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INTRODUÇÃO. podem ser utilizados, geral, apresentam mais efeitos colaterais, como inchaço, irregularidade

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INTRODUÇÃO

A endometriose é uma doença inflamatória crô-nica, estrógeno-dependente e de etiologia desco-nhecida, que afeta, aproximadamente, 10% a 15% das mulheres em idade reprodutiva. Os principais sintomas da endometriose são representados por infertilidade e por dor pélvica crônica, além de queixas menos frequentes, como dispareunia de profundidade, sintomas intestinais e urinários cíclicos, dependendo da localização da doença. Cerca de 40% a 50% das mulheres inférteis e de 30% a 40% das mulheres que se submetem à

la-paroscopia, por dor pélvica, têm endometriose.1

A dor pélvica provoca, na mulher, incapacidade e sofrimento, com um impacto econômico mui-to elevado. Nas últimas décadas, muimui-tos estu-dos foram realizaestu-dos a fim de introduzir novos fármacos à prática clínica para o tratamento de dor pélvica associada à endometriose, apesar de, muitas vezes, a combinação do tratamento cirúr-gico, seguido do tratamento me-dicamentoso, ser a me-lhor opção. Além disso, garantir a boa adesão da paciente a esse

trata-mento clínico se faz necessário, já que, infeliz-mente, na maioria das mulheres, sintomas de dor tendem a reaparecer entre seis meses e 12 meses quando o tratamento é interrompido, em geral devido aos efeitos colaterais das medicações. A escolha do tratamento deve ser baseada em preferências do paciente, efeitos colaterais, eficá-cia, custos e disponibilidade. Os contraceptivos orais combinados tendem a ser os medicamen-tos com mais benefícios, pois exercem proteção contraceptiva, segurança em

longo prazo e controle do

ciclo menstrual. 2

Progestógenos iso-lados também podem ser utili-zados, mas, em geral, apresen-tam mais efeitos colaterais, como inchaço, irregula-ridade menstrual e cefaleia durante sua utilização. 3

Outras classes de

medica-mentos também podem ser prescritas, quando os demais tratamentos se revelam ineficazes. Para os fármacos anti-inflamatórios não esteroi-des, efeitos secundários significativos, incluindo o risco de úlcera péptica e doença cardiovascu-lar, devem ser considerados. No caso dos

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análo-gos do GnRH, seu uso se torna bastante restrito devido à grande quantidade de efeitos colaterais, tais como a perda óssea e sintomas de hipoestro-genismo. Para o danazol e a gestrinona, há efeitos secundários graves, como trombose e

hiperan-drogenismo.4

Assim, o uso contínuo de contraceptivos orais, sem pausa, tem sido considerado um tratamen-to seguro e eficaz na suspensão da menstruação, com consequente melhora de sintomas de dor em mulheres com endometriose. Este texto tem como objetivo a revisão da farmacologia dos contracep-tivos orais e, principalmente, a análise de estudos que avaliaram a segurança, a eficácia e a satisfação do paciente com endometriose em uso de pílulas contraceptivas orais em regime contínuo.

OS ANTICONCEPCIONAIS ORAIS

Os contraceptivos hormonais orais foram desen-volvidos há cerca de 50 anos. Durante esse tempo, as doses de estrogênio e de progesterona diminu-íram, reduzindo, assim, os riscos, porém manten-do sua eficácia. Mais recentemente, os contra-ceptivos têm sido modificados na tentativa de se diminuírem ou de se eliminarem os comprimidos placebo a fim de reduzir os sintomas menstruais. A presença de sangramento cíclico não é essen-cial para a ação contraceptiva dos anticoncep-cionais orais, e os estudos indicam que muitas mulheres estão cada vez mais interessadas em

reduzir a frequência de menstruações.5 Apesar

das primeiras pesquisas indicando que o uso dos contraceptivos hormonais orais poderia ser con-tínuo, até recentemente, a pílula foi comercializa-da exclusivamente no formato de 21 dias de ciclo

