Tazocin®
piperacilina sódica e tazobactam sódico I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nome comercial: Tazocin®
Nome genérico: piperacilina sódica e ta zobactam sódico APRESENTAÇÕES
Ta zocin® 2,25 g de pó liofiliza do, em embalagens contendo 1 frasco-ampola. Peso líquido*: 2,4 g
Ta zocin® 4,5 g de pó liofiliza do, em embalagens contendo 1 fra sco-ampola. Peso líquido*: 4,8 g
* Peso Líquido Teórico
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: EXCLUSIVAMENTE PARA VIA INTRAVENOSA USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 2 ANOS DE IDADE (vide Indicações) COMPOSIÇÃO
Cada fra sco-ampola de dose única de Tazocin® 2,25 g contém pipera cilina sódica equiva lente a 2 g de
pipera cilina base e ta zobactam sódico equivalente a 250 mg de tazobactam base.
Cada fra sco-ampola de dose única de Tazocin® 4,5 g contém piperacilina sódica equiva lente a 4 g de pipera cilina
ba se e ta zobactam sódico equivalente a 500 mg de tazobactam base.
Excipientes: bicarbonato de sódio, á cido cítrico monoidratado e edetato dissódico diidra tado (EDTA). Nã o contém conservante.
II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. INDICAÇÕES
Ta zocin® (piperacilina sódica e tazobactam sódico) é indicado para o tratamento das seguintes infecções
bacterianas sistêmica s e/ou loca is causadas por microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos aeróbios e a naeróbios sensíveis à piperacilina/tazobactam ou à piperacilina:
Pacientes adultos
1. Infecções do trato respiratório inferior. 2. Infecções do trato urinário.
3. Infecções intra-abdominais. 4. Infecções da pele e tecidos moles. 5. Sepse ba cteriana.
6. Infecções ginecológicas, incluindo endometrite pós-parto e doença inflamatória pélvica (DIP). 7. Infecções neutropênicas febris. É recomendado o tra tamento em a ssociação a um aminoglicosídeo. 8. Infecções osteoarticulares.
9. Infecções polimicrobianas (microrganismos Gram-positivos/Gram-negativos aeróbios e a naeróbios). Crianças (acima de 2 anos de idade)
1. Infecções neutropênicas febris em pacientes pediátricos. É recomendado o tratamento em a ssocia ção a um a minoglicosídeo.
2. Infecções intra-abdominais.
Tra tamento empírico de infecções graves com Tazocin® pode ser iniciado antes que os resultados dos testes de
sensibilida de estejam disponíveis.
Enquanto Tazocin® está indicado somente pa ra as condições listada s acima, a s infecções causadas por
organismos sensíveis à piperacilina também são sensíveis ao tratamento com Tazocin® devido à presença de
pipera cilina.
Portanto, o tra tamento de infecções mista s causadas por organismos sensíveis à piperacilina e organismos produtores de β-lactamase sensíveis à Tazocin® não necessitam da a dição de outro a ntibiótico.
Testes apropriados de cultura e sensibilidade devem ser rea lizados antes do tratamento pa ra identifica r os organismos causadores das infecções e pa ra determina r sua sensibilidade ao Tazocin®. Devido a seu amplo
espectro de ação contra orga nismos Gram-negativos e Gram-positivos anaeróbios e aeróbios, como mencionado acima , Tazocin® é particula rmente útil no tratamento de infecções mista s e no tratamento empírico antes da
disponibilida de dos resultados dos testes de sensibilidade. O tratamento com Tazocin® pode, contudo, ser
iniciado antes dos resultados dos testes serem conhecidos. Modificação no tratamento pode ser necessá ria após conhecimento destes resultados, ou se nã o houver resposta clínica.
Ta zocin® atua sinergicamente com aminoglicosídeos contra certa s cepas de Pseudomonas aeruginosa. Esta
terapia combinada tem tido sucesso, especia lmente em pa cientes com comprometimento imunológico. Ambas a s droga s devem ser utiliza das em doses terapêuticas completas.
Assim que os resultados de cultura e testes de sensibilidade estejam disponíveis, a terapia antimicrobia na deve ser a justada.
