Ano Letivo 2014/2015 Imunologia

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Ano Letivo 2014/2015 Imunologia

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Neoplasia significa “nova formação”

Neoplasma = Tumor

Massa de tecido anormal, cujo

crescimento excede e não é coordenado com os demais tecidos

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Prof. Doutor António Mata Dra. Joana Marques

"adheres to any part that it

seizes upon in an obstinate

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

Incapacidade de reconhecimento e resposta a sinais reguladores

(crescimento e reparação tecidular);



Crescimento autónomo independente de sinais reguladores externos;



Crescimento invasivo e

metastático (tumor maligno);



Origem monoclonal;

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Alterações de genes celulares

Alterações do comportamento celular

Genes reguladores: Proto-oncogenes

 Responsáveis por crescimento e proliferação celular

 Podem tornar-se num oncogene através de mutações ou aumento da expressão

Genes Supressores (anti-oncogenes)

 Responsáveis pela apoptose e reparação celular

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Tipos de mutação Espontânea/aleatória

Ocorre durante o ciclo replicativo celular

Induzida

Ocorre por ação de diferentes agentes

 Químicos (ex. hidrocarbonetos aromáticos)

 Físicos (ex. radiação)

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Progressão tumoral

Aquisição de sinalização proliferativa autónoma

Inibição da sinalização inibitória de crescimento e evasão à apoptose

Potencial replicativo ilimitado

Capacidade de invasão e metastização

Angiogénese e linfangiogénese

Nem todos os clones de células neoplásicas possui o mesmo comportamento Instabilidade genética das células tumorais

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Classificação de células neoplásicas Tumores sólidos (não sanguíneos)

 Carcinomas

 Sarcomas

Tumores sanguíneos

 Linfomas

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A proteção do organismo contra o crescimento de células neoplásicas é uma função importante do sistema imunológico

É uma resposta destinada ao fracasso na maioria das situações

 As células neoplásicas possuem semelhanças imunológicas com as células normais

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Muitos mecanismos moleculares distintos podem levar à produção de um antigénio tumoral

Mecanismos de produção de antigénios tumorais

 Produção de uma nova proteína

 Mutações pontuais

 Rearranjos genéticos

 Expressão aberrante de antigénios fetais

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Os tumores expressam antigénios que permitem uma separação imunológica das células normais Antigénios tumorais Específicos e exclusivos de tumores Associados a tumores Células tumorais Células tumorais Células normais

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Antigénios apenas detetados em células tumorais

 Geralmente são proteínas novas

 Proteínas virais de vírus potencialmente malignos

 Em tumores espontâneos/aleatórios os antigénios carecem de marcadores antigénicos

Estas proteínas tem o potencial de se ligarem ao MHC e serem transportadas para a superfície celular, com posterior reconhecimento pelos linfócitos T

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Antigénios associados a células tumorais

Estes antigénios também são possíveis de serem encontrados em células normais

Porém alguns fatores permitem a sua identificação em células tumorais:

 Expressão quantitativa

 Expressão combinada em associação com outros marcadores

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Praticamente todos os componentes efetores do sistema imunológico têm a potencialidade de contribuir para a erradicação das células tumorais

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Células T

Resposta mais importante no controlo do crecimento neoplásico

Células T helper (CD4+)

 Produção de citoquinas para ativação celular e indução de resposta inflamatória

 Produção de fator de necrose tumoral (TNF) lise de células tumorais

 Ativação de células Tc, células B, células NK e macrófagos

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Células T

Resposta mais importante no controlo do crecimento neoplásico

Células T citotóxicas (CD8+)

 Reconhecem diretamente alvos tumorais

 Lise da membrana (perforinas) e desintegração celular (granzimas)

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Células B e Citotoxicidade Celular Dependente de Anticorpos (ADCC)

Anticorpos dirigidos contra antigénios de superfície

 Atividade anti-tumoral direta

 Dirigidos contra proteína intracelulares

Mecanismos de lise de células tumorais

 Promoção da fixação de componentes do complemento lise celular

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Células Natural Killer

Possuem a sua atividade citolítica controlada por:

 Killer inhibitor receptor: imunoglobulin like liga-se a MHC I

 Sistema lectin like: liga-se a HLA-E inibe desgranulação

Mecanismos de lise de células tumorais

 Ação de perforinas e fator citotóxico lise celular

 A sua atividade pode ser amplificada por células T ou B por libertação de IL-2

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Células Natural Killer

Células LAK (lymphokine-activated killer)

 Células efetora citotóxicas semelhantes a células NK

 Podem ser induzidas por doses farmacológicas de IL-2

Células T NK

 Expressam marcadores de células T e NK

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Macrófagos

Estimulam a resposta imunológica e contribuem como células efetoras para a lise celular

Podem-se tornar citolíticos para células tumorais por fatores de ativação produzidos por células T (MAF):

 INF-γ; TNF; IL-4; GM-CSF

Mecanismos líticos contra células tumorais:

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A incapacidade do sistema imunológico de impedir o aparecimento da maioria dos tumores não significa a inexistência de respostas imunológicas específicas

Mecanismos de escape

 Imunosseleção de variantes resistentes

 Modulação antigénica

 Alteração no processamento de antigénios

 Imunossupressão

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Imunosseleção de variantes resistentes

Produção de resposta de células T a uma proteína específica do melanoma associada com crescimento de células tumorais sem a mesma proteína

Seleção “natural” de células tumorais

Instabilidade genética das células tumorais

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Modulação antigénica

Efeito semelhante ao da imunosselação de variantes resistentes

 Consiste numa alteração fenotípica

 A cessação da resposta imunológica resulta em reexpressão antigénica

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Alteração do processamento de antigénios

As células tumorais possuem um mecanismo defeituoso de processamento de antigénios

 Ausência de transporte de peptídeos associados a MHC I para a superfície celular

 Baixa expressão de MHC I

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Imunossupressão

As células tumorais podem interferir de modo inespecífico na expressão imunológica

Algumas células tumorais liberam fatores solúveis de imunossupressão:

 Inibição da resposta imunológica de macrófagos

Modificação dos macrófagos residentes por secreção de prostaglandinas

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Possibilidade de manipular e amplificar o sistema imunológico, a fim de promover a erradicação do tumor

Imunização a antigénios tumorais

 Inoculação de células dendríticas com antigénios tumorais

 Introdução de genes de fatores de crescimento de APC em células

tumorais Terapia celular T adotiva Administração de anticorpos monoclonais  Aumento de ADCC  Doação de células T singénicas  Imunologicamente compatíveis

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

Cirurgia ablativa com

margem de segurança



Radioterapia



Quimioterapia

Desvantagens

Inespecificidade; Toxicidade;

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 Parslow, G.T. ; Stites, D.P.; Terr, A.I. & Imboden, J.B. Medical Immunology. 10 th edition Lange/McGraw Hill. USA. 2001.

 Kumar, V.; Cotran ,R.S.; Robbins, S.L.. Robbins Basic Pathology. 7th_edition

Philadelphia:,Saunders,. USA. 2004.

 Mitra R, Singh S, Khar A. Antitumor Immune Responses. Exp. Rer. Mol. Med. Vol. 5 January 2003