e sete dias de placebo ativo.6 Estudos

randomiza-dos já comprovaram a segurança e a eficácia do tratamento estendido (24 ativos + 4 placebo ou 84 ativos + 7 placebo) ou com dosagem hormonal

contínua.7

FARMACOLOGIA

O estradiol é o principal estrogênio produzido pelo ovário, mas o seu uso é limitado devido à pobre absorção quando tomado em uma forma não mi-cronizada. A adição de um grupo etinil na posição 17 torna a espécie ativa por via oral e, portanto, o etinilestradiol é o estrogênio mais comum, dis-ponível em contraceptivos orais mais modernos que contêm, em geral, 20-35 µg desta substância e oferecem segurança e eficácia comparáveis com

redução da incidência de eventos adversos.8

Os progestógenos foram criados por meio da re-moção do carbono 19 da etisterona, um derivado da testosterona. Os derivados da 19-nortestostero-na utilizados nos contraceptivos orais são de dois tipos principais, os estranos e os gonanos. Gonanos têm maior atividade progestacional por unidade de peso do que os estranos, requerendo uma dosagem inferior dos gonanos para a eficácia em formula-ções de contraceptivos hormonais orais. Os estra-nos correspondem aos progestógeestra-nos de primeira geração e incluem noretisterona, noretindrona, diacetato de etinodiol, linestrenol e noretinodrel. Os progestógenos ciclopentanoperidrofenantreno são divididos em duas categorias: o norgestrel e le-vonorgestrel, que são os progestógenos de segunda geração. Já os de terceira geração incluem o deso-gestrel, o gestodeno e o norgestimato. A diferença global entre as famílias de progestógenos em for-mulações de contraceptivos orais mais modernos é mínima e todos são formulados para conter uma

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Os efeitos colaterais re-lacionados tendem a variar um pouco, de-pendendo do tipo de progestógeno. Um me-nor índice de desconti-nuidade, além de menor risco de sangramento inter-menstrual, tem sido observado com os progestógenos de segunda geração quando comparados aos de

primeira geração.9

A PÍLULA COMBINADA

O mecanismo primário da combinação dos con-traceptivos orais de estrógeno e de progesterona consiste em impedir a ovulação pela inibição da secreção de gonadotrofina pela hipófise e do hi-potálamo. O componente estrogênico da pílula inibe a secreção do Hormônio Folículo-Estimu-lante (FSH) e, assim, limita o desenvolvimento do folículo dominante ovulatório. O componente progestogênico suprime a secreção do Hormônio Luteinizante (LH) e, assim, evita que o pico de LH

desencadeie a ovulação.10

Em uma mulher sem uso de contraceptivo hor-monal, a progesterona está presente apenas em quantidades pequenas na fase lútea do ciclo menstrual. No entanto, quando são administra-dos contraceptivos combinaadministra-dos, o efeito proges-tacional tem predominância sobre o componente estrogênico no trato reprodutivo, sendo tal ação refletida diretamente sobre o endométrio. O re-sultado deste processo é um endométrio fino, decidualizado, com glândulas atrofiadas e que não é receptivo à implantação do embrião. Além disso, o muco cervical torna-se espesso, imper-meável, impedindo o esperma de alcançar a ca-vidade uterina, e diminui a mobilidade das trom-pas, alterando o movimento dos espermatozoides

e dos ovócitos através da tuba uterina.11

Apesar do progestógeno isolado ser um método contraceptivo eficaz, há benefícios quando es-trogênio e progesterona são combinados em um contraceptivo oral. Por ini-bição direta do FSH, o estro-gênio contribui para a eficácia contraceptiva do contraceptivo oral, limitando o desenvolvimento foli-cular. No endométrio, a estimulação de estrogênio proporciona estabilidade e pode diminuir o sangra-mento irregular, sintoma típico dos contraceptivos com progesterona isolada. O estrogênio também potencializa a ação de agentes progestacionais, aumentando a concentração de receptores de pro-gesterona intracelulares. Este último efeito pode diminuir a dose necessária de progesterona usada nos contraceptivos orais combinados.