No tratamento de pacientes neutropênicos, doses terapêutica s completas de Ta zocin® e um aminoglicosídeo
devem ser utiliza das. Deve-se leva r em conta a possibilida de de hipoca lemia em pacientes com ba ixa reserva de potá ssio, e periódicas determinações eletrolíticas devem ser feitas nestes pacientes.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
A cura ou a melhora clínica foi a tingida em 85% a 94% dos pa cientes com infecções do trato respiratório inferior comunitá ria s tratadas com vá ria s doses da associação pipera cilina/tazobactam. Na dose de 3/0,375 g a cada 6 horas, pipera cilina/tazoba ctam foi significativamente mais eficaz que ticarcilina /ácido clavulâ nico 3/0,1 g, 4x/dia , em pacientes com pneumonia comunitá ria . As ava liações fina is do estudo (gera lmente 10 a 14 dia s após a descontinuação do tratamento) mostra ram resposta s clínica s favoráveis em 84% e 64% dos que receberam
piperacilina/tazobactam e tica rcilina /ácido cla vulânico, respectivamente (p menor que 0,01). A a ssociação piperacilina/tazobactam também atingiu uma taxa de erra dicação bacteriana significativamente ma is elevada do que tica rcilina/ácido clavulânico ao fina l do tratamento (91% vs. 68%; p < 0,01) e 10 a 14 dia s depois (91% vs. 83%; p = 0,02).
Em pacientes com pneumonia nosocomia l associada à ventilação mecânica na unidade de terapia intensiva , a piperacilina/tazobactam 4/0,5 g, 4x/dia , + amica cina 7,5 mg/kg, 2x/dia , foi no mínimo tão eficaz quanto ceftazidima 1 g, 4x/dia , ma is amicacina 7,5 mg, 2x/dia , com resultados clínicos e bacteriológicos bem sucedidos documentados em 51% e 36% dos pa cientes tratados com pipera cilina/tazoba ctam e dos tratados com ceftazidima, 6 a 8 dia s após o fina l do tratamento. A eficácia da piperacilina /tazobactam foi semelhante à de imipenem/cilastatina em pacientes com pneumonia nosocomia l. Em pacientes com bronquite purulenta a guda adquirida no hospita l ou pneumonia bacteriana a guda, piperacilina /tazobactam 3/0,375 g a cada 4 horas (+ tobramicina ou amicacina) foi significativamente mais eficaz que ceftazidima 2 g a cada 8 hora s (+ tobramicina ou amicacina); a resposta clínica na ava liação fina l do estudo foi a lcançada por 75% e 50% dos pacientes (p < 0,01).
As ta xas de erra dicação bacteriana va ria ram de 76% a 100% em pacientes com infecções intra -abdomina is tra tados com piperacilina /tazobactam. A eficácia clínica da pipera cilina/tazobactam foi semelhante à da clindamicina + gentamicina e em 1 estudo foi significativamente melhor que a de imipenem/cila statina 0,5 g, a cada 8 hora s (uma dose ma is ba ixa que a recomendada em países fora da Escandinávia ). A a ssociação piperacilina/tazobactam (80/10 mg/kg, ca da 8 horas) também foi benéfica no tratamento de crianças com a pendicite ou peritonite, com cura ou melhora de 91% dos pacientes.
Foram rela tadas taxas de sucesso clínico de 41% a 83% em pacientes com neutropenia febril ou granulocitopenia , que receberam tratamento empírico com piperacilina/tazobactam 12-16/1,5-2 g/dia (em doses dividida s) em associação a um aminoglicosídeo. Após 72 hora s do início do tratamento, as taxa s de resposta clínica foram significativamente mais elevadas em pacientes tratados com piperacilina/tazobactam + amicacina do que nos tra tados com cefta zidima + amicacina (61% vs. 45% ou 54%; p ≤ a 0,05). Em pacientes semelhantes, a pipera cilina/tazobactam em associa ção à gentamicina foi significativamente ma is eficaz que a pipera cilina/gentamicina; a s taxas de resposta clínica de 83% e 48% (p < 0,001) foram rela tadas em 72 horas. A eficácia da piperacilina /tazobactam em monoterapia foi semelhante à da ceftazidima + amicacina em pacientes com neutropenia febril com 81% e 83% de episódios febris que desapa receram em pa cientes tratados com piperacilina/tazobactam e ceftazidima ma is amicacina; o tempo mediano para redução da febre também foi semelhante nos 2 grupos de tratamento (3,3 vs. 2,9 dias).
