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(2)
(3)

Aos meus pais, avós e ao meu irmão, por sempre acreditarem em mim. Ao Professor Josefredo, por toda dedicação, paciência, incentivo e amizade. À Professora Stella, Solange, Jack, Paula e Gi.

A todos os professores que contribuíram para a minha formação.

À Universidade Federal de Santa Catarina, pelo apoio e estrutura concedidos. Ao CNPq, pelo apoio financeiro.

À todos os outros que fizeram parte diretamente ou indiretamente da minha vida acadêmica, durante os inesquecíveis anos da faculdade.

(4)

SUMÁRIO

Lista de Tabelas...i

Lista de Figuras...ii

Resumo...iii

1.Introdução 1.1.Química Teórica e Computacional...1

1.2.A Reação SN2 e Sua Importância...3

1.3. O Solvente DMSO...6

1.4. A Solvatação e o Modelo Contínuo...8

2.Objetivo...10

3.Metodologia - Cálculos ab initio...10

3.1.Equipamentos e softwares utilizados...11

4.Cálculos da Energia livre...12

6.Resultados e Discussão...14

7.Conclusão...22

(5)

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Com a rápida e a constante evolução dos recursos computacionais, a química teórica vem ganhando cada vez mais espaço e importância dentro da química, propiciando avanços notáveis nas pesquisas. A aplicação de modelos teóricos desenvolvidos para o estudo de reações e espécies químicas tem demonstrado grande eficiência e eficácia, resultando em mudanças e descobertas inovadoras dentro da comunidade científica.

Com embasamento na mecânica quântica, a química teórica, através de recursos computacionais, pode simular estruturas moleculares e reações químicas, onde sofisticados cálculos integram e possibilitam a obtenção de resultados desejados.

O estudo e a compreensão de reações químicas, bem como das espécies envolvidas, são muito bem descritos atualmente em nível teórico em fase gasosa, e há forte desenvolvimento atualmente de modelos para reações em fase líquida, Dados cinéticos e termodinâmicos são obtidos pelos cálculos teóricos, dentre os principais, temos as constantes de velocidades e constantes de equilíbrio de reações químicas, valores de energia livre de Gibbs, entalpia e entropia. Além disso, os cálculos permitem determinar estruturas moleculares, intermediários de curto tempo de vida e estados de transição, estes dois últimos de difícil monitoramento com métodos experimentais de análise. Assim, o estudo teórico possui a grande vantagem de reduzir o tempo de análise e substituir instrumentos que são muito caros na obtenção experimental de resultados práticos. Dessa forma, a química experimental pode ser auxiliada e complementada pela química teórica computacional, na qual dados e informações importantes podem ser determinados e estudados para o esclarecimento e a compreensão de inúmeros experimentos em laboratório.

O estudo teórico de um sistema químico e os diversos aspectos que se deseja determinar, como por exemplo, a geometria molecular de um sistema, podem ser determinados por métodos teóricos, dos quais 3 são os utilizados:

1. Mecânica Molecular 2. Método Semi-empírico 3. Método Ab-initio

(6)

O método da Mecânica Molecular, diferentemente dos métodos ab initio e semi-empírico, é muito mais simples e considera apenas o campo de força sobre os núcleos dos átomos da molécula. Temos a energia de torção, energia de deformação angular e energia de estiramento. As variáveis em questão englobam as distâncias internucleares e os ângulos entre os átomos, que também são parâmetros para cada grupo funcional.

Um estudo teórico eficiente e razoável, abrange os modelos baseados na mecânica quântica, onde os resultados são obtidos através de cálculos ab initio, que pode ser iniciado com o auxílio da mecânica molecular, para gerar um sistema de coordenadas iniciais de uma molécula. Algumas aplicações dos cálculos ab initio1 podem ser citadas, como o estudo de geometrias moleculares, constantes de força, curvas de energia potencial, termoquímica, reatividade química, potencial de ionização, interações intermoleculares, solvatação, entre outras. Nos dois últimos métodos a mecânica quântica aparece, e métodos ab initio em particular fazem um tratamento bastante refinado sobre as estruturas eletrônicas de átomos e moléculas. Na abordagem ab initio, a equação diferencial de Schrodinger é resolvida numericamente para sistemas eletrônicos. As partículas, elétrons e núcleos, que compõe átomos e moléculas e portanto formam um sistema microscópico, são descritas por funções de onda. Sobre cada função de onda se aplica uma função matemática que opera sobre tais funções. Estas funções são representadas por símbolos e designadas como “operadores da mecânica quântica”. Cada variável física se transforma numa variável quântica, caracterizando o operador. Quando o operador atua sobre a função de onda, extraímos da mesma valores numéricos que representam diversas propriedades do sistema, como energia, momento, entre outros. Para diferenciar os operadores das variáveis físicas, os mesmos são comumente denotados pelo símbolo “ ^ ” em cima da variável. Assim, temos o vetor momento, denotado por e o operador momento, denotado por .

A equação de Schrödinger é composta por um operador hamiltoniano H, que opera sobre uma função de onda e nos fornece a energia total do sistema:

.

.

