Diana do Rosário Carneiro Leão
Endereço de correio eletrónico:dianaleao81@hotmail.com Mestrado Integrado em Medicina
Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto
--- Orientadores:
Professor Dr. António Guilherme de Almeida Gonçalves Professor Associado do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto
Laboratório de Saúde Comunitária e UMIB
--- Coorientadores:
Professora Drª Paula Maria Façanha Cruz Fresco Professora Associada da Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto
Departamento de Ciências do Medicamento Laboratório de Farmacologia
Mestre Luís Miguel Ribeiro Nogueira Soares da Silva Docente Voluntário do Departamento de Medicina da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
Membro Júnior do Centro de Investigação em Tecnologias e Serviços de Saúde da Universidade do Porto (CINTESIS)
Aos meus queridos filhos, Teresa e Vicente, pelo seu amor incondicional.
i
Agradecimentos
O meu primeiro agradecimento é para o Dr. José Marques, diretor técnico da farmácia que autorizou a realização deste estudo, e que confiou no meu trabalho e profissionalismo.
À minha família- irmãs, sogros, filhos- que foram seguindo o meu percurso e me deram o auxílio e o alento para que conseguisse atingir os meus objetivos. À minha mãe, porque sempre me deu exemplo de que as adversidades são passíveis de se ultrapassar, passo a passo e sem medos.
Igualmente merecedor de destaque é o apoio do meu orientador, Professor Dr. António Guilherme Gonçalves que, desde o primeiro contacto, entusiasticamente valorizou o tema da adesão terapêutica e gentilmente ofereceu a sua orientação. Aos coorientadores deste artigo original deixo aqui uma palavra de agradecimento: a Professora Dra. Paula Fresco, com a amizade que já lhe reconhecia do tempo das ciências farmacêuticas, sempre disponível, sempre com uma crítica construtiva; e o Mestre Luís Silva que foi uma ajuda preciosa a todos os níveis e de um apoio incondicional, raro nos tempos que correm. Escolhi esta equipa e senti que eles me escolheram a mim e isso tornou o trabalho mais compensador.
Penso também ser o local para uma palavra de reconhecimento ao docente responsável por esta unidade curricular, Professor Doutor José Barros, que assumiu a orientação de forma irrepreensível, sugerindo formas de proceder e alterações sempre no melhor interesse dos alunos.
Aos amigos de sempre e aos novos, que este curso trouxe, também deixo aqui o meu reconhecimento, porque não é fácil manter a amizade, quando o tempo não chega para todas as solicitações.
Agradeço também a todos, que num momento ou outro, quando eu já sentia que não ia conseguir, que atingira o limite da gestão de tempo e de recursos, me deram aquela palavra de incentivo e de ânimo que me permitiu prosseguir.
Uma palavra especial ao João, marido e companheiro de luta, porque sem ele ao meu lado não seria possível trilhar este caminho.
ii
Resumo
Introdução: A hipertensão arterial é um fator de risco para o desenvolvimento de doença
cardiovascular. Em Portugal, a sua prevalência nos adultos é de aproximadamente 42%. Oito por cento dos hipertensos portugueses têm hipertensão resistente. No entanto, a hipertensão resistente pode refletir apenas uma fraca adesão à terapêutica prescrita. São necessários estudos de avaliação de adesão.
Para avaliar a adesão existem métodos diretos e indiretos. Os primeiros são mais fiáveis, mas menos acessíveis e mais dispendiosos, enquanto os segundos são mais simples, mas menos válidos, não existindo um gold-standard.
Objetivos: O objetivo deste estudo foi avaliar a adesão à terapêutica na hipertensão
arterial nos utentes hipertensos de uma farmácia comunitária e identificar variáveis que influenciem essa adesão.
Metodologia: Numa farmácia comunitária, entre janeiro e março de 2018, foram
convidados a participar no estudo todos os utentes que cumprissem os critérios de inclusão. Para avaliar a adesão terapêutica foram utilizados dois questionários: o
Questionário de Adesão de Hill-Bone e a Medida de Adesão à Terapêutica, aplicados sob
a forma de entrevista e realizado um questionário estruturado para a caracterização sociodemográfica da amostra e do perfil farmacológico do tratamento da pressão arterial.
Resultados: Foram recrutados 41 participantes e os resultados obtidos apontam para que
os níveis de adesão à terapêutica sejam elevados, o que não é consistente com a literatura. Não se encontrou relação significativa com nenhum dos potenciais preditores de adesão à terapêutica avaliados.
Discussão e Conclusão: Os achados do estudo não podem ser ignorados mas devem ser
interpretados com prudência. Os dois questionários utilizados parecem ser maus métodos para avaliação da adesão à terapêutica. O facto de a amostra ser reduzida e de circunstância, limita o seu poder estatístico e a sua representatividade. É necessário utilizar métodos mais válidos de avaliação da adesão à terapêutica. Os estudos de adesão são necessários para fundamentar estratégias de promoção adequadas aos motivos da não adesão identificados, resultando em benefícios económicos e de ganhos em saúde.
iii Palavras-chave
Hipertensão Arterial, Medicamentos Anti-hipertensores, Auto-Avaliação, Adesão Terapêutica e Questionários.
iv
Abstract
Introduction: Arterial hypertension is recognized as a risk factor for the development of
cardiovascular disease. In Portugal, there is a prevalence of hypertension of 42% in adults. Of the hypertensive Portuguese patients, eight percent showed apparent resistant hypertension. However this resistant hypertension may reflect just a poor drug adherence. To assess drug adherence there are direct and indirect methods. Direct methods are more reliable, but less accessible and more expensive, while indirect methods are simpler, but not so valid, and there is no gold-standard.
Objectives: The aim of this study is to assess the medication adherence in arterial
hypertension in the patients of a community pharmacy and identify predicitive factors of drug adherence.
Methods: In a community pharmacy, between January and March 2018, all the individuals
who fulfilled the inclusion were invited to participate. Two questionnaires were used to assess the therapeutic adherence: Questionário de Adesão de Hill-Bone and Medida de
Adesão à Terapêutica, applied as an interview to all participants and a structured
questionnaire for the socio-demographic characterization of the sample and of their pharmacological and blood pressure profiles.
Results: 41 participants were recruited and the results indicate that the levels of
medication adherence are high, which is not consistent with the literature. No significant relationship was found in any of the predictive factors of adherence assessed.
