ARTRITE REUMATOIDE. América Latina tenham demonstrado uma frequência de 1 homem para cada 6 a 7 mulheres.

ARTRITE REUMATOIDE

inflamatória crônica autoimune que acomete cerca de 1 % da população mundial.

Presença de artrite nas mais diferentes articulações sinoviais.

É uma doença crônica, com fenômenos inflamatórios persistentes, duração maior do que 6 semanas, debilitante, com caráter sistêmico envolvendo sinais e sintomas gerais como febre, mal-estar, emagrecimento, adinamia, além do comprometimento de outros órgãos ou sistemas. AR afeta sobretudo as pequenas articulações periféricas de forma simétrica e aditiva, podendo evoluir para incapacidade física e significativo prejuízo da qualidade de vida.

EPIDEMIOLOGIA

A AR é a artropatia inflamatória crônica mais comum.

A prevalência oscila entre 0,4 a 1,9%. No Brasil, apesar dos poucos estudos realizados, a prevalência seria cm torno de 0,46%.

É mais comum em mulheres na proporção de 3:1, embora dados mais recentes do Brasil e da

América Latina tenham demonstrado uma frequência de 1 homem para cada 6 a 7 mulheres. Pode afetar indivíduos de todas as idades, embora ocorra com mais frequência em torno dos 30 a 50 anos de idade.

ETIOLOGIA

É caracterizada por uma resposta autoimune sistêmica estimulada por um ou mais antígenos. A predisposição genética é responsável por aproximadamente 60% do risco de desenvolver a doença, enquanto fatores ambientais também desempenham um papel importante.

A associação com o complexo maior de histocompatibilidade (CMH) pertencente ao antígeno leucocitário humano (HLA) lócus DRB1 (HLA-DRB1) foi a primeira associação genética descrita em relação ao risco de AR.

Estudos de associação genômica identificaram mais de 30 locos genéticos adicionais associados com AR, incluindo a proteína tirosina fosfatase N22 (PTPN22), proteína 3 induzida por fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa-IP3), fator 1 associado ao receptor do TNF (TRAF1), ativador de transcrição e transdutor de sinal do tipo 4 (STAT4), receptor 6 de quimioquina (CCR6) e PXK. A importância do componente hormonal é indicada pela maior incidência da doença em mulheres, no período da pré-menopausa ou pós-parto, além da melhora dos sintomas observada durante a gestação. Considera-se como fator protetor o uso de pílulas anticoncepcionais, sugerindo-se que as oscilações hormonais das mulheres têm implicação na doença.

Em relação aos fatores ambientais, o tabagismo e algumas infecções, particularmente aquelas causadas por EBV (Epstein-Barr), parvovírus B-19 e três bactérias (M. tuberculosis, E. coli e Proteus

mirabilis), têm sido implicados como agentes desencadeadores da doença.

Fatores como o estresse e a dieta também já foram estudados e parecem contribuir para a gravidade da doença.

FISIOPATOLOGIA

A interação do sistema imune inato (células apresentadoras de antígeno) e o sistema imune adaptativo (linfócitos T CD4+ e linfócitos B) é central na patogênese da doença.

O desequilíbrio entre as citocinas pró-inflamatórias e as citocinas anti-pró-inflamatórias desempenha um papel importante na doença. Esse desequilíbrio promove a indução da autoimunidade, inflamação e destruição articular. O alvo primário da inflamação na AR é a membrana sinovial, que sofre intensa transformação.

A membrana sinovial é constituída de tecido conjuntivo frouxo e, normalmente uma a duas camadas de células que revestem sua superfície mais interna.

Na AR, a membrana sinovial torna-se mais espessa às custas do aumento no número de células constituintes (sinoviócitos do tipo A, semelhantes a macrófagos; e tipo B semelhantes a fibroblastos, responsáveis pela síntese do líquido sinovial), e pela invasão maciça de diversas células do sistema linfo-hematopoiético.

A membrana sinovial reumatoide é caracterizada por hiperplasia e proliferação vascular, neoangiogênese e um infiltrado inflamatório intenso.

Nas camadas mais profundas da membrana sinovial, observa-se acúmulo de vasos neoformados e, com frequência, aglomerados linfoides muito semelhantes aos folículos e aos vasos/vênulas de um linfonodo.

Na região da membrana sinovial em íntima relação com a cartilagem articular e com o osso adjacente, observa-se um tecido granulomatoso com células gigantes, fibroblastos e macrófagos, que recebe o nome de pannus.

+ Esse tecido inflamatório tem o potencial de invadir e induzir degradação do tecido conjuntivo por enzimas proteolíticas (metaloproteinases), perda de condrócitos e erosões ósseas, por meio da estimulação da sobrevida e da atividade de osteoclastos sobre a matriz óssea.

Os folículos linfoides observados na sinóvia da AR são ricos em células T CD4+.

Macrófagos são encontrados tanto nos folículos como ao seu redor.

As células T CD8+, assim como outras células plasmáticas, são mais frequentes entre os neovasos.