H

=

E

(1)

No entanto, A equação só pode ser resolvida analiticamente para átomos hidrogenóides, ou seja, átomos com um núcléo e um elétron. Para sistemas multieletrônicos a equação de Schrödinger pode ser resolvida apenas por métodos numéricos ou não analíticos. Um método utilizado como boa aproximação para otimização de geometrias moleculares é o

(7)

método de Hartree-Fock. Para cálculos de energias, são utilizados métodos que incluem correlação eletrônica, como Moller-Plesset e Coupled-Cluster2. Na da teoria de Hartree-Fock (HF), a interação entre os elétrons pode ser descrita como se cada elétron “sentisse” a presença de um campo médio, formado pelos demais elétrons do sistema. Já nos métodos correlacionados, existe uma interação instantânea entre os elétrons, onde os mesmos não percebem mais apenas um campo médio. Por isso, os métodos correlacionados são muito superiores ao Hartree-Fock.

Graças ao acelerado desenvolvimento e melhoramento de hardwares e da pesquisa na área computacional nas últimas três décadas, atualmente é possível tratar a nível ab initio sistemas moleculares de dimensões cada vez maiores. O uso de microprocessadores cada vez mais rápidos e de grande quantidade de memória, aumentam muito a velocidade com que os cálculos são executados.

Neste trabalho, cálculos ab initio são utilizados para estudar reações SN2, tanto em fase

gasosa como em solução.

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As reações de substituição nucleofílica de segunda ordem (SN2) estão entre as mais

empregadas e versáteis em síntese orgânica. Além disso, elas ocorrem amplamente em sistemas biológicos, estando presente em boa parte da química dos organismos vivos.

O estudo do mecanismo das reações SN2 mostra tratar-se de uma reação sem

intermediários, mas que envolve um estado de transição entre os reagentes e os produtos, que implica na inversão da configuração3. Existem várias evidências para o mecanismo das

reações SN2. Cineticamente, tanto o nucleófilo como o substrato (por exemplo, um haleto de

alquila) estão envolvidos na etapa determinante da reação, uma única etapa no presente caso, satisfazendo a expressão:

[ ][ ]

V k RX Y= (2)

Onde a velocidade V é proporcional a concentração do nucleófilo Y, mas também do haleto de alquila RX. Além disso, a reação é determinada por uma série de fatores como natureza do nucleófilo, grupo de saída, temperatura, substrato e efeito do solvente. Todos possuem influência muito significativa na cinética das reações SN2. Reações de substituição

(8)

SN2. Neste caso, o principal fator determinante é a natureza do substrato. Substratos mais

impedidos favorecem as reações SN1, lembrando que outros fatores também influenciam.

Além de tudo, as reações de eliminação E1 e E2 também podem vir a competir com as reações

SN2. É a combinação entre todos os fatores citados que determinará a predominância entre as

reações de substituição SN1 e SN2 e de eliminação E1 e E2. As velocidades das reações

também estão diretamente ligadas com todos os fatores descritos.

Uma grande quantidade de processos biológicos ocorrem em caminhos similares àqueles de laboratório. Dessa forma, um bom número de reações que ocorrem em organismos vivos o fazem por reações de substituição nucleofílica4.

Uma reação muito comum em sistemas biológicos é a reação de metilação, onde um grupo metila é transferido de um doador eletrofílico para um nucleófilo. Nas condições bioquímicas de um organismo animal, uma molécula de S-adenosilmetionina funciona como o grupo biológico doador de metila.. A formação da adrenalina proveniente da norapinefrina é um exemplo da ação da S-adenosilmetionina nas metilações biológicas:

A Adrenalina é um hormônio de vital importância para diversos organismos animais. Geralmente, em reações SN2 como a metilação acima, haletos mais simples são utilizados

para a alquilação, tais como RF, RBr, RCl ou RI, onde o iodeto atua muito bem como nucleófugo. O grupo R consiste em um haleto primário, ou preferencialmente, num grupo

(9)

metila -CH3, para que a reação possa seguir facilmente via mecanismo SN2. Uma molécula

complexa como a S-adenosilmetionina funciona da mesma maneira que um haleto em reações SN2 , transferindo um grupo metil, no caso, por uma reação via mecanismo SN2. Os mesmos

princípios de reatividade são aplicados para ambos.

Alguns haletos de alquila apresentam alta toxicidade. Sua ação bioquímica é caracterizada por sua capacidade de transferir grupos alquil para grupos amino(-NH2) e

mercaptano(-SH) presentes nas enzimas. O funcionamento das enzimas é alterado quando elas são modificadas pela alquilação, podendo resultar em sérias complicações para o normal funcionamento do organismo.

Figura 2 Inativação das enzimas por agentes alquilantes – Adaptado de Mcmurry. Ver ref. 4

Um agente alquilante de alta toxicidade é o ClCH2CH2SCH2CH2Cl, conhecido como

“gás mostarda”. Produzido em 1822 na inglaterra, foi muito usado na primeira guerra mundial pelos alemães contra os inimigos5. Além de atacar o revestimento das vias respiratórias,

provocando feridas e inchaço, esse gás com cheiro de mostarda (daí o nome) provoca bolhas e queimaduras na pele e cegueira temporária. Se inalado em grande quantidade, provoca a morte. Por ser um haleto primário, o gás mostarda mostra-se reativo através de mecanismo SN2 podendo ser facilmente substituído por grupos nucleofílicos presente em proteínas.

Enzima NH2R X Enzima NHR

(10)

Tanto reações de substituição e eliminação ocorrem em competição umas com as outras e são determinadas perante as diversas condições em que são conduzidas, principalmente quanto aos reagentes em questão. Um efeito muito marcante nas reações SN2 é

o do solvente. A solvatação, por alterar as propriedades termodinâmicas das espécies, pode acelerar ou retardar uma reação, pois o solvente pode afetar decisivamente a estabilização dos reagentes, produtos e também do estado de transição.