FORMULAÇÕES UTILIZADAS

O contraceptivo original foi projetado para per-mitir um sangramento mensal. Presume-se que a hemorragia de privação foi fundamental para au-mentar a aceitação dos anticoncepcionais orais. No entanto, este não é um sangramento menstrual fisiológico. Menstruação fisiológica ocorre devido ao crescimento do endométrio induzido pelo es-tradiol, seguido por decidualização do endométrio induzida por progesterona, e sangramento com a retirada de progesterona e de estradiol. Com os contraceptivos combinados orais, a única porção do ciclo, com estrogênio sem oposição da proges-terona, ocorre durante a semana de pausa (ou pla-cebo) quando o FSH não é suprimido e o ovário produz estradiol. Os comprimidos ativos fornecem a progesterona e, assim, previnem o crescimento do endométrio. Ao limitar ou eliminar os compri-midos placebo, o endométrio não vai desenvolver, e hemorragia de privação não ocorrerá. Apesar de

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o sangramento poder ocorrer com medicamentos utilizados de forma contínua, devido a alterações atróficas do endométrio, não há endométrio típico para ser eliminado.

O conceito de uso de contraceptivos hormo-nais prolongados e contínuos não é novidade. A primeira investigação de um regime de com-binação prolongado foi realizada na década de

1970.12 Esse ensaio não randomizado avaliou

o efeito de um ciclo de regime prolongado de 84 dias de combinação contendo linoestrenol 2,5 mg e etinilestradiol 50 µg em 196 mulheres. Nenhuma gravidez ocorreu durante o período de estudo de um ano, e 82% das mulheres que com-pletaram o estudo relataram benefícios com a redução da menstruação. O primeiro estudo randomizado avaliando um regime contí-nuo foi realizado em 1993, com 150 µg de desoges-trel e 30 µg de etiniles-tradiol, comparando um regime cíclico ou contínuo. Houve sig-nificativamente mais escapes no grupo de regime contínuo, mas que diminuiu ao longo do ano de avaliação. Significa-tivamente mais mulheres sus-penderam o uso do medicamento devido à cefaleia no grupo de uso

cí-clico. Nenhuma diferença significativa foi encon-trada em relação a alterações no peso corporal, a nível de hemoglobina, ou a pressão arterial entre

os dois grupos.13 Depois de testes para confirmar a

eficácia e a segurança do uso contínuo destes me-dicamentos, seu uso foi disponibilizado a partir de 2003.14

O primeiro estudo randomizado de anticoncep-cionais orais combinados contínuos foi

publi-cado em 1995.15 Este estudo multicêntrico

ava-liou a aceitabilidade, a eficácia e a segurança de levonorgestrel 250 mg e de etinilestradiol 50 µg administrados por via vaginal, de forma cíclica ou contínua. Os indivíduos foram randomizados para administração cíclica tradicional ou contí-nua durante um ano. Curiosamente, quatro ges-tações indesejadas ocorreram no grupo de admi-nistração cíclica e nenhuma ocorreu no grupo de administração contínua, sendo esta diferença estatisticamente significativa (p = 0,0486).

Um outro estudo multicêntrico, avaliou a segu-rança e a eficácia da administração contínua de levonorgestrel 90 mg e etinilestradiol 20 µg em 2134 mulheres e, por fim, levou à

aprova-ção do FDA de um contraceptivo oral combinado contínuo em 2007.

Quinze gestações foram atri-buídos à falha do método,

com um índice de Pearl de 1,26.7

USO NAS

MULHERES

COM

ENDOMETRIOSE

A menstruação retrógrada pa-rece ser um dos mecanismos etio-patogênicos para o desenvolvimento da endometriose. Se isso for verdade, a pos-sibilidade de implantação deste endométrio pode ser influenciada pelo maior aumento recente do número de menstruações. Com efeito, o risco de endometriose parece aumentar com o tempo de vida e com consequente maior número de ciclos

ovulatórios.16 Além disso, o papel da ovulação na

gênese da endometriose de ovário foi confirmado, demonstrando que os endometriomas podem se desenvolver a partir de folículos, imediatamente

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após a ovulação, e por hemorragia dos corpos lúteos.17