A a ssocia ção pipera cilina/tazoba ctam também demonstrou boa eficácia clínica e bacteriológica em pacientes com bacteremia e em pacientes com infecções de pele e tecidos moles, ginecológica s ou óssea s e a rticula res. A associa ção piperacilina /tazobactam também foi um tratamento efica z pa ra pacientes com infecções do trato uriná rio com complica ções e a tingiu a cura ou melhora em 88% e 90,4% dos pacientes, 5 a 9 dias após o fina l do tra tamento e em 80% ou ma is dos pacientes, após 4 a 6 semanas de seguimento. As taxas de erradicação bacteriana após o mesmo período de seguimento foram de 79,6% e 73%; E. coli, K. pneumoniae e P. aeruginosa fora m identificados como patógenos persistentes comuns.
Referência
Perry, C.M. and Markham A. pipera cillin/tazobactam. An update Review of its Use in the Treatment of Bacteria l Infections. Drugs 1999;57 (5): 805-843.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades Farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico
Antiba cteriano de uso sistêmico, combinações de penicilina incluindo inibidores de β-lactamase. Mecanismo de Ação
O produto não contém conservantes. A sua ação fa rmacológica inicia -se imediatamente após a sua entrada no sa ngue.
Ta zocin® (piperacilina sódica e tazobactam sódico estéril) é uma a ssocia ção de antibacterianos injetáveis que
consiste no antibiótico semissintético piperacilina sódica e o inibidor da ß-lactamase tazobactam sódico para administração intravenosa. Assim, piperacilina/tazobactam combina a s propriedades de um antibiótico de amplo espectro e um inibidor da ß-la ctamase.
A piperacilina sódica exerce sua atividade bactericida pela inibição da formação do septo e da síntese da pa rede celula r. A piperacilina e outros antibióticos ß-la ctâmicos bloqueiam a etapa de transpeptidação termina l da biossíntese do peptidoglicano da parede celula r em bactéria s suscetíveis ao intera gir com a s proteínas de liga ção às penicilina s (PBPs), a s enzima s ba cterianas responsáveis por essa reação. A pipera cilina é ativa in vitro contra vá ria s bactéria s aeróbicas gra m-positivas e gra m-negativas e ba ctérias a naeróbicas.
A piperacilina a presenta atividade reduzida contra bactéria s que dispõem de ß-la ctamases que inativam quimicamente a piperacilina e outros a ntibióticos ß-la ctâmicos. O tazobactam sódico, que tem muito pouca atividade antimicrobia na intrínseca , devido à sua pequena afinidade com as PBPs, pode restaura r ou potencia liza r a a tividade da piperacilina contra muitos desses organismos resistentes. O tazobactam é um inibidor potente de muitas ß-lactamases cla sse A (penicilina ses, cefa losporina ses e enzima s com espectro estendido), apresentando a tividade va riável contra ca rbapenema ses cla sse A e ß-la ctamases cla sse D. O ta zobactam não é a tivo contra a ma ior pa rte da s cefa losporinases classe C e é inativo contra meta lo-ß-lactamases cla sse B.
Dua s característica s da piperacilina/ta zobactam levam a um aumento da atividade contra a lguns organismos portadores de ß-la ctamases que, quando testadas como prepa rações enzimática s, são menos inibida s pelo ta zobactam e outros inibidores; o tazobactam não induz ß-lactamases media das por cromossomos nos níveis de ta zobactam a lcançados com os esquemas de doses recomendados e a pipera cilina é relativamente refratá ria à a çã o de algumas ß-lactamases.
Como outros antibióticos ß-lactâmicos, a piperacilina , com ou sem tazobactam, demonstra atividade bactericida dependente de tempo contra organismos suscetíveis.
Mecanismo de resistência
Existem três principa is mecanismos de resistência aos antibióticos ß-la ctâmicos: a lterações na s PBPs-a lvo resultando em redução da afinidade ao antibiótico, destruição do antibiótico pela s ß-la ctamases ba cterianas e ba ixos níveis intra celula res de a ntibiótico devido à redução da captação ou efluxo ativo dos a ntibióticos.