Geralmente, a nucleofilicidade dos ânions depende muito do grau de solvatação. Os solventes próticos, que podem fazer ligação de hidrogênio, interagem fortemente com os ânions, diminuindo sua capacidade como nucleófilo. Nucleófilos duros são mais fortemente solvatados por solventes próticos do que nucleófilos moles6, o que contribui para maior nucleofilicidade dos ânions moles em tais solventes. As reações de substituição nucleofílica, ocorrem mais rapidamente em solventes polar apróticos do que em solventes próticos. Isso se deve ao fato dos ânions serem pouco solvatados em solventes polares apróticos. Os cátions associados com estes nucleófilos é que são fortemente solvatados. Entre tais solventes, podemos citar a N,N-dimetilformamida (DMF), o dimetilsulfóxido (DMSO), a hexametilfosforamida (HMPA), a N-metilpirrolidona e a solfolana. Com o cátion altamente solvatado a nucleofilicidade do ânion é incrementada.

Para entender melhor o efeito da solvatação sobre as reações SN2, consideramos 2

solventes, um prótico e um polar aprótico, metanol e DMSO respectivamente. Em metanol, a ordem da reatividade relativa é: N3->I->CN->Br->Cl-. Em DMSO a ordem torna-se CN->N3

->Cl->Br->I. No metanol, a ordem de reatividade é dominada pelo efeito do solvente, e os íons

menos solvatados N3- e I- são os mais reativos.. O íon iodeto é volumoso e bastante

polarizável. A Carga aniônica no íon azida é dispersada por deslocalização. Quando o DMSO atua como solvente, e o efeito da solvatação é diminuído, outros fatores são levados em conta e tornam-se muito importantes. A força da ligação entre DMSO e íons haletos é inversa em relação ao caso do metanol, assim a nucleofilicidade dos íons haletos é invertida.

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É Amplo o uso de solventes orgânicos tanto na indústria como no laboratório, conduzindo a maioria das reações químicas. Do ponto de vista da reatividade, existe um grande interesse em solventes apróticos dipolares. Um solvente muito utilizado e que se destaca é o dimetilsulfóxido (DMSO), por ser biodegradável, de baixa toxicidade e não

(11)

corrosivo e ter um grande desempenho para solubilizar muitos compostos orgânicos e também sais inorgânicos, o que é de grande relevância na condução de reações químicas. A reatividade de anions em DMSO é muito acentuada devido à menor solvatação desses, com isso, as reações SN2 são mais rápidas, tornando o DMSO um solvente importante para

laboratório e indústria7. A habilidade de solvatação do DMSO está ligada à sua geometria

espacial e à sua densidade eletrônica. A estrutura geométrica do DMSO bem como sua densidade eletrônica conferem ao mesmo a habilidade de solvatar muito bem cátions de sais inorgânicos, porém não solvatar bem os ânions, o que aumenta consideravelmente a nucleoficidade dos mesmos. Com relação à sua estrutura eletrônica, é possível determinar através de estudo teórico a densidade de carga para cada átomo que compõe a molécula de DMSO. A distribuição das cargas atômicas foram calculadas por Almerindo em seu trabalho sobre pKa de ácidos orgânicos em DMSO8. A tabela 1 mostra os valores das cargas para cada átomo. Nota-se que as cargas mais acentuadas localizam-se no oxigênio e no enxofre.

Tabela 1: Cálculo de cargas atômicas do DMSOa.

Átomos Cargas C -0.3204 S 0.3269 O -0.5210 C -0.3197 H 0.1112 H 0.1485 H 0.1578 H 0.1108 H 0.1482 H 0.1578

(12)

Figura 4 –Estrutura espacial do DMSOotimizada em nível HF/6-31G(d)

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Em baixas pressões, moléculas podem ser tratadas como isoladas, sem interagir umas com as outras. Apesar das facilidades geradas pelos modelos de moléculas isoladas, eles são inaplicáveis à grande maioria dos sistemas reais, o que inclui essencialmente toda a bioquímica.

Pela necessidade de descrever sistemas reais, onde a solvatação está presente, houve um grande desenvolvimento de modelos teóricos para predizer os efeitos do solvente sobre as espécies químicas.

Como primeira aproximação, imaginando uma solução diluída, uma maneira óbvia de construir um modelo para a solvatação é cercar o soluto com certo número de moléculas de solvente. A questão é quantas moléculas cercariam o soluto. Além disso, outras camadas de solvatação podem ser necessárias, novamente, outra questão é, quantas camadas seriam suficientes. Muitas vezes, o número de moléculas de solvente envolvendo o soluto torna-se tão grande que o cálculo para uma geometria única torna-se custoso2. Para evitar o trabalho gerado pelo problema descrito e representar adequadamente as interações entre o soluto e o solvente, surgiram os modelos contínuos de solvatação.

A energia livre de solvatação ( Gºs) é a mais importante variável que descreve a

interação de um soluto com um solvente que o cerca2. Ela se refere a mudança na energia livre de uma molécula que deixa a fase gasosa e entra na fase condensada. Para uma molécula A que deixa a fase gasosa e entra na solução, podemos escrever:

(13)

[ ]

[ ]

[ ] 0 º lim ln A sol A sol G s RT A gas → ∆ = − (2)

Onde o limite se aplica para assegurar a idealidade da solução (solução diluída). Diferentes efeitos físicos contribuem para o processo total de solvatação. Os mais importantes são as interações eletrostáticas, a cavitação, as mudanças na dispersão e a mudança na estrutura do volume do solvente.