Os contraceptivos orais combinados su-primem a ovulação e re-duzem a quantidade de fluxo menstrual mensal. Os progestóge-nos podem impedir a implantação e o crescimento de endométrio retrógrado, inibindo a expressão da matriz de metaloproteinases e a angiogênese local. Além disso, ainda há várias ações anti-inflamató-rias in vitro e efeitos in vivo que podem diminuir o efeito inflamatório gerado pela atividade metabóli-ca do endométrio ectópico e a consequente respos-ta imune. Ainda, o uso dos contraceptivos hormo-nais, anormalmente, baixa a atividade apoptótica

do endométrio das mulheres com endometriose.18

A possibilidade de reduzir o risco de endometrio-se por meio da prescrição de contraceptivos hor-monais já foi amplamente relatada. No entanto, não há consenso sobre o papel de proteção dos

contraceptivos.19

Dada a alta frequência de uso de contraceptivos orais es-pecialmente em mulheres jovens que necessitam de contracepção, bem como a prevalência cada vez maior de endometriose nesta população, uma relação entre estes dois fatores, tanto no sentido de uma redução ou um au-mento no risco, teria grandes consequências. Além disso, em geral, os contraceptivos hormonais são utilizados como um tratamento para

a endometriose sintomática. Finalmente, se for de-monstrado um efeito protetor dos contraceptivos hormonais orais, seu uso tornar-se-á interessante

como uma medida preventiva primária em grupos de alto risco (por exemplo, parentes de primeiro

grau de mulheres com endometriose).20,21

Apesar das evidências de eficácia limitada, os con-traceptivos orais são considerados os medicamen-tos de primeira linha de tratamento médico para a dor pélvica associada à endometriose. Sua utiliza-ção baseia-se na evidência de uma melhora clínica da doença, semelhante àquela que ocorre duran-te a gravidez. Há uma inibição da produção de es-trogênio gonadal, por meio de um mecanismo de

feedback negativo. Além disso, ao suprimir a

ativida-de ovariana, eles também ocasionam uma redução na produção induzida por estrogênio de prostaglan-dinas, diminuindo consequentemente o processo inflamatório causador de dor nas mulheres com endometriose. Tais medicamentos podem ser utili-zados rotineiramente, como adjuvante da cirurgia,

seja antes ou após o procedimento cirúrgico.22

Um recente estudo randomizado, controlado, de-monstrou que a pílula contraceptiva oral, com baixa dose hormonal, usada de forma contínua, tende a ser mais eficaz do que o placebo no controle da dismenorreia e na diminuição

do tamanho do endometrioma ovariano. Além disso, já foi amplamente demonstrado que o uso ininterrupto de pílula contraceptiva oral parece estar associado a uma redução maior na pontuação na esca-la de dor. Dessa forma, a administração contínua representa uma proposta terapêutica válida, segura e econômica que pode ser usada em pacientes que se submeteram à

cirur-gia conservadora para endometriose. 23,24

Em termos de efeitos colaterais, doses mais bai-xas de etinilestradiol podem levar a um

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to de hemorragia intermenstrual, especialmente nos primeiros meses de tratamento, mas não afeta nem a sua eficácia contraceptiva ou o seu efeito protetor no endométrio.

Algumas limitações no uso de contraceptivos orais contínuos ocorrem em casos de recidiva em curto espaço de tempo da doença, após a interrupção do tratamento ou aumento do risco

de eventos tromboembólicos que podem afetar as mulheres fumantes com idade acima de 35

anos de idade. 25

Eles também podem ser usados em conjunto com os análogos de GnRH na terapia de

“add--back” em casos selecionados a fim de equilibrar

os sintomas de hipoestrogenismo causados por

essas medicações.26

CONCLUSÕES

O tratamento clínico com contraceptivos orais contínuos combinados auxilia na redução dos sintomas de dismenorreia nas mulheres com endometriose. Pode ser utilizado rotineiramente, como adjuvante à cirurgia, seja antes ou após o procedimento cirúrgico.

Além disso, seu uso representa uma estratégia de tratamento clínico em longo prazo para preven-ção da recorrência da doença.

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