Discussion and Conclusions: Results cannot be ignored but must be interpreted with
caution. The two questionnaires used were poor methods to evaluate medication adherence. It is necessary to use more valid methods to assess adherence. Adhesion studies are necessary to support apropriate strategies to improve adherence. That could result in health gains and positive economical results.
Keywords
Hypertension, Antihypertensive Agents, Self-Management, Medication Adherence and Questionnaires
v
Lista de siglas e abreviaturas
ARA-Antagonista dos Recetores da Angiotensina BB- Beta-Bloqueador
BCC- Bloqueador dos Canais de Cálcio
CETI- Comissão de Ética do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar DBS-Dried Blood Spot
HTA- Hipertensão Arterial
IECA-Inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina II MAT- Medida de Adesão aos Tratamentos
vi
Índice
Agradecimentos ... i
Resumo ... ii
Abstract ... iv
Lista de siglas e abreviaturas ... v
Índice ... vi Introdução ... 1 Metodologia ... 5 Resultados ... 8 Discussão e Conclusões ... 10 Apêndice ... 19 Bibliografia ... 22
1
Introdução
A hipertensão arterial (HTA) é reconhecidamente um fator de risco major para o desenvolvimento de doença cardiovascular1. O seu tratamento reduz o risco de eventos cardiovasculares, nomeadamente doença coronária, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral e doença renal crónica2.
O mais recente estudo de base populacional levado a cabo em Portugal (PHYSA), realizado entre 2011 e 2012, descreveu uma prevalência de HTA nos adultos de aproximadamente 42%. Entre os doentes hipertensos sob tratamento farmacológico, cerca de 8% têm hipertensão arterial aparentemente resistente3.
A HTA diz-se resistente aos fármacos quando não está controlada, apesar da instituição de medidas de estilo de vida apropriadas, em conjunto com terapêutica farmacológica que inclua um diurético e dois outros fármacos anti-hipertensores, de duas classes terapêuticas diferentes e em doses adequadas. Esta definição assenta na presunção de que o doente adere à terapêutica prescrita; contudo, o grau de adesão à terapêutica é um dado habitualmente desconhecido, o que leva aos conceitos de hipertensão aparentemente resistente ou de difícil controlo4.
Como na maioria das doenças crónicas, a adesão à terapêutica na HTA é baixa5. Diversas publicações recentes, utilizando metodologias como a observação direta da toma dos medicamentos6 ou o doseamento de fármacos em fluidos biológicos7–9, documentaram uma elevada percentagem de má adesão à terapêutica em doentes com HTA aparentemente resistente.
Em consonância com estes resultados, tem-se assistido a um interesse crescente na investigação da adesão à terapêutica nas últimas duas décadas. Esse interesse parece resultar de uma maior consciencialização da dimensão do problema, pela sua contribuição para a variabilidade na resposta aos fármacos e percentagem significativa de doentes com HTA não controlada10.
Vrijens e colaboradores propuseram uma nova taxonomia para descrever e definir a adesão à terapêutica, segundo a qual esta consiste no processo pelo qual o doente toma a sua medicação conforme prescrito. A adesão tem três componentes: iniciação, implementação e descontinuação. O processo começa com a iniciação do tratamento, quando o doente toma a primeira dose da medicação prescrita. Segue-se com a implementação do regime posológico escolhido, definido como a forma como o doente segue o esquema posológico prescrito. A descontinuação marca o fim da terapêutica,
2 quando a próxima dose a tomar é omitida e não são realizadas mais tomas a partir desse momento. A persistência corresponde ao período de tempo desde a iniciação até à última dose, que precede imediatamente a descontinuação10.
As diferentes abordagens para avaliar a adesão à terapêutica podem ser divididas em duas grandes categorias: métodos indiretos e métodos diretos11. Os métodos indiretos incluem a avaliação pelo médico (designada avaliação intuitiva), a autoavaliação pelo doente (entrevistas e questionários), medição de parâmetros farmacodinâmicos (por exemplo frequência cardíaca nos beta-bloqueadores e pressão arterial nos anti-hipertensores), contagem de comprimidos e controlo da dispensa das receitas. Os métodos diretos incluem a toma observada dos medicamentos, dispositivos eletrónicos de monitorização de toma de fármacos e doseamento dos fármacos/metabolitos em fluidos biológicos como o sangue ou a urina12.
Os métodos indiretos são mais simples, menos dispendiosos e habitualmente requerem menos recursos humanos. No entanto, estes métodos estão sujeitos a vieses de memória e de comunicação, influenciados pela expetativa social, o que condiciona uma baixa sensibilidade. A correlação com os métodos diretos é má12. No caso da avaliação intuitiva pelo clínico, é reconhecida uma boa especificidade, mas baixa sensibilidade13. Relativamente ao controlo da dispensa das prescrições médicas, o facto de o doente adquirir os medicamentos não é garantia de que seja aderente à terapêutica e que os tome efetivamente, conforme o que foi prescrito pelo clínico. Quanto aos métodos de autoavaliação pelo doente, que correspondem aos questionários e entrevistas, têm como potenciais limitações o facto da capacidade de entender as perguntas e a vontade de ocultar informação poder afetar a fiabilidade das respostas e, por conseguinte, a validade do questionário14. Na entrevista, o entrevistador lê as questões aos doentes e assinala as respostas, assegurando que o questionário é completamente respondido. Porém, o custo de administração dos questionários aumenta e o entrevistador pode influenciar involuntariamente as respostas. Os questionários de autopreenchimento, no qual as respostas são dadas pelo doente na forma escrita, têm menos probabilidade de serem influenciados pela pressão social e têm aplicação mais simples e económica. No entanto, este método pode resultar num maior número de perguntas por responder e é extremamente dependente do grau de literacia da amostra15.
Os métodos diretos são mais exatos e confiáveis do que os métodos indiretos, todavia são mais dispendiosos e mais exigentes em termos de recursos humanos16. No caso da Toma de Observação Direta (TOD), levantam-se questões éticas. O seu uso é justificável no caso de patologias contagiosas e potencialmente fatais, como é o caso da
3 tuberculose, mas menos na HTA6. Também os dispositivos eletrónicos, que fornecem informação detalhada sobre o timing das doses e a falha de tomas, têm uma limitação importante: não detetam os doentes que abrem deliberadamente a caixa do medicamento, mas não o ingerem. A medição dos fármacos/metabolitos nos fluidos biológicos, apesar de avaliar com exatidão a adesão pontual, não consegue aferir se o tratamento foi cumprido de forma rigorosa entre consultas médicas e é sensível ao chamado “efeito da bata branca”, isto é, o doente adere ao tratamento no período imediatamente anterior à visita ao médico17.
