revisão publicada por Harris W.,(94) revelou que §4g/dia de EPA e DHA induzem uma diminuição da concentração sérica de TG de 25 a 30%, principalmente em indivíduos que sofriam previamente de hipertrigliceridemia.(94) Este efeito deve-se principalmente à acção favorável do EPA e DHA na redução da síntese hepática de triacilgliceróis, e à redução da secreção de VLDL e
apolipoproteína B-100, bem como a um efeito favorável na actividade lipolítica no plasma pela modulação da libertação da lipoproteína lipase, e ainda à estimulação da beta-oxidação hepática de outros AG.(95)
Os AG n-3 de cadeia longa parecem ainda exercer um ligeiro efeito hipotensor dose-dependente, que parece também variar segundo o grau de hipertensão.(10) Numa meta-análise publicada por Morris et al.(96) foi verificada uma redução média de -3.0/-1.5 mmHg (95%IC: pressão arterial sistólica -4.5 a -1.5, e pressão arterial diastólica -2.2 a -0.8) em indivíduos suplementados com óleos de peixe, ou sujeitos a enriquecimento dietético. O efeito dose-resposta dos óleos de peixe na pressão arterial foi de -0.66/-0.35 mmHg/g de AG n-3. (96)
Foi sugerido que o efeito na pressão arterial da suplementação em AG n-3 de cadeia longa, deve-se principalmente a alterações impostas por estes ácidos gordos, principalmente pelo EPA, na síntese endógena de eicosanóides vasoactivos.(1)
Os AG n-3 em óleos de peixe desempenham uma forte acção anti-trombótica.(97) A diminuição da agregação plaquetária e consequente prevenção de fenómenos trombóticos pelos AG n-3 de cadeia longa deve-se principalmente à inibição pelo EPA, da síntese de TXA2 a partir do AA, potentes agregadores plaquetários e vasoconstrictores, bem como ao aumento da síntese de PGI de classe 3 sem prejuízo das de classe 2, ambas activos inibidores da agregação plaquetária.(1, 10) Existe ainda alguma evidência de que a suplementação em óleos de peixes, pode favorecer a fibrinólise. (10)
Por fim, o efeito protector dos AGPI n-3 de cadeia longa na DCV, está também relacionado com a melhoria da função endotelial e de fenómenos inflamatórios prevenindo o desenvolvimento da aterosclerose.
O EPA e DHA têm demonstrado favorecer a produção de óxido nítrico (NO) também conhecido como factor de relaxamento endotelial (10), que inibe a agregação plaquetária, modula a interacção entre os leucócitos e o endotélio pela alteração da expressão de moléculas de adesão, reduz a aderência dos monócitos e inibe a proliferação das células do músculo liso.(98) O efeito anti-aterogénico dos AGPI n-3 também tem sido demonstrada pela redução do metabolismo de mediadores inflamatórios como o TNF-Į e a IL-1ȕ que possuem uma acção pró-inflamatória, e de moléculas de adesão como a VCAM-1, E-selectina e ICAM-1 envolvidas no recrutamento de leucócitos durante a inflamação.(99)
Após décadas de extensiva investigação, a consolidação das evidências que suportam o efeito benéfico dos ácidos gordos n-3 dos óleos de peixe na DCV e na diminuição dos triglicéridos, levou à sua inclusão nas recomendações da
American Heart Association (AHA).(100) Num editorial publicado em 2003, a AHA recomenda o consumo de peixe gordo pelo menos duas vezes por semana por adultos saudáveis, e a suplementação de §1g/dia de EPA e DHA (combinados) em indivíduos com doença coronária documentada, através do consumo de óleos de peixe ou através de cápsulas de AGPI n-3. É também referido que a suplementação de 2-4g/dia de EPA+DHA pode reduzir os TG em 20-40%.(100)
5. ENVELHECIMENTO
O declínio cognitivo e demência são apontados como as principais causas de incapacidade com o avanço da idade.(2, 101)
Vários investigadores têm analisado a possível relação entre as concentrações de AGPI n-3 de cadeia longa e a demência (101), com base na influência destes AG nas propriedades biofísicas das membranas nos tecidos cerebrais (102).