Os modelos contínuos levam em conta muitas propriedades na interação soluto-solvente e são muito difundidos ao se estudar sistemas em solução. Propriedades importantes como a constante dielétrica do solvente, a distribuição de cargas no soluto e o tamanho e a forma da cavidade são fundamentais. Assim, a energia livre de solvatação engloba termos eletrostáticos - ∆Gel - e também termos não eletrostáticos: A energia livre de cavitação ∆Gcav e

de dispersão-repulsão - ∆Gdr. O termo eletrostático contribui muito mais para a energia livre

de solvatação, sendo que os termos não eletrostáticos são de menor relevância. No modelo PCM, para o termo de cavitação, é necessário apenas definir o raio do solvente, densidade e temperatura, enquanto que para o termo de dispersão-repulsão é necessário fazer uma parametrização. O fenômeno da cavitação, ou seja, a formação da cavidade, deve ser imaginada em dois passos. No primeiro, imaginamos a criação de uma cavidade de vácuo no interior do solvente, onde como segundo passo, o soluto será inserido. A energia gasta para a criação da cavidade é a energia de cavitação. O tamanho da cavidade é baseado nos raios de Van der Waals dos átomos. Nos modelos contínuos, a determinação empírica do tamanho da cavidade para cada átomo que compõe uma espécie está vinculada ao solvente, o qual é considerado um contínuo dielétrico. A cavidade do soluto deve ser diretamente relacionada a cada solvente específico9. Para tal, dados experimentais de energia livre de solvatação de íons no solvente em questão são necessários. Recentemente, em um trabalho publicado por Pliego e Riveros10 foram obtidos diversos dados de energias livres de solvatação de ions orgânicos em DMSO. Em um trabalho subsequente, foi realizada a parametrização do modelo continuo de solvatação – PCM (Polarizable continuum model) para descrever a solvatação dos íons em DMSO. A parametrização foi depois testada em um trabalho recentemente publicado sobre cálculo de pKa de ácidos orgânicos em DMSO11. Os resultados alcançados provaram a confiabilidade e aplicabilidade do modelo PCM para descrever a solvatação de moléculas e íons orgânicos em DMSO.

(14)

Para o caso específico de um íon esférico, a equação de Born relaciona a energia livre de solvatação com o raio de um íon e sua carga. Ela também inclui as interações eletrostáticas entre soluto e solvente:

∆Gsolv = -1 q2 (1-ε-1) (3)

4πεo 2Ríon

onde q é a carga do íon, ε a constante dielétrica do solvente e R o raio do íon. Neste caso temos a relação entre energia livre de solvatação, o raio e a carga do íon. A interação do íon com o solvente cresce com o aumento da carga e com a diminuição no raio do íon, resultando numa maior solvatação.

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,-Investigar por meio de estudo teórico as reações de esterificação via mecanismo SN2

envolvendo o nucleófilo íon acetato e diferentes haletos de alquila em solventes Dimetil Sulfóxido (DMSO) e Água (H2O). Determinar os valores de ∆G de reação e ∆G‡ para cada

caso específico, observando a reatividade das espécies, a espontaneidade da reação e estimando sua cinética.

Nosso objetivo principal é testar a parametrização de Pliego e Riveros do modelo PCM para o solvente DMSO em reações SN2 e verificar a habilidade de modelos puramente

continuos de prever a aceleração de taxas de reação ao mudarmos de solventes próticos para apróticos dipolares.

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Na primeira parte do estudo, na reação do íon acetato com os haletos de etila (Cl, Br, I) em soluções de água e DMSO, trabalhamos com átomos pesados como Br e I e decidimos usar potenciais efetivos para núcleos - effective core potencials - (ECP) de Stevens e colaboradores12,13para todos os átomos, menos hidrogênio. Os elétrons de valência foram tratados com a base 31G que é designada especificamente para ECP, incluindo o hidrogênio. Também foi incluida função difusa sp e funções de polarização d nos átomos pesados. A otimização das geometrias foi feita em nível Hartree-Fock (HF), assim como as frequencias

(15)

harmônicas. Para obter barreiras de ativação confiáveis, foi incluido correlação eletrônica até nível MP4 usando ECP e a respectiva base de valencia 31G com funções difusa e de polarização.

O efeito do solvente foi incluído através do modelo continuo de polarização (PCM) para soluções de água e DMSO. Usamos os raios atômicos presentes no default do programa gamess para a solvatação em água (1.50 para O, 1.70 para C, 1.20 para H, 1.81 para Cl 1.95 para Br e 2.15 para I) e um fator de escala foi acertado para 1.10 .Embora seja usualmente recomendado um fator de escala de 1.20 para água, Luque e colaboradores14 mostraram que para íons em água, um fator de escala de 1.10 é mais acurado. Observamos que este fator de escala é bastante adequado para predizer energia livre de solvatação dos íons CH3COO-, Cl--,

Br- e I- quando comparado com dados experimentais10. Para solução de DMSO, adotamos os raios atômicos descritos por Pliego e Riveros9 (1.50 para O, 1.70 para C, 1.20 para H, 1.81 para Cl 1.88 para Br e 2.05 para I) e um fator de escala de 1.35. Além da parte eletrostática, o termo de cavidade foi incluído no cálculo de energia livre de solvatação.