Um instrumento de avaliação da adesão à terapêutica deveria ser de baixo custo, fácil de executar, altamente fiável, flexível e prático18. No entanto não existe atualmente nenhum método capaz de cumprir os requisitos para se tornar o gold standard nesta matéria. Todos os métodos apresentam limitações e, idealmente, uma avaliação precisa da adesão deve envolver a combinação de diversas abordagens19.
A adesão vai além da toma dos fármacos e é o reflexo da adoção de um estilo de vida saudável20. No encontro da OMS sobre adesão à terapêutica que teve lugar em Junho de 2001, considerou-se que a adesão é um conceito que abrange a procura do conselho médico, a dispensa das receitas médicas, a toma apropriada dos fármacos, a comparência nas consultas de seguimento e a realização das modificações comportamentais necessárias para controlo das suas patologias21. É importante realizar intervenções dirigidas aos não aderentes que sejam adequadas às razões individuais de não adesão e à vertente da adesão terapêutica que possa não estar a ser cumprida. Foram identificadas duas categorias de não-adesão: a não adesão intencional e a não adesão não intencional20. No que diz respeito à primeira, as razões para a não adesão incluem a ausência de sintomas (como no caso da HTA), a crença de que a redução do
stress pode permitir o controlo da pressão arterial sem o recurso a fármacos, o receio da
habituação, da tolerância, dos efeitos secundários e a preferência por medicinas alternativas. Por outro lado, a má adesão não intencional pode ser devida a lapsos de memória, problemas de organização, custo dos medicamentos e das consultas médicas e difícil acesso aos sistemas de saúde22.
A adesão à terapêutica é considerada a chave para o sucesso terapêutico, porém trata-se de um conceito multidimensional determinado pela interação de cinco dimensões, a saber: fatores socioeconómicos, relacionados com o doente, com a equipa e sistema de saúde, com a doença/doenças e com a própria terapêutica21.
4 Os preditores descritos de má adesão terapêutica na HTA são as idades mais jovens23,24, o género masculino23, a existência de comorbilidades, o número de fármacos, um elevado número de tomas diárias25, a presença de efeitos secundários26, o baixo nível socioeconómico27 e uma má relação clínico-doente27. Ainda existem outros fatores descritos como a depressão29, a diminuição da capacidade cognitiva, os custos dos medicamentos, a pouca confiança do doente no benefício do tratamento21 e a pouca literacia relativamente à sua doença5.
Para intervir na adesão à terapêutica é necessário haver capacidade para a medir. Como foi referido acima, em geral os métodos diretos são dispendiosos e não estão disponíveis na prática clínica diária. Dos métodos indiretos, os questionários são instrumentos de fácil utilização e difusão. No decorrer deste estudo, iremos proceder à utilização de questionários com a finalidade de avaliar a adesão à terapêutica na HTA, descrevendo as dificuldades na sua aplicação. Serão apresentadas sugestões sobre a metodologia para avaliação da adesão à terapêutica.
5
Metodologia
Participantes
Os critérios de inclusão dos participantes deste estudo foram: utentes com diagnóstico de hipertensão arterial, cujo tratamento fosse medicamentoso na forma de comprimidos e decorresse há mais de um ano. Além disso, deveriam ter idade superior a 18 anos, possuir autonomia cognitiva e motora na toma dos comprimidos e apresentarem a prescrição médica de medicamentos anti-hipertensores no momento do seu recrutamento. Não foram definidos critérios de exclusão.
Material
Para a realização deste estudo foram usados dois questionários: a Medida de Adesão ao
Tratamento (MAT)17 e o Questionário de Hill-Bone na Hipertensão Arterial30. Um dos critérios utilizados para a escolha destes dois questionários foi o facto de ambos estarem disponíveis em português de Portugal. Analisando os vários questionários descritos na literatura para avaliação da adesão à terapêutica, concluímos que o mais conhecido e utilizado neste âmbito é o Questionário de Adesão à Medicação de Morisky31. Optámos pela MAT, que se baseia no questionário de Morisky (cuja versão portuguesa não é de uso gratuito sem autorização do autor). Esta ferramenta/questionário utiliza as primeiras quatro questões do questionário de Morisky et al., acrescentando mais três questões com base noutros autores32 e coloca as respostas sob a forma de uma escala de Likert, e não numa escala dicotómica como no original. Relativamente ao Questionário de Hill-Bone na
Hipertensão Arterial, este é específico para a avaliação da adesão à terapêutica nesta
patologia e, na sua versão original33, apresenta características psicométricas com boa consistência interna14.
A MAT17, instrumento de medida de adesão validado em Portugal em 2001, apresenta as questões construídas pela negativa, em que a resposta “não” significa adesão. Esta estratégia pretende evitar os enviesamentos de alguma propensão para a aquiescência. Para obter o nível de adesão através deste questionário e à semelhança de outro artigo que usou este instrumento, calculou-se a média das pontuações, transformando-a posteriormente em uma escala dicotómica (aderentes e não aderentes), obedecendo aos seguintes critérios: os doentes considerados como aderentes foram os que obtiveram as pontuações médias maiores do que cinco e os não aderentes são os que têm pontuações médias menores ou iguais a cinco34.
6 O Questionário de Hill-Bone na Hipertensão Arterial utilizado neste estudo é uma versão traduzida para português mas não validada30. Neste questionário, na maioria das questões, a resposta negativa corresponde a adesão. As respostas que correspondem a maior adesão são pontuadas com 4, enquanto as respostas de não adesão pontuam com 1, existindo valores intermédios. Utilizando o paralelismo com artigos que utilizaram este questionário (versão americana) para avaliar a adesão terapêutica, podemos aferir que pontuações de 56 (pontuação máxima) correspondem a adesão perfeita; valores inferiores a 56 correspondem a adesão imperfeita35.