Nas bactéria s Gram-positiva s, as mudanças na s PBPs são o mecanismo principa l de resistência aos antibióticos ß-la ctâmicos, incluindo pipera cilina/tazobactam. Esse mecanismo é responsável pela resistência à meticilina em
Staphylococci e pela resistência à penicilina em Streptococcus pneumoniae assim como Streptococci do grupo
viridans e Enterococci. Também ocorre resistência causada por a lterações na s PBPs em menor grau em espécies Gram-nega tiva s fa stidiosas como Haemophilus influenzae e Neisseria gonorrhoeae. A piperacilina/ta zobactam não tem a tividade contra cepas cuja resistência contra antibióticos ß-lactâmicos é determinada por a lterações das PBPs. Como indicado a cima, existem a lgumas ß-la ctamases que não sã o inibidas pelo tazobactam.
Metodologia para Determinação da Susceptibilidade in vitro das Bactérias a piperacilina/tazobactam Testes de susceptibilidade devem ser conduzidos usando métodos laboratoria is padronizados, como os descritos pelo Instituto de Padrões Clínicos e Laboratoria is (Clinical and Laboratory Standards Institute - CLSI). Estes incluem métodos de diluição (determina ção da concentração inibitória mínima, CIM) e métodos de suscetibilida de a discos. Tanto o CLSI quanto o Comitê Europeu pa ra Testa gem da Suscetibilidade aos Antimicrobianos (European Committee on Antimicrobia l Susceptibility Testing – EUCAST) fornecem critérios pa ra interpretação da suscetibilida de em a lgumas espécies bacteriana s com ba se nesses métodos. Deve-se observa r que, para o método de difusão dos discos, o CLSI e o EUCAST usam discos com diferentes conteúdos de droga s de piperacilina e ta zobactam.
Pa ra obter informações específica s sobre os critérios interpretativos do teste de suscetibilidade e métodos de teste associados e padrões de controle de qua lidade reconhecidos pelo FDA para este medicamento, consulte: https://www.fda.gov/STIC.
Os critérios do CLSI para interpretação dos testes de suscetibilidade a piperacilina /tazobactam são lista dos na ta bela a seguir:
Critérios do CLSI para interpretação dos testes de suscetibilidade a piperacilina/tazobactam
Patógeno
Concentração inibitória mínima (mg/L de
piperacilina)a
Zona inibitória na difusão do discob (Diâmetro mm) S I R S I R Enterobacteriaceae ≤ 16 32 - 64 ≥ 128 ≥ 21 18 - 20 ≤ 17 Acinetobacter spp. ≤ 16 32 - 64 ≥ 128 ≥ 21 18 - 20 ≤ 17 Pseudomonas aeruginosa ≤ 16 32 - 64 ≥ 128 ≥ 21 15 - 20 ≤ 14
Determinados bacilos gram-negativos
não-fastidiosos c - - - ≥ 21 18 - 20 ≤ 17
Haemophilus influenzae e Haemophilus
parainfluenzae ≤ 1 - ≥ 2 ≥21 - -
Ana eróbiasd ≤ 32 64 ≥ 128 - - -
Fonte: Clinical a nd Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility
Testing. CLSI document M100:ED29. CLSI, Wayne, PA, 2019. Este documento é a tualizado a nualmente e
pode ser a cessado em http://clsi-m100.com/. S = suscetível. I = intermediário. R = resistente.
a As CIM sã o determinadas usando uma concentração fixa de 4 mg/L de tazobactam e va riando a concentração
de pipera cilina.
b Os critérios de interpretação do CLSI sã o baseados em discos contendo100 µg de piperacilina e 10 µg de
ta zobactam.
c Consulte a Tabela 2B-5 do Documento M100 do CLSI para a lista dos organismos incluídos. d Com exceção do Bacteroides fragilis, as CIMs são determinadas apenas pela diluição em á gar.
Os procedimentos padronizados dos testes de suscetibilidade requerem a utiliza ção de microrga nismos de controle de qua lidade pa ra controla r os aspectos técnicos dos procedimentos do teste. Os microrganismos de controle de qua lidade são cepa s específicas com propriedades biológica s intrínsecas relacionada s aos mecanismos de resistência e à s expressões genéticas dos mesmos dentro do microrga nismo; a s cepa s específicas usa das para controle de qualidade dos testes de suscetibilida de não são clinicamente significativas.