Na Segunda parte do projeto, onde a reação é entre o íon acetato e os cloretos de alquila, as estruturas moleculares e suas respectivas freqüências harmônicas foram obtidas em nível HF/6-31+G(d). As energias eletrônicas foram calculadas nos níveis MP2/6-311+G(2df, 2p) e MP4/6-31+G(d). A aproximação de aditividade da energia de correlação foi utilizada para obter a energia final em nível MP4/6-311+G(2df, 2p), através da equação:

EMP4/ext ≈ EMP4(6-31+G(d)) + [EMP2/ext – EMP2(6-31+G(d))] (4)

O modelo PCM foi utilizado para calcular a energia livre. Os raios atômicos usados foram aqueles anteriormente citados para DMSO: (1.50 para O, 1.70 para C, 1.20 para H, 1.81 para Cl 1.88 para Br e 2.05 para I) e um fator de escala de 1.35.

Com os valores obtidos nos cálculos teóricos, determinou-se os valores de energia livre de reação para cada espécie para em seguida obtermos o ∆G da reação e o ∆G‡.

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Os estudos envolveram o uso de dois computadores. Um AMD Athlon XP 2100 com 480 MB de memória RAM, disco rígido de 40 GB. O outro, um AMD Athlon 2600 com 1,5

(16)

GB de memória RAM, disco rígido de 120 GB. Os softwares utilizados no desenvolvimento do projeto foram fundamentais para a realização da pesquisa. Os dados e informações sobre estrutura molecular espacial foram obtidos através de modelagem molecular utilizando os softwares específicos: “Chem 3D Ultra versão 7.0” e “Molden versão 3.8”. Os quais também eram usados para visualização das espécies e estruturas. Os cálculos ab initio vinham em seguida, onde as geometrias das moléculas e íons eram otimizadas utilizando o software “PC Gammes versão 6.0”. O mesmo software ainda foi usado para realizar cálculos de energias de correlação eletrônica e freqüências harmônicas. Os dados obtidos eram então processados com uso de outros softwares. Para organização de dados e cálculos algébricos utilizamos o “Microsoft Excel” versão 97. Para gráficos, o “Microcal Origin” versão 5.0. Para a edição de textos, o “Microsoft Word” versão 97 e para o desenvolvimento e montagem de algorítimos de input, o “Note Tab Light” versão 4.9 Dois diferentes sistemas operacionais foram utilizados durante as atividades de trabalho, O Microsoft Windows 98 e também o Red Hat Linux 9.

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O cálculo da energia livre (∆G) de uma reação química pode ser determinado pela diferença entre o somatório da energia livre dos produtos (Gp) e o somatório da energia livre dos reagentes (Gr). Temos então:

∆Gr = Gp- Gr (5)

A reação entre dois reagentes A e B fornecendo os produtos C e D pode ser expressa conforme a equação química:

A + B → C + D (6)

O ∆G da reação será determinado por:

∆Greação=(GC+GD)-(GA+GB) (7)

No entanto, a equação (7) não representa a maioria dos sistemas reais, pois refere-se aos reagentes e produtos em fase gasosa. Se considerarmos que a maioria das reações químicas ocorrem em meio a um solvente, então a energia livre de solvatação da reação deverá ser incluída. Assim, para descrever um sistema de forma realista, a variação da energia livre da reação deverá ser escrita como:

(17)

∆Greação = ∆Ggreação + ∆Gsolvreação (8)

Onde o primeiro termo do lado direito da equação refere-se a energia livre da reação em fase gasosa; e o segundo à energia livre de solvatação da reação. Podemos escrever para o primeiro termo da direita da equação (8), que é aquele que descreve a energia livre da gase gasosa:

∆Ggreação = Ggp - Ggr (9)

Onde Ggp é a somatória da energia livre dos produtos e Ggr é a somatória da energia livre

dos reagentes, ambos em fase gasosa.

Para descrever a solvatação, temos o segundo termo do lado direito da equação (8) , que descreve a energia livre de solvatação da reação, podemos escrever:

∆Gsolvreação = Gsolvp - Gsolvr (10)

Onde Gsolvp é a somatória da energia livre de solvatação dos produtos e Gsolvr é a somatória

da energia livre de solvatação dos reagentes. Assim, a equação (8) pode ser escrita como:

∆Greação = Ggp - Ggr + Gsolvp - Gsolvr (11)

Particularmente, para uma reação SN2 entre um nucleófilo Nu-, e um haleto de alquila R-X,

temos:

Nu- + X-R Nu-R + X Onde a energia livre será dada por:

∆Greação = Gg(Nu-R) + Gg(X-) – Gg(Nu-) - Gg(R-X) + Gsolv(Nu-R) + Gsolv(X-) - Gsolv(Nu-) -

Gsolv(R-X) (12)

Em que Gg representa a energia livre na gase gasosa e Gsolv a energia livre de solvatação.

Considerando o estado padrão de um mol por litro, substituímos G por G* (o asterisco indica as condições especificadas), então teremos:

(18)

∆G*reação = Gg*(Nu-R) + Gg*(X-) – Gg*(Nu-) - Gg*(R-X) + Gsolv*(Nu-R) + Gsolv*(X-) -

Gsolv*(Nu-) - Gsolv*(R-X) (13)

As energias livres da fase gasosa e de solvatação que aparecem na equação (13) para cada uma das espécies, foram obtidas através de cálculos teóricos, utilizando métodos computacionais.