Posteriormente, foi também avaliada a adesão à terapêutica como uma variável contínua nos dois questionários, a fim de testar possíveis relações entre o nível de adesão e as características demográficas, económicas, dados do controlo tensional e outros da amostra em estudo, e assim caracterizar possíveis preditores de adesão à terapêutica. Além da utilização da MAT e do Questionário de Hill-Bone na Hipertensão Arterial (doravante referido como Questionário de Hill-Bone), foi utilizado um questionário estruturado elaborado pelos investigadores, de acordo com instrumentos propostos em estudos semelhantes. Este questionário contém perguntas sobre os fatores diretamente relacionados com o doente que poderão influenciar a adesão terapêutica tais como: características socioeconómicas, quantidade de fármacos que toma diariamente e custos associados, além de inquirir sobre os medicamentos que o paciente toma diariamente para o controlo da pressão arterial e valores médios de pressão arterial sistólica e diastólica dos últimos seis meses.
Procedimento
Antes de iniciar o estudo foi obtida aprovação pela Comissão de Ética do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar (CETI), tendo sido atribuído a este projeto o parecer favorável com o nº 247/2018. Os questionários deste estudo foram aplicados entre janeiro e março de 2018 por uma farmacêutica numa farmácia comunitária do concelho de Gondomar, distrito do Porto.
No decorrer do normal funcionamento da farmácia comunitária, todos os utentes que apresentassem uma prescrição de medicamentos anti-hipertensores e cumprissem os critérios de inclusão, eram convidados a participar neste estudo. Eram informados de que se tratava de um projeto destinado a analisar alguns comportamentos e ideias sobre a sua hipertensão arterial, sendo referido que o seu anonimato iria ser preservado. A cada participante era entregue um folheto informativo sobre o estudo. Caso estes anuíssem, dirigiam-se de seguida a um local reservado da farmácia para o preenchimento de um
7 questionário através de entrevista. Foram abordados 50 utentes da farmácia, tendo 41 aceite participar, sendo que os restantes nove utentes (18%) declinaram por falta de disponibilidade de tempo ou por não se sentirem com disposição para responderem ao questionário. Depois de preenchido, o questionário era depositado, na presença do participante, numa caixa opaca, fechada, apenas com uma ranhura, de forma a garantir o anonimato.
Inicialmente realizou-se um estudo piloto para testar a exequibilidade do estudo no contexto de uma farmácia comunitária. Recrutaram-se oito participantes que responderam ao questionário sob a forma de autopreenchimento. Deste estudo piloto foram claras as dificuldades que os participantes reportaram no preenchimento, a existência de obstáculos na compreensão das perguntas e em completar os questionários. Tendo em conta este estudo piloto inicial, optou-se pelo método de administração dos questionários por entrevistador, em alternativa ao autopreenchimento. Análise estatística
A informação foi agregada numa base de dados. As variáveis contínuas foram descritas como mediana (percentis 25 e 75) por terem distribuição assimétrica; as variáveis categóricas foram descritas como contagem (proporção). Foram testadas associações entre as pontuações nos questionários de adesão e diversas variáveis vistas como possíveis determinantes de adesão. Para este fim, planeou-se utilizar os resultados dos questionários como variável dicotómica (adesão/não-adesão, segundo os critérios definidos acima), utilizando testes não paramétricos (Mann-Whitney e Krukal-Wallis) ou
2, mas também como variável contínua (pontuação total nos questionários), utilizando os
mesmos testes não paramétricos e o teste de correlação de Spearman. De igual forma, foram testados modelos multivariados de regressão logística e linear. Considerou-se 0,05 como o nível de significância estatística. Foi utilizado o software SPSS (IBM SPSS Statistics for Mac, Version 24.0. Armonk, NY).
8
Resultados
Foram recrutados 41 participantes com idades compreendidas entre os 19 e os 92 anos, sendo que da amostra tem idade superior a 58,5 anos, e os géneros têm proporção semelhante. Globalmente os participantes têm um nível de escolaridade baixo e, na sua maioria, estão reformados.
No que diz respeito à terapêutica anti-hipertensora, cerca de dos participantes toma um comprimido por dia, assim como cerca de dos participantes toma medicamentos de uma ou duas classes farmacológicas. Relativamente à globalidade da terapêutica farmacológica, metade da amostra toma diariamente cinco ou mais comprimidos. O valor mediano de gastos mensais com medicação (para a HTA e para outras patologias crónicas) é de aproximadamente vinte e cinco euros. Cerca de metade da amostra reporta valores sugestivos de ter a sua HTA controlada. A descrição da amostra está detalhada na Tabela I.
As classes farmacológicas utilizadas estão detalhadas na Figura 1. A maior percentagem da amostra (31.7%) utiliza como fármaco anti-hipertensor um Inibidor da Enzima de Conversão da Angiotensina (IECA) ou um Antagonista dos Recetores da Angiontensina II (ARA).
Ao avaliar as respostas à MAT e ao Questionário de Hill-Bone, verificou-se que, por lapso, três questionários tinham preenchimento incompleto, pelo que foram excluídos da restante análise. A distribuição da amostra é muito assimétrica no sentido de classificações superiores, que correspondem a maior adesão à terapêutica (Figura 2). Aplicando os critérios de classificação da adesão descritos na metodologia, verifica-se que na MAT todos os participantes são aderentes, enquanto no Questionário de Hill-Bone todos os participantes são aderentes imperfeitos. Face a esta discordância absoluta, decidiu-se analisar as respostas aos questionários apenas como variável contínua.
Para compreender o comportamento dos questionários, descrevem-se as respostas a todas as perguntas na
9
Tabela II e na Figura 3 e Figura 4 do Apêndice.
A análise de associações entre as pontuações nos questionários e possíveis determinantes de adesão à terapêutica está parcialmente descrita na Tabela III. Não se encontrou nenhuma associação estatisticamente significativa, exceto entre o número total de comprimidos prescritos e a pontuação no Questionário de Hill-Bone, embora não se observe o expectável crescimento progressivo da pontuação mediana ao longo das categorias de quantidade de comprimidos prescritos. Quanto às variáveis contínuas, também não se encontraram associações estatisticamente significativas quer no que diz respeito quer à idade (p = 0,536 para a MAT e p = 0,411 para o Questionário de
Hill-Bone) quer aos gastos com medicação (p = 0.606 para a MAT e p = 0.698 para o Questionário de Hill-Bone).
Foi realizada uma análise multivariada que não permitiu identificar nenhum modelo multivariado com significado estatístico.