Conquer et al.(102) investigaram através de uma análise transversal, a composição de várias fracções de fosfolípidos em 65 pacientes diagnosticados com demência ou redução da função cognitiva comparando os resultados com um grupo de 19 indivíduos saudáveis de idade avançada. Foi verificado que os pacientes que sofriam de demência associada à Doença de Alzheimer (DA), e com outros tipos de demência ou redução da função cognitiva apresentavam um conteúdo significativamente mais baixo de DHA, e do total de AGPI n-3 em determinados fosfolípidos plasmáticos (fosfatidiletanolamina e fosfatidilcolina), sugerindo que níveis plasmáticos reduzidos de AGPI n-3 poderão constituir um factor de risco para o declínio cognitivo e/ou demência.(102)
Num estudo realizado por Soderberg et al.(103) que analisou amostras de tecidos cerebrais, foi verificado que pacientes com DA apresentavam menos 30% de DHA nos tecidos cerebrais em relação aos controlos com a mesma idade.(101, 103)
Alguns estudos observacionais sugerem também que uma maior ingestão de peixe gordo e consequentemente de AGPI n-3 de cadeia longa, está associada a uma redução do risco de declínio cognitivo e de DA.
Kalmijn et al.(104) analisaram uma amostra de homens com idades compreendidas entre os 69-89 anos que participaram no Zutphen Elderly Study e verificaram que um consumo de peixe de pelo menos 20g/dia estava inversamente associado a
níveis cognitivos mais baixos (OR = 0.63, 95% lC 0.33-1.21) e ao declínio cognitivo (OR = 0.45, 95% lC 0.17-1.16) comparativamente com os que não consumiam peixe.(104)
Num estudo publicado por Morris et al.(105) que envolveu 815 participantes com idades compreendidas entre os 65 e os 94 anos, foi verificado após um follow-up de 3.9 anos, que 131 destes indivíduos tinham desenvolvido DA. Os participantes que consumiam peixe pelo menos uma vez por semana apresentavam uma redução do risco de desenvolver DA de 60% (RR 0.4 [95%IC: 0.2-0.9]) num modelo ajustado para a idade e outros factores de risco, quando comparados com os indivíduos que nunca consumiam peixe. Verificando-se também que o total de AGPI n-3 e de DHA ingerido estava associado a uma redução do risco de desenvolvimento de DA.(105)
CONSIDERAÇÕES FINAIS E CONCLUSÃO
A essencialidade dos AGPI n-3 é clara nos períodos iniciais da vida humana, altura em que são indispensáveis ao óptimo desenvolvimento estrutural e funcional do cérebro, mas não se cinge a este período formativo, e prolonga-se durante toda a vida com possíveis implicações na saúde mental, e manutenção das nossas capacidades cognitivas com o avanço da idade.
No contexto da saúde humana, existem fortes evidências de que os AGPI n-3 de cadeia longa exercem um efeito promissor na prevenção e/ou evolução de algumas patologias revistas neste trabalho, mas necessitam de maior investigação noutras, não abordadas, como no cancro, na diabetes, e no síndrome metabólico.
As características da alimentação ocidental levaram a que a razão entre a ingestão de AGPI n-6 e n-3 seja actualmente desequilibrada. Têm sido observados consumos elevados de AG n-6 e insuficientes aportes de AG n-3, com prováveis danos para a saúde. O consumo elevado de óleos vegetais como o óleo de milho e de girassol (106), com razões elevadas de LA em relação ao ALA, e o aumento da disponibilidade de peixe para consumo humano criado em regimes de aquacultura,(107) que por serem alimentados artificialmente com rações à base de cereais em vez de algas e pequenos crustáceos marinhos, possuem menor concentração de n-3,(108) são algumas das causas apontadas para este desequilíbrio.
Como forma de inverter esta desproporção, várias foram as recomendações publicadas. A British Nutrition Foundation Task Force on Unsaturated Fatty Acids recomenda uma ingestão equivalente a 1-2 porções de peixe gordo por semana, ou uma ingestão diária de 0.5-1.0g de AGPI n-3.(106) Posteriormente a US National
Institutes of Health recomendou a ingestão diária de 650mg de EPA e DHA
combinados.(109)
O peixe rico em gorduras constitui o único alimento fornecedor de EPA e DHA na alimentação humana e o seu consumo deve ser fortemente aconselhado. Cabe-nos a nós nutricionistas, conscientes da importância destes nutrientes, exercer o elo de ligação de forma segura entre conhecimento científico e a prática alimentar diária das populações. Como tal acredito que a actual promoção do consumo de peixe gordo é ainda insuficiente e deve ser reforçada, tendo em conta os imensos benefícios para a saúde que o seu consumo implica.
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