Linfócitos B são mais raros nas camadas profundas da sinóvia.

A maioria destas células está em sua forma ativada, isto é, expressam, na membrana, moléculas ou antígenos do CMH tipo II, receptores de TNF-alfa, entre outros. Além disso, produzem citocinas pró-inflamatórias.

As citocinas, especialmente o fator de necrose tumoral alfa (TNFalfa) e as interleucinas IL1 -beta e IL-6, são as principais responsáveis pelo processo inflamatório crônico.

No entanto, outras citocinas, como IL-23, IL-17 A e o interferon gama (IFN-gama), também desempenham papéis cruciais na patogêncse da AR. IL-4 e IL-10, por outro lado têm sido identificadas como citocinas anti-inflamatórias. O liquido sinovial também está alterado na AR, com aumento de volume e celularidade (polimorfonucleares, células T, macrófagos, células dendríticas e células B).

QUADRO CLÍNICO

O quadro articular característico da doença frequentemente é precedido por sintomas sistêmicos como fadiga, febre baixa e mialgia difusa.

A artrite reumatoide ocorre habitualmente, na faixa etária de 20 a 60 anos, com a maior incidência entre 35 e 45 anos.

 MANIFESTAÇÕES ARTICULARES

O quadro clinico, caracterizado por dor e edema das articulações, é frequentemente poliarticular, envolvendo sobretudo as pequenas articulações de mãos e pés.

Em geral, o acometimento articular é simétrico e aditivo.

A rigidez articular (enrijecimento ou sensação de inchaço) é observada principalmente pela manhã, após o período de inatividade noturna (rigidez matinal) e melhora com a movimentação.

As articulações mais acometidas nos membros superiores são as dos punhos, metacarpofalângicas e interfalângicas proximais.

Mão Reumatoide – punho alargado pela

sinovite, atrofia dos músculos interósseos das

mãos e aumento de volume das

metacarpofalângicas e/ou interfalângicas proximais.

Deformidades - Desvio ulnar dos dedos, dedo

em pescoço de cisne (hiperextensão da articulação interfalângica proximal e flexão da interfalângica distal) e boutonniere (flexão da interfalângica proximal e hiperextensão da interfalângica distal).

Podem ocorrer compressões neurológicas periféricas, tanto pelo processo inflamatório ativo como por deformidades crônicas na doença de longa evolução.

Observa-se artrite nos tornozelos, metatarsofalângicas e interfalângicas dos artelhos.

Quanto ao envolvimento do joelho, caracteriza-se pela formação de grandes derrames e cistos sinoviais - particularmente o chamado cisto de Baker, que pode se estender para a fossa poplítea, panturrilha e face posterior da coxa.

A AR também acomete o esqueleto axial, particularmente a articulação atlantoaxial. Quadros de compressão medular e mesmo

morte súbita são observados como

consequência principalmente da subluxação atlantoaxial.

O envolvimento da coluna lombar e sacroillaca é muito raro.

A articulação temporomandibular é

comprometida em mais de 50% dos pacientes, tornando difícil a mastigação, e pode ser causa de dor referida no ouvido médio e na garganta.

Artrite da articulação cricoaritenóidea pode levar à rouquidão e raramente à obstrução grave das vias aéreas superiores.

A artrite esternoclavicular ocorre em até 30% dos pacientes.

 MANIFESTAÇÕES EXTRA-ARTICULARES

As manifestações extra-articulares podem ocorrer em até 40%

Sintomas gerais de febre e emagrecimento também podem ser identificados, assim como a associação de uma anemia de doença crónica.

São fatores de risco para estas manifestações: FR positivo, HLA-DRB 10401, doença articular grave com incapacidade precoce e tabagismo.

Olhos: Ceratoconjuntivite sicca, Episclerite,

Esclerite e nódulos coroides e retinianos.

Pulmão: Doença Pleural, nodulose pulmonar,

fibrose intersticial e bronquiolite obliterante.

Pele e subcutâneo: nódulos subcutâneos são

observados em 30% dos pacientes. Vasculites cutâneas, incluindo lesões periungueais, úlceras cutâneas, pioderma gangrenoso e eritema palmar, assim como quadros mais graves com isquemia, necrose e perda tecidual.

Coração e pericárdio: pode ocorrer derrame

pericárdico subclínico, raramente causando tamponamento. Miocardite, nódulos no sistema de condução e vasculite coronariana.

Aumento da incidência de doenças

cardiovasculares.

Sistema nervoso: neuropatias periféricas por

compressão, compressão medular por subluxação C1-C2, mononeurites múltiplas por vasculite do vasa nervorum e, raramente, vasculite de sistema nervoso central.

Baço e Fígado: sindrome de Felty -

esplenomegalia, febre, neutropenia e úlcera de membros inferiores.

Vias aéreas superiores: rouquidão por

acometimento das cricoaritenóideas, nódulos reumatoides.

Anemia: achado comum e com múltiplas

causas, desde sangramentos por uso crónico de AJNH e depleção de ferro até anemia de doença crônica.