10
Discussão e Conclusões
Ainda que se disponha atualmente de um bom arsenal terapêutico para o tratamento da HTA, o controlo insuficiente desta patologia constitui um grande desafio, em grande parte, devido à má adesão à terapêutica. Diferentes estudos têm sido realizados com a finalidade de caracterizar essa adesão. No entanto, os dados de prevalência sobre adesão à terapêutica anti-hipertensora não são concordantes e esse facto pode estar relacionado com diferenças na população estudada e nos métodos utilizados para avaliar a adesão36. Este trabalho demonstra bem as limitações da utilização de questionários na avaliação da adesão à terapêutica.
Aparentemente os participantes deste estudo têm um nível de adesão muito alto. Este achado não é concordante com o descrito na literatura, seja por métodos diretos ou por questionários37. É portanto pouco credível que este resultado corresponda à realidade. Pode dever-se a um viés de memória ou de desejo social (os participantes respondem aquilo que entendem ser a expetativa do entrevistador)15.
Na análise detalhada de ambos os questionários, verifica-se que a esmagadora maioria dos participantes dão sempre respostas correspondentes à pontuação máxima ou próxima da máxima. Na MAT, todas as questões têm uma formulação semelhante e seis opções de resposta, o que pareceu ao entrevistador diminuir o grau de atenção do participante e poder justificar a homogeneidade nas respostas obtidas, tornando as perguntas pouco discriminativas do grau de adesão. Por outro lado, todas as perguntas avaliam o mesmo domínio da adesão à terapêutica, sendo possivelmente redundantes. Já o Questionário de Hill-Bone, avalia mais dimensões da adesão, embora também se verifique que em várias perguntas todos os participantes dão a resposta máxima, tornando as perguntas pouco discriminativas.
Na MAT, as exceções são as questões 1 e 2 que se referem, respetivamente, ao esquecimento pontual de tomas e ao não cumprimento do horário da toma. É plausível que a justificação para estes resultados esteja relacionada com a maior facilidade dos participantes em admitir falhas no horário da toma do que nos restantes parâmetros avaliados no questionário.
No Questionário de Hill-Bone, a pergunta 5 “Como pão, enchidos, queijo ou fast food (pizzas, hambúrgueres,...)” apresentou maior dispersão dos resultados. Esta foi uma das questões alteradas no decurso da adaptação cultural ao português, a partir da versão original, tendo em conta que em Portugal a ingestão de sódio provem maioritariamente
11 dos alimentos identificados. Tal como acima, podemos admitir que as pessoas respondem de forma verdadeira por não considerarem que a ingestão de pão seja prejudicial ao controlo da HTA ou socialmente inaceitável. Na pergunta 6, “No final da consulta marcam-me a consulta seguinte”, verificamos que também há maior dispersão na pontuação das respostas. Possivelmente os participantes dão respostas mais genuínas, já que a marcação das consultas médicas está fora da sua responsabilidade. Por seu lado, na pergunta 10 “Antes de ir ao médico tomo os comprimidos da hipertensão” do Questionário de Hill-Bone, trinta e cinco participantes deram a resposta com pontuação mínima, o que para a investigadora parece estar relacionado com dificuldades na interpretação da questão.
Ao utilizar a forma de classificação na MAT, preconizada no estudo de Bezerra e colaboradores, a nossa amostra seria classificada como 100% aderente, enquanto estes autores obtiveram na sua amostra uma adesão à terapêutica de 87%34 – ambos os resultados são muito mais elevados do que a adesão descrita quando avaliada por outros métodos(9). Por outro lado, no caso do Questionário de Hill-Bone, utilizando os critérios de cut-off descritos nos métodos, a nossa amostra teria de ser classificada como 100% aderente imperfeita. Porém, o trabalho que define este cut-off descreve uma adesão perfeita em 40% da amostra35. É de salientar a total ausência de concordância entre os questionários usados neste trabalho, na definição de adesão à terapêutica, o que põe em causa a adequação destes cut-offs.
Confrontados com os problemas acima descritos, a avaliação de determinantes de adesão foi realizada tomando os resultados dos questionários como variáveis contínuas. Na análise univariada, não se encontraram associações estatisticamente significativas, à exceção da associação do número total de comprimidos prescritos e a pontuação do
Questionário de Hill-Bone. Ainda assim, é provável que esta associação se deva ao
acaso, uma vez que é difícil justificar por que pertencer à categoria intermédia correspondente à toma de 4 ou 5 comprimidos diários se associa a uma pior adesão à terapêutica, do que tanto um maior ou como um menor pill burden. De igual forma, a análise multivariada não permitiu encontrar um modelo com significado estatístico.
Na literatura, são identificados vários determinantes de adesão à terapêutica. A idade mais jovem parece associar-se a menor adesão, possivelmente por falta de autonomia ou supervisão ou por influências sociais36,38. Este determinante pode não ter sido identificado neste trabalho dado que a amostra inclui poucos indivíduos com idade inferior a 58 anos. Os fatores socioeconómicos têm sido associados à adesão à terapêutica. Parece prevalecer uma opinião que descreve que pessoas com maior capacidade financeira se
12 preocupam mais com a sua saúde e, consequentemente, apresentam melhor adesão à terapêutica27. De forma diametralmente oposta, fatores como baixo nível de escolaridade, desemprego ou situação profissional precária e custos elevados na aquisição dos medicamentos podem constituir dificuldades significativas na adesão à terapêutica39. Na nossa amostra, apesar de termos uma percentagem substancial de participantes com baixa escolaridade, essa variável não pareceu influenciar o nível de adesão.
O pill burden (a toma concomitante de múltiplas classes farmacológicas, com várias tomas diárias, tanto de anti-hipertensores como de outros medicamentos) pode contribuir para um menor cumprimento do tratamento devido à sua complexidade25. No nosso estudo não foi possível encontrar diferenças na adesão, consoante o perfil de terapêutica farmacológica dos doentes. A utilização de anti-hipertensores na nossa amostra parece ser racional e de acordo com as recomendações nacionais40 e internacionais4, correspondendo aos fármacos com melhor tolerabilidade. A proporção de doentes que neste estudo diz ter HTA controlada é semelhante à descrita no estudo PHYSA3. Seria expectável encontrar uma associação entre adesão à terapêutica e controlo da pressão arterial, embora isso não se tenha verificado.
A principal limitação deste estudo é o método de avaliação da adesão à terapêutica utilizado. Os questionários não serão o método mais válido de avaliar essa adesão. Além disso a amostra é pequena o que limita o seu poder estatístico. É uma amostra de conveniência o que diminui a sua validade externa. Também não foram representados neste estudo os doentes hipertensos que nem sequer iniciam a adesão à terapêutica, não se dirigindo à farmácia para dispensar a prescrição inicial dos medicamentos anti-hipertensores.