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Primeiramente, para a reação entre o íon acetato e haletos de etila, a tabela 2 mostra os valores de energia livre de ativação e reação para as reações em fase gasosa. Observamos uma grande reatividade para o iodeto de etila, que possui a menor energia livre de ativação, apresentando uma diferença de 3.5 e 9.7 kcal/mol em relação ao brometo de etila e cloreto de etila respectivamente. As diferenças são maiores ainda na energia livre da reação, onde novamente a reação com iodeto de etila apresenta o valor mais negativo, chegando a uma diferença de 18.5 kcal/mol quando comparado ao cloreto de etila.

Quando a reação ocorre em fase líquida, na presença de solvente, observa-se uma grande mudança nas propriedades termodinâmicas de ativação da reação. Tanto em H2O

como em DMSO, o valor da barreira de ativação aumenta significativamente para todos os substratos, no entanto, a ordem de reatividade não é alterada como pode ser observado na tabela 3.

Quando comparamos as reatividades das reações em água e em DMSO, notamos uma cinética mais rápida nas reações em DMSO, que apresenta barreira de ativação menor para todos os haletos de etila, conforme a tabela 3. O mesmo é verdadeiro para a energia livre da reação, onde o ∆G da reação só não é menor em DMSO para o cloreto de etila, porém neste caso, a diferença é de apenas 0.2 kcal/mol.

Valores de calor de formação dos reagentes e produtos em fase gasosa estão disponíveis no banco de dados do NIST15. Para a reação do íon acetato com cloreto de etila, brometo de etila e iodeto de etila, os respectivos valores de Hº fornecidos pelo NIST são de -13.4, -21.5 e –29.2 kcal/mol, respectivamente. Estes valores estão em muito boa

(19)

concordância com os valores teóricos, mostrados na tabela 2: –12.6, -22.9 e –31.3 kcal/mol respectivamente.

Tabela 2: Propriedades termodinâmicas de ativação e reação calculadas para a reação SN2 CH3COO- +

CH3CH2X em fase gasosaa Ativação X HF MP2 MP4 H‡ ∆G‡ g Cl 2.37 4.50 1.97 3.12 11.15 Br -2.40 -2.16 -4.28 -2.97 4.99 I -6.84 -5.67 -7.66 -6.28 1.47 Reação X HF MP2 MP4 H ∆Gg Cl -26.64 -14.89 -15.08 -12.60 -7.53 Br -35.64 -26.06 -25.77 -22.93 -17.76 I -46.27 -35.13 -34.46 -31.34 -26.01

a –unidades em kcal/mol a 298,15 K, estado padrão de 1 mol/L. Fator de simetria foi incluido para contar os dois estados isoméricos de transição

Tabela 3: Energias livre de ativação e reação calculadas para a reação CH3COO- + CH3CH2X

em soluções de DMSO e H2Oa

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DMSO

H2O

X ∆G‡ g ∆G‡solv ∆G‡ ∆G‡g ∆G‡solv ∆G‡ Cl !!(! !8(99 6 (!7 !!(! ! (!: 6:(8! Br 7(99 ! (77 6"(78 7(99 !;(;: 66(; I !(7; !;(7! !<(<< !(7; 6"(!: 6!(:8 0 '

DMSO

H2O

X ∆Gg ∆Gsolv ∆G ∆Gg ∆Gsolv ∆G Cl #;( 8 #6(7< #!"("" #;( 8 #6(: #!"(!; Br #!;(;: "( 6 #!;(6 #!;(;: 8(!! #!7(: I #6:("! (;< #6"(68 #6:("! !"("" #!:("! a – unidades de kcal/mol, 198 K e estado padrão de um mol/L

(20)

Ainda para a reação SN2 entre haletos de etila e o íon acetato, seria interessante

comparar os dados obtidos pelos cálculos teóricos com valores experimentais. Infelizmente, não há disponibilidade de dados cinéticos para a reação entre o íon acetato e haletos de etila, tanto em água como em DMSO. No entanto, estão disponíveis alguns valores cinéticos para a reação de haletos de etila com íons carboxilato16, mostrados na tabela 4. Os valores entre

parenteses representam dados menos confiáveis para comparação. Para DMSO, os valores teóricos de ∆G‡ são sobrestimados. A maior diferença é para o cloreto de etila, 2.8 kcal/mol.

Para brometo de etila e iodeto de etila, as diferenças são menores apesar de os valores experimentais terem sido obtidos por procedimento de extrapolação, diminuindo sua qualidade.

Apesar dos desvios apresentados serem pequenos, alguma análise pode ser feita. Além da base utilizada nos cálculos ser mais limitada, o que diminui a acuracidade da fase gasosa, também temos uma simplificação onde a otimização da geometria das espécies em fase condensada é a mesma da fase gasosa, que é uma fonte de erro. Em investigações de reações SN2 entre cloreto de alila e íon cloreto em fase aquosa, Kormos e Cramer17, calcularam a

barreira da energia de ativação utilizando otimização de geometrias para a fase gasosa e para a fase líquida, descobrindo que a otimização em solução diminui a barreira em 1.5 kcal/mol. Em outros casos investigados, houve uma diminuição ainda maior. Assim, os resultados sugerem que o principal motivo dos valores serem sobrestimados para o cálculo em DMSO é a falta de otimização em fase líquida.

Em fase aquosa, embora o desvio também seja pequeno, a barreira de ativação tende a ser subestimada, onde o maior desvio ocorre para o iodeto de etila, -3.1 Kcal/mol. No entanto, deve ser resaltado que os dados cinéticos foram obtidos em solução de etanol como referencia para reação em fase aquosa. É provável que a maior fonte de erros aqui seja a solvatação específica. Se considerarmos a solvatação do íon acetato e do estado de transição por moléculas de água explícita, espera-se que o íon acetato seja mais estabilizado, aumentando a barreira de ativação. Neste caso, o modelo cluster-continuo18 seria uma alternativa

interessante para incluir solvatação explicita.