Os organismos e a s va ria ções do controle de qua lidade da piperacilina /tazobactam que devem ser utilizados com os critérios de interpretação dos testes de suscetibilidade e a metodologia do CLSI sã o lista dos na tabela a seguir:
EUCAST também estabeleceu pontos de corte clínicos pa ra piperaciclina/tazoba ctam contra a lguns orga nismos. Como CLSI, os critérios de sensibilida de EUCAST CIM ba seiam-se em uma combinação fixa de 4 mg/L de ta zobactam. No entanto, pa ra a determinação da zona de inibição, os discos contêm 30 µg de piperacilina e 6 µg de tazobactam. O documento raciona l de EUCAST pa ra piperacilina /tazobactam (pipera cilina -tazobactam. Fundamentação dos pontos de interrupção clínicos do EUCAST, versão 1.0. 22 de novembro de 2010) determina que pontos de corte pa ra Pseudomonas aeruginosa é aplicável pa ra a dosa gem de 4 g, 4 vezes ao dia , enquanto que os pontos de corte breakpoints para os outros organismos sã o baseados em 4 g, 3 vezes a o dia.
Os pontos de corte definidos pelo EUCAST para piperacilina/tazobactam estão lista dos na tabela a seguir: EUCAST critérios interpretativos e susceptíveis da piperaciclina/tazobactam
Concentração inibitória mínima (mg/L de piperacilina)a
Zona inibitória da difusão do discob (Diâmetro mm) Patógenos S R S R Enterobacteriales (anteriormente Enterobacteriaceae) ≤ 8 > 16 ≥ 20 < 17 Pseudomonas aeruginosa ≤ 16 > 16 ≥ 18 < 18 Haemophilus influenzae ≤0.25 >0.25 ≥27 <27
Ana eróbicos Gra m-positivos ≤ 8 > 16 - -
Ana eróbicos Gra m-negativos ≤ 8 > 16 - -
Sem espécie rela cionada (PK-PD) ≤ 4 > 16 - -
Fontes: EUCAST Clinical Breakpoint Table v. 9.0, 1 Ja nuary, 2019. S = suscetível. R = resistente.
a As CIMss sã o determinadas usando uma concentração fixa de 4 mg/L de tazobactam variando a concentração
de pipera cilina.
b Os critérios de interpretação do EUCAST são baseados em discos contendo 30 µg de piperacilina e 6 µg de
ta zobactam
Pelo EUCAST, espécies sem ponto de corte pa ra pipera cilina/tazobactam; a suscetibilidade pa ra staphylococci é inferida a pa rtir suscetibilidade à cefoxitina /oxacilina . Pa ra os Streptococcus grupos A, B, C e G e Streptococcus
pneumoniae, a suscetibilidade é inferida a pa rtir da susceptibilidade da benzil-penicilina . Pa ra outros
Faixas de variação dos controles de qualidade de piperacilina/tazobactam a serem usados juntamente com os critérios do CLSI para interpretação dos testes de suscetibilidade
Concentração inibitória mínima (mg/L de piperacilina)
Diâmetro da zona inibitória da difusão do disco (Diâmetro mm) Cepa para controle de qualidade
Escherichia coli ATCC 25922 1 - 4 24 - 30
Escherichia coli ATCC 35218 0,5 - 2 24 - 30
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 1 - 8 25 - 33
Haemophilus influenzae ATCC 49247 0,06 – 0,5 33-38
Staphylococcus aureus ATCC 29213 0,25 - 2 -
Staphylococcus aureus ATCC 25923 - 27 - 36
Bacteroides fragilis ATCC 25285 0,12 – 0,5 a -
Enterococcus faecalis ATCC 29212 1-4
Bacteroides thetaiotaomicron
ATCC 29741 4 - 16 a -
Clostridiodes (anteriormente Clostridium)
difficile ATCC 700057 4-16 a
Eggerthella lenta (anteriormente
Eubacterium lentum) ATCC 43055 4-16 a
Fonte: Clinical a nd Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility
Testing. CLSI document M100ED29. CLSI, Wa yne, PA, 2019. a Apenas diluição em á gar.
estretoptococos, enterococos e Haemophilus influenzae, β-lactamase negativa a susceptibilidade é inferida a pa rtir da susceptiblidade da amoxicilina -cla vulanato. Não há ponto de corte definido pelo EUCAST para
Acinetobacter. O documento raciona l