As entrevistas foram conduzidas por uma farmacêutica que é a autora deste estudo. Idealmente as entrevistas deveriam ser realizadas por pessoal treinado e externo ao estudo. No entanto, é nossa convicção que não seria este fator que iria acrescentar validade a este trabalho.
Quanto aos pontos fortes deste estudo, é de notar que são diminutos os estudos para avaliação da adesão à terapêutica realizados em Portugal, apesar de ser uma problemática muito relevante. A realização de trabalhos de investigação sobre a adesão à terapêutica contribui para uma consciencialização dos profissionais de saúde, dos doentes, da população em geral e das entidades governamentais competentes sobre a importância desta temática.
13 Destaca-se também que, apesar de termos uma amostra pequena, de conveniência, tem características sociodemográficas sobreponíveis com a população portuguesa hipertensa41. O facto de utilizar um questionário recentemente traduzido para português (Questionário de Hill-Bone para a Hipertensão Arterial30), permite identificar dificuldades na sua aplicação no contexto clínico e sugerir alterações que possam melhorar esta ferramenta.
Recomendamos que, principalmente nos casos identificados de hipertensão arterial resistente, a utilização de métodos diretos de avaliação da adesão à terapêutica deverá tornar-se uma prática rotineira, antes de considerarmos procedimentos dispendiosos ou complexos, intensificação da terapêutica ou o uso de tratamentos não farmacológicos invasivos e onerosos. A tecnologia emergente de amostragem por "dried blood spot" (DBS) oferece novas possibilidades. Através de uma amostra de sangue capilar, obtida pelo próprio doente, por um método semelhante ao vulgarmente usado para avaliar a glicemia capilar nos doentes diabéticos, já é possível realizar a monitorização, nomeadamente de fármacos como o bisoprolol e o ramipril42,43.
Outra recomendação será, mais do que quantificar a adesão, no caso de cada doente, identificar as dificuldades que possam prejudicar a adesão à terapêutica e, a partir desses dados, escolher a intervenção mais adequada e, consequentemente, mais eficaz na melhoria da adesão à terapêutica desse doente. O desafio de melhorar a adesão à terapêutica não é exclusivo dos clínicos. Como vimos, as farmácias comunitárias são também locais onde esta questão pode e deve ser abordada, com uma atitude de cooperação dos profissionais de saúde, visando o empoderamento do doente no reconhecimento da doença, bem como no entendimento da necessidade e importância da adesão à terapêutica.
Em conclusão, neste estudo, a utilização de questionários como método de avaliação da adesão à terapêutica pareceu ser um mau método. A adesão à terapêutica da amostra apresentou valores sobrestimados relativamente aos valores obtidos noutros estudos por métodos diretos. Os valores de cut-off para a classificação em aderentes e não aderentes carecem de validação. Além destas questões, os questionários apresentam perguntas que não são discriminativas e outras onde se obtiveram resultados muito díspares, quer por dificuldades na interpretação, quer por não estarem adaptadas aos hábitos da população portuguesa. Consideramos ser urgente a adoção de melhores métodos para avaliar a adesão à terapêutica, especialmente numa patologia tão prevalente como a HTA.
14
Tabela I - Descrição da amostra obtida neste estudo (N=41) Variável Valor Nº (%)* Idade 68,0 (58,5-73,5) Género Feminino 23 (56,1%) Masculino 18 (43,9%) Grau de escolaridade Ensino primário 20 (48,8%) 9º ano de escolaridade 6 (14,6%) 12º ano de escolaridade 9 (22,0%) Ensino superior 6 (14,6%) Estado civil Solteiro 4 (9,8%) Casado 29 (70,7%) Divorciado 2 (4,9%) Viúvo 6 (14,6%) Situação profissional Desempregado 2 (4,9%) Empregado 12 (29,3%) Reformado 26 (63,4%) Estudante 1 (2,4%) Nº de classes farmacológicas para a HTA 2,0 (1,0-3,0) Nº de comprimidos para a HTA 1,0 (1,0-2,0)
Nº total de comprimidos
prescritos/dia 5,0 (3,0-7,0) Gastos médios com
medicamentos/mês 25,0 (12,0-40,0)
Controlo da HTA
HTA sistólica e diastólica 6 (14,6%)
HTA diastólica isolada 2 (4,9%)
HTA sistólica isolada 12 (29,3%)
Controlada 21 (51,2%)
[Escreva uma citação do documento ou o resumo de um ponto interessante. Pode posicionar a caixa de texto em qualquer ponto do documento. Utilize o separador Ferramentas da Caixa de Texto para alterar a formatação da caixa de texto do excerto.]
*Variáveis contínuas são expressas por mediana (P25-P75) e variáveis categóricas são expressas por frequência (%).
15
Tabela II - Número de participantes que assinalou cada hipótese para cada questão respeitante
aos dois questionários utilizados para avaliar a adesão à terapêutica da amostra (N=38). MAT P1 P2 P3 P4 P5 P6 P7 Sempre - - - - Quase sempre - - - Com frequência - 3 - - - - Por vezes 3 10 - - - 1 - Raramente 18 9 1 - 1 4 - Nunca 17 16 37 38 37 33 38 Questionário de Hill-Bone P1 P2 P3 P4 P5 P6 P7 P8 P9 P10 P11 P12 P13 P14 Sempre - - - - 6 20 - - - 3 - - - - A maior parte das vezes - - 1 - 13 6 1 - - - - Algumas vezes 12 - 22 1 17 7 3 5 6 - 1 - - 14 Nunca 26 38 15 37 2 4 34 33 32 35 37 38 38 24
16
Tabela III - Distribuição dos doentes no Questionário de Hill-Bone e no Questionário MAT
conforme o nível de adesão e relação com variáveis em estudo (N=38).