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico da AR é clínico.

Exames laboratoriais e radiografias complementam uma história clinica bem feita e o exame físico articular.

O diagnóstico de AR deve ser considerado quando 4 dos 7 critérios

Os critérios baseiam-se em um sistema de pontuação de alterações clínicas e laboratoriais, conforme especificado na Tabela, cuja soma igual ou superior a 6 pontos direciona para o diagnóstico de AR.

+ Os critérios devem ser aplicados somente em pacientes que apresentem artrite cm pelo menos uma articulação, não explicada por outras causas.

 AUTOANTICORPOS

Fator reumatoide - é um autoanticorpo

encontrado em cerca de 70 a 80% dos

pacientes com AR, geralmente uma

imunoglobulina lgM (podendo ser também das classes lgA, IgG e lgE) dirigida contra a fração constante (Fc) de outro anticorpo da classe IgG.

+ Pode ser positivo, frequentemente de forma transitória e em títulos baixos, em indivíduos normais, sobretudo em idosos e mulheres.

Anticorpos antipeptídeos (anti-CCP) - constituem um grupo de autoanticorpos que reconhecem, como antígenos peptídios, proteínas ricas em citrulina.

+ Quando FR e anti- CCP estão presentes, acredita- se que a especificidade para o diagnóstico de AR seja de cerca de 99,5%. Quanto ao valor prognóstico, a maioria dos estudos aponta o anticorpo como fator de risco para doença com pior prognóstico.

 MÉTODOS DE IMAGEM

Radiografia - As alterações radiográficas na

AR incluem aumento das partes moles periarticulares, osteopenia periarticular, redução dos espaços articulares, erosões marginais, subluxações e anquilose óssea, com distribuição simétrica.

+ Na doença inicial, recomenda-se uma avaliação basal no momento do diagnóstico e outra depois de 6 meses, para avaliar o aparecimento de erosões ou perda do espaço articular, que indicariam necessidade de medicaçãomais agressiva. A partir deste momento, recomendam-se exames anuais. A coluna cervical deve ser avaliada periodicamente.

Ultrassonografia e Ressonância magnética -

Estas duas técnicas começam a ser utilizadas na tentativa de identificar, o mais precocemente possível, erosões e sinovites.

TRATAMENTO

As metas do tratamento da AR são o controle da dor, a redução da inflamação, a proteção e a preservação das estruturas articulares, evitando deformidades e controle de envolvimento sistêmico.

 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO HORMONAIS

Em fases ativas da doença, os pacientes com AR geralmente precisam de doses plenas de AINH por tempo relativamente longo.

O uso concomitante de terapia inibidora de bomba de prótons é recomendado.

 CORTICOSTEROIDES

Devem ser utilizados em doses baixas a moderadas (<10 mg/dia) no controle da dor e do processo inflamatório articular.

O uso em doses maiores (pulsoterapia intravenosa ou doses orais de 0,5 a 1 mg/kg/dia) pode ser requerido em caso de manifestações sistêmicas graves, como vasculite reumatoide.

Em caso de uso prolongado, recomenda-se prevenção de osteoporose, com o emprego de cálcio, vitamina D e bisfosfonatos.

 AGENTES MODIFICADORES DO CURSO DA DOENÇA

São as medicações de base que interferem nos mecanismos da doença

Eles auxiliam o controle da doença no longo prazo, melhorando a evolução.

METOTREXATO – É um agente que age na

síntese de novo das purinas e pirimidinas, com ação antiproliferação de linfócitos e efeitos anti-inflamatórios.

Tem resposta sustentada, efeito poupador de corticosteroide, bloqueia a progressão das lesões radiográficas e é considerado padrão para o tratamento da AR.

A estratégia recomendada é de iniciar com 15 mg/semana via oral (VO), com escalonamento rápido (5 mg/mês) até 25 a 30 mg/semana, pois há melhor resposta (eficácia) e maior taxa de retenção se usado em doses mais altas (25 mg/semana) e com rápido escalonamento (5 mg/mês).

Uso de ácido fólico (1 a 2 mg/dia) ou folínico (2,5 a 5 mg/semana) ajuda a prevenir efeitos colaterais de mucosa e gastrointestinal, assim como a toxicidade hepática sem alterar eficácia.

Os efeitos colaterais mais frequentes são intolerância gastrointestinal (náuseas, mucosite, úlceras orais), hepatotoxicidade, miclotoxicidade, suscetibilidade a infecções e toxicidade pulmonar (pneumonite).

As contraindicaçõessão hipersensibilidade ao MTX, insuficiência renal (CICr < 50 ml/minuto ou diálise), insuficiência hepática ou doença hepática crônica ativa, etilismo, gravidez, lactação, citopenias e infecção ativa.

REFERÊNCIA

Clínica médica, volume 5: doenças endócrinas e metabólicas, doenças osteometahólicas, doenças reumatológicas. 2 ed. Barueri, SP: Manole, 2016.