Segundo Carey e colaboradores5, há evidências que nas reações SN2, os estados de

transição são melhor solvatados em solventes dipolares apróticos que em solventes próticos. No entanto, os cálculos teóricos da energia livre de solvatação para as espécies estudadas no presente trabalho mostraram uma melhor solvatação dos estados de transição em água do que em DMSO. Em água, as energias livre de solvatação dos estados de transição do cloreto, brometo e iodeto de etila são respectivamente –65.3; -63.1 e –60.9 kcal/mol, enquanto que em

(21)

DMSO os valores são –51.3, -50.1 e –48.2 kcal/mol. Este estudo mostra que esta interpretação, comumente encontrada em livros de química orgânica, está incorreta e precisa ser reformulada.

Tabela 4: comparação entre valores teóricos e experimentais de energia livre de ativação para a reação entre

RCOO- e R-X em solventes água e DMSOa.

∆G‡(teor) ∆Gexp Desvio ∆G(teor) ∆Gexp desvio

.' 6 (! 66(8 6(< 6:(8 =6:(!> "(6

.5 6"(7 =6"("> "(7 66(< 6 (6 #6(7

.# !<(9 =!:(:> 6(8 6!(: 67(; #8(!

a - unidade em kcal/mol, 298,15 K, estado padrão de 1 mol/L. Valores experimentais extraídos da ref. 16

Na segunda parte do estudo, mantivemos o haleto fixo e variamos a natureza do grupo alquila. Temos a reação SN2 entre 6 cloretos de alquila diferentes e o íon acetato. Nessa etapa,

decidimos realizar o estudo apenas para o solvente DMSO. A tabela 5 lista as propriedades termodinâmicas de ativação e de reação, em fase gasosa para a reação SN2: CH3COO- +

R-Cl.

Os valores de ∆G‡

g foram obtidos utilizando o nível MP4/6-311+G(2df, 2p), que por

sua vez, foi calculado pelo método da aditividade. Desta vez, não foi necessário usar a base ECP, uma vez que não utilizamos átomos pesados como Br e I. Assim, pudemos utilizar uma base superior para o cálculo, aumentando a eficácia do mesmo.

A reação em fase gasosa nos mostra um aumento na barreira de ativação quando aumentamos a complexidade do substrato R-Cl, o que é mostrado na tabela 5. Em primeira vista, quanto mais impedido for o cloreto de alquila, maior a energia livre de ativação. Temos então a ordem decrescente de reatividade para os cloretos de alquila, ao mudarmos o grupo R: Metila>etila>isopropila>terc-butila

Este aumento na energia do estado de transição é esperado, uma vez que a reação se torna cineticamente limitada com o aumento da dificuldade do ataque nucleofílico ao carbono ligado ao haleto por efeito de impedimento estérico. Ao incluirmos ao raciocínio os cloretos de benzila e alila, é observado que para estes, a reação apresenta os menores valores de ∆G‡

g.

Temos então a ordem de reatividade com os cloretos de alila e benzilas incluidos: benzila>Alila>metila>etila>isopropila>terc-butila

(22)

Este fato reflete a alta estabilidade dos estados de transição dos cloretos de alila e benzila. Isto pode ser interpretado pela pela distribuição da densidade de carga pelo sistema conjugado de duplas ligações, o que consequentemente diminui o ∆G‡

g. Os estados de transição estudados

estão designados na tabela 6 e representados graficamente nas figuras 6 e 7. Infelizmente, não há dados experimentais para comparação, mas os resultados obtidos são esperados.

Ainda em fase gasosa, com respeito ao valor da energia livre da reação (∆Gg), a reação

de esterificação SN2 entre o íon acetato e os cloretos de alquila apresenta um comportamento

ligado à termodinâmica quando mudamos o grupo –R. Temos a ordem crescente de ∆Gg:

t-butila>metila>alila>benzila>etila>isopropila.

No entanto, os valores são muito próximos. Nesta situação, um fato interessante pode ser destacado. O ∆Gg em fase gasosa está ligado diretamente à estabilidade do produto formado.

Quando partimos do R = metila e vamos avançando para alila, benzila, etila e isopropila, o valor da energia livre cai, mas quando chegamos em R = t-butila, temos um brusco aumento no valor de ∆Gg. Este fato pode ser explicado, pela baixa estabilidade do produto formado. O

acetato de t-butila formado é desestabilizado pela presença de um terceiro grupo metila que interage com o oxigênio do éster, fazendo com que a energia do produto formado aumente. A molécula do acetato de t-butila está representada na figura 5.