MAT total Hill-Bone total
Variável Valor Mediana
(P25-P75) p Mediana (P25-P75) p Género Feminino 40 (39-41) 0,820 49 (47-50) 0,906 Masculino 40 (40-42) 48 (47-50) Grau de Escolaridade Ensino primário 40 (39-41) 0,243 48 (47-50) 0,261 9º ano 40 (38-42) 48 (48-49) 12º ano 41,5 (40-42) 50,5 (48,5-53,5) Ensino superior 40 (40-40) 48,5 (46-50) Grau de Escolaridade (agrupado) Ensino primário 40 (39-41) 0,312 48 (47-50) 0,268 Superior ao ensino primário 40 (40-42) 49 (48-51)
Estado civil Solteiro 39,5 (38.5-41) 0,711 49,5 (49-50,5) 0,295 Casado 40 (39-42) 49 (47-51) Viúvo 41 (40-41) 47 (47-50) Divorciado 41 (40-42) 47 (46-48) Estado civil (agrupado)
olteiro di orciado /viúvo 40 (39-42)
0,752 49 (47-50) 0,569 Casado 40 (39-42) 49 (47-51) Situação profissional Desempregado 41,5 (41-42) 0,181 52,5 (50-55) 0,398 Empregado 40 (40-42) 48 (46-51) Reformado 40 (39-41) 48,5 (47-50) Estudante 38 (38-38) 49 (49-49) Situação profissional (agrupada) Sem rendimentos 41 (38-42) 0,758 50 (49-55) 0,14 Com rendimentos 40 (39-42) 48 (47-50) Nº de classes farmacológicas para o tratamento da HTA 1 40,5 (39-42) 0,464 48,5 (47-50) 0,879 2 40 (39-40) 48 (48-50) 3 40 (40-42) 50 (47-51) 4 39 (36-42) 48,5 (47-50) Nº de comprimidos para a HTA 1 40 (39-41) 0,688 48 (47-50) 0,774 2 ou 3 40 (39-42) 49 (47-50) Nº total de comprimidos prescritos/dia 1 a 3 39,5 (39-41) 0,314 49 (47-52) 0,023 4 ou 5 40 (40-41) 47,5 (46-48) 6 ou mais 41 (40-42) 50 (48-50) HTA controlada (agrupada) Sim 40 (40-42) 0,124 48,5 (48-50,5) 0,344 Não 40 (39-41) 49 (47-50) Caracterização da HTA não controlada
HTA sistólica e diastólica 39 (39-41)
0,121
46 (46-49)
0,08 HTA diastólica isolada 37,5 (36-39) 47 (47-47))
17
Figura 1- Distribuição da utilização das classes farmacológicas de anti-hipertensores
utilizadas (ARA - Antagonistas dos Recetores da Angiotensina II, BB - Beta-Bloqueadores, BCC - Bloqueadores dos Canais de Cálcio, IECA - Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina II) na amostra.
IECA/ARA + BB + Diurético IECA/ARA+ BCC+ BB+ Diurético IECA/ARA+ BB + Diurético + Inibidor direto renina
18
Figura 2 - Distribuição das pontuações da amostra no questionário MAT e no Questionário de
19
Apêndice
Figura 3 - Distribuição detalhada por questão das pontuações obtidas pela amostra na MAT (a
pontuação correspondente a menor adesão é 1 e a correspondente a maior adesão é 6).
MA
20
Qu
es
tio
ná
rio
de
H
ill
-B
on
e
21
Qu
es
tio
ná
rio
de
H
ill-Bo
ne
(c
on
t.)
Figura 4 - Distribuição detalhada por questão das pontuações obtidas pela amostra no
Questionário de Hill-Bone (a pontuação correspondente a menor adesão é 1 e a correspondente a
22
Bibliografia
1. Kannel WB. Blood pressure as a cardiovascular risk factor: prevention and treatment. JAMA. 275(20):1571–6.
2. Hebert PR, Moser M, Mayer J, Glynn RJ, Hennekens CH. Recent evidence on drug therapy of mild to moderate hypertension and decreased risk of coronary heart disease. Arch Intern Med. 1993 Mar 8;153(5):578–81.
3. Polonia J, Martins L, Pinto F, Nazare J. Prevalence, awareness, treatment and control of hypertension and salt intake in Portugal: changes over a decade. The PHYSA study. J Hypertens. 2014 Jun;32(6):1211–21.
4. Erdine , Arı O, Zanchetti A, Cifko a R, Fagard R, Kjeldsen , et al. E H-ESC Guidelines for the Management of Hypertension. Herz Kardiovaskuläre Erkrankungen. 2006 Jun;31(4):331–8.
5. Osterberg L, Blaschke T. Adherence to Medication. N Engl J Med. 2005 Aug 4;353(5):487–97.
6. Fadl Elmula FEM, Hoffmann P, Fossum E, Brekke M, Gjønnæss E, Hjørnholm U, et al. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension after witnessed intake of medication before qualifying ambulatory blood pressure. Hypertens (Dallas, Tex 1979). 2013 Sep 1;62(3):526–32.
7. Ceral J, Habrdova V, Vorisek V, Bima M, Pelouch R, Solar M. Difficult-to-control arterial hypertension or uncooperative patients? The assessment of serum antihypertensive drug levels to differentiate responsiveness from non-adherence to recommended therapy. Hypertens Res. 2011 Jan 30;34(1):87–90. 8. Hamdidouche I, Jullien V, Boutouyrie P, Billaud E, Azizi M, Laurent S. Routine
urinary detection of antihypertensive drugs for systematic evaluation of adherence to treatment in hypertensive patients. J Hypertens. 2017 Sep;35(9):1891–8.
9. Jung O, Gechter JL, Wunder C, Paulke A, Bartel C, Geiger H, et al. Resistant hypertension? Assessment of adherence by toxicological urine analysis. J Hypertens. 2013 Apr;31(4):766–74.
10. Vrijens B, De Geest S, Hughes DA, Przemyslaw K, Demonceau J, Ruppar T, et al. A new taxonomy for describing and defining adherence to medications. Br J Clin Pharmacol. 2012 May;73(5):691–705.
11. Burnier M. Drug adherence in hypertension. Pharmacol Res. 2017 Nov;125:142–9. 12. Berra E, Azizi M, Capron A, Hïøeggen A, Rabbia F, Kjeldsen SE, et al. Evaluation of Adherence Should Become an Integral Part of Assessment of Patients with Apparently Treatment-Resistant Hypertension. Vol. 68, Hypertension. 2016. p. 297–306.
23 13. Miller LG, Liu H, Hays RD, Golin CE, Beck CK, Asch SM, et al. How well do clinicians estimate patients’ adherence to combination antiretro iral therapy? J Gen Intern Med. 2002 Jan;17(1):1–11.
14. Culig J, Leppée M. From Morisky to Hill-bone; self-reports scales for measuring adherence to medication. Coll Antropol. 2014 Mar;38(1):55–62.
15. Cabral AC, Moura-Ramos M, Castel-Branco M, Caramona M, Fernandez-Llimos F, Figueiredo I V. Influence of the mode of administration on the results of medication adherence questionnaires. J Eval Clin Pract. 2017 Dec;23(6):1252–7.
16. Bruxvoort K, Festo C, Cairns M, Kalolella A, Mayaya F, Kachur SP, et al. Measuring Patient Adherence to Malaria Treatment: A Comparison of Results from Self-Report and a Customised Electronic Monitoring Device. Schallig HDFH, editor. PLoS One. 2015 Jul 27;10(7):e0134275.
17. elgado A , ima . sicologia, sa de amp doen as. Vol. 2, Psicologia, Saúde & Doenças. Sociedade Portuguesa de Psicologia da Saúde; 2001. 81-100 p. 18. Vermeire E, Hearnshaw H, Van Royen P, Denekens J. Patient adherence to
treatment: three decades of research. A comprehensive review. J Clin Pharm Ther. 2001 Oct;26(5):331–42.
19. Lam WY, Fresco P. Medication Adherence Measures: An Overview. Biomed Res Int. 2015;2015:1–12.
20. Simpson SH, Eurich DT, Majumdar SR, Padwal RS, Tsuyuki RT, Varney J, et al. A meta-analysis of the association between adherence to drug therapy and mortality. BMJ. 2006 Jul 1;333(7557):15.
21. De Geest S, Sabaté E. Adherence to Long-Term Therapies: Evidence for Action. Eur J Cardiovasc Nurs. 2003 Dec 22;2(4):323–323.
22. Marshall IJ, Wolfe CDA, McKevitt C. Lay perspectives on hypertension and drug adherence: systematic review of qualitative research. BMJ. 2012 Jul 9;345:e3953. 23. Marentette MA, Gerth WC, Billings DK, Zarnke KB. Antihypertensive persistence
and drug class. Can J Cardiol. 2002 Jun;18(6):649–56.
24. Monane M, Bohn RL, Gurwitz JH, Glynn RJ, Levin R, Avorn J. Compliance with antihypertensive therapy among elderly Medicaid enrollees: the roles of age, gender, and race. Am J Public Health. 1996 Dec;86(12):1805–8.
25. Iskedjian M, Einarson TR, MacKeigan LD, Shear N, Addis A, Mittmann N, et al. Relationship between daily dose frequency and adherence to antihypertensive pharmacotherapy: evidence from a meta-analysis. Clin Ther. 2002 Feb;24(2):302– 16.
26. Grégoire J, Moisan J, Guibert R, Ciampi A, Milot A, Côté I, et al. Tolerability of antihypertensive drugs in a community-based setting. Clin Ther. 2001 May
24 1;23(5):715–26.
27. Alhaddad IA, Hamoui O, Hammoudeh A, Mallat S. Treatment adherence and quality of life in patients on antihypertensive medications in a Middle Eastern population: adherence. Vasc Health Risk Manag. 2016;12:407–13.
28. Hedna K, Hakkarainen KM, Gyllensten H, Jönsson AK, Andersson Sundell K, Petzold M, et al. Adherence to Antihypertensive Therapy and Elevated Blood Pressure: Should We Consider the Use of Multiple Medications? Fuchs FD, editor. PLoS One. 2015 Sep 11;10(9):e0137451.
29. Wang PS, Bohn RL, Knight E, Glynn RJ, Mogun H, Avorn J. Noncompliance with antihypertensive medications: the impact of depressive symptoms and psychosocial factors. J Gen Intern Med. 2002 Jul;17(7):504–11.
30. Nogueira-Silva L, Sá-Sousa A, Lima MJ, Monteiro A, Dennison-Himmelfarb C, Fonseca JA. Translation and cultural adaptation of the Hill-Bone Compliance to High Blood Pressure Therapy Scale to Portuguese. Rev Port Cardiol. 2016 Feb;35(2):93–7.
31. Morisky DE, Ang A, Krousel-Wood M, Ward HJ. Predictive validity of a medication adherence measure in an outpatient setting. J Clin Hypertens (Greenwich). 2008 May;10(5):348–54.
32. Shea S, Misra D, Ehrlich MH, Field L, Francis CK. Correlates of nonadherence to hypertension treatment in an inner-city minority population. Am J Public Health. 1992 Dec;82(12):1607–12.
33. Kim MT, Hill MN, Bone LR, Levine DM. Development and testing of the Hill-Bone Compliance to High Blood Pressure Therapy Scale. Prog Cardiovasc Nurs. 2000;15(3):90–6.
34. Bezerra AS de M, Lopes J de L, Barros ALBL de. Adesão de pacientes hipertensos ao tratamento medicamentoso. Rev Bras Enferm. 2014 Aug;67(4):550–5.
35. Gohar F, Greenfield SM, Beevers DG, Lip GY, Jolly K. Self-care and adherence to medication: a survey in the hypertension outpatient clinic. BMC Complement Altern Med. 2008 Dec 8;8(1):4.
36. Demoner MS, Ramos ER de P, Pereira ER. Factors associated with adherence to antihypertensive treatment in a primary care unit. Acta Paul Enferm. 2012;25(spe1):27–34.
37. Abegaz TM, Shehab A, Gebreyohannes EA, Bhagavathula AS, Elnour AA. Nonadherence to antihypertensive drugs: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2017 Jan;96(4):e5641.
38. Lötsch F, Auer-Hackenberg L, Groger M, Rehman K, Morrison V, Holmes E, et al. Adherence of patients to long-term medication: a cross-sectional study of
25 antihypertensive regimens in Austria. Wien Klin Wochenschr. 2015 May 24;127(9– 10):379–84.
39. Choudhry NK, Denberg TD, Qaseem A. Improving Adherence to Therapy and Clinical Outcomes While Containing Costs: Opportunities From the Greater Use of Generic Medications: Best Practice Advice From the Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2016 Jan 5;164(1):41. 40. irec ão Geral da a de. Abordagem erap utica da Hipertensão Arterial. 2013; 41. Victorino P, Roquette R, Machado A, Dias CM. Prevalência e Incidência de
Hipertensão arterial na população portuguesa. 2014;
42. Lawson G, Cocks E, Tanna S. Bisoprolol, ramipril and simvastatin determination in dried blood spot samples using LC–HRMS for assessing medication adherence. J Pharm Biomed Anal. 2013 Jul;81–82:99–107.