Figura 5 – Geometria do acetato de t-butila, otimizada em nível HF/6-31G(d)

(23)

Ativação -R 674. *!89: ; < 74. *!89: ; <+74. *!89: ; < 7 =, <+7 = ∆∆∆∆G‡g Metila 0.31 3.17 0.91 3.13 0.88 10.33 Etila 2.09 6.35 3.41 6.48 3.54 12.36 Isopropila 3.58 10.01 6.43 10.46 6.88 15.04 Terc-butila 3.10 18.86 13.92 18.81 15.27 21.40 Alila 2.00 3.32 0.30 3.45 0.43 10.17 Benzila 0,68 0.38 -2.87 0.37 -2.88 7.14 Reação -R 674. *!89: ; < 74. *!89: ; <+74. *!89: ; < 7 =, <+7 = ∆∆∆∆Gg Metila -25.02 -13.23 -13.07 -12.43 -12.28 -4.97 Etila -25.86 -13.53 -13.61 -12.89 -12.97 -5.84 Isopropila -26.03 -13.92 -14.23 -13.30 -13.61 -6.46 Terc-butila -23.63 -11.68 -12.23 -11.18 -11.72 -4.47 Alila -24.82 -12.89 -13.04 -12.12 -12.27 -5.05 Benzila -25.34 -13.52 -13.75 -12.84 -13.07 -5.53

a – unidades em kcal/mol, 298,15 K, estado padrão de 1 mol/L b –cálculos em nível MP2 com a base 6-311+G(2df, 2p).

c – cálculos em nível MP4 com a base 6-311+G(2df, 2p), obtida pelo método de aditividade.

Tabela 6: Designação para os estados de transição da reação entre acetato

e haletos de alquila

Reação entre acetato e haletos de etila

ESTADO DE TRANSIÇÃO DESIGNAÇÃO acetato-cloreto de etila ET1 acetato-brometo de etila ET2 acetato-iodeto-de-etila ET3

Reação entre acetato e cloretos de alquila

ESTADO DE TRANSIÇÃO DESIGNAÇÃO

acetato-cloreto de metila ET4 Acetato-cloreto de etila ET5 Acetato-cloreto de isopropila ET6 Acetato-cloreto de t-butila ET7 Acetato-cloreto de alila ET8 Acetato-cloreto de benzila ET9

Tabela 7: Valores de energia livre de solvatação da reação, energia livre da reação em fase gasosa e energia

(24)

$ -R ∆∆∆∆G‡ g ∆∆∆∆G‡solv ∆∆∆∆G‡ Metila 10.33 15.59 25.92 Etila 12.36 15.10 27.46 Isopropila 15.04 14.17 29.21 Terc-butila 21.40 13.49 34.89 Alila 10.17 14.96 25.13 Benzila 7.14 14.91 22.05 $ -R ∆∆∆∆Gg ∆∆∆∆Gsolv ∆∆∆∆G Metila -4.97 -2.54 -7.51 Etila -5.84 -2.60 -8.44 Isopropila -6.46 -2.27 -8.73 Terc-butila -4.47 -1.97 -6.44 Alila -5.05 -1.79 -6.84 Benzila -5.53 -1.73 -7.26

a – unidades em kcal/mol, 298,15 K, estado padrão de 1 mol/L

Transferindo a reação para a fase líquida, em DMSO, observamos como esperado uma grande influência da solvatação. Temos um aumento nos valores de energia livre de ativação e uma queda nos valores de energia livre da reação, mas a ordem de reatividade é mantida, o que pode ser visualizado facilmente na tabela 7. As reações em DMSO ocorrem com a mesma tendêncida das reações em fase gasosa. A ordem dos valores ∆G e ∆G‡ para os

substratos permanece exatamente a mesma da fase gasosa. A maior variação na energia livre de ativação com a mudança do cloreto de alquila está ao passarmos de acetato de isopropila para acetato de t-butila, com acréscimo de 5.68 Kcal/mol. Uma diferença na barreira de até 12.84 kcal/mol pode ser encontrada entre acetato de benzila e t-butila. A menor diferença está entre os acetatos de alila e metila, de apenas 0,79 Kcal/mol.

2.396 2.155

(25)

ET1 ET2

2.700 2.296

ET3 Figura 6 – Estruturas dos estados de transição para a reação entre CH3COO- + X-CH2CH3

obtidos por otimização em nível HF/6-31G(d). A unidade das distância mostradas é o angstron. ET4 ET5 ET6 ET7 ET8 ET9

Figura 7 – Estruturas dos estados de transição para a reação entre CH3COO- + R-Cl obtidos

por otimização em nível HF/6-31G(d). A unidade das distância mostradas é o angstron. >"' $

Os resultados obtidos foram muito bons para DMSO. Para a reação com haletos de etila, o iodeto de etila mostrou-se altamente reativo e as diferenças com outros haletos

2.408 2.147 2.302 2.083 2.928 2.663 2.528 2.256 2.396 2.156 2.408 2.162

(26)

puderam ser comparadas, apesar dos cálculos estarem sobrestimados. Para o presente caso, a possível fonte de erro é a falta de otimização em fase líquida e a interação específica existente no caso da reação em meio aquoso. As reatividades relativas dos haletos de etila é bem prevista para DMSO, mas a média dos desvios aumenta em água. Neste caso, seria necessário o uso do modelo cluster-continuo para incluir o efeito de solvatação específica.

Para o segundo caso, as reações entre acetato e cloretos de alquila foram bem previstas em DMSO, definindo diferentes reatividades para diferentes cloretos de alquila. Os cloretos de alila e benzila mostram grande reatividade, provavelmente pela estabilização do estado de transição devido à conjugação da carga no sistema de duplas ligações. Para os demais cloretos, a reatividade diminui com o impedimento estérico do substrato. Nestes casos, existe a possibilidade de reações ocorrendo por mecanismo SN1, especialmente no caso do cloreto

de terc-butila. Um estudo teórico para tais reações seria necessário, para efeito de comparação, no entanto, ainda é necessário desenvolver um modelo de solvatação adequado para o estudo de reaçãoes SN1, onde existe desenvolvimento de cargas positivas.

(27)

?"5 , 0

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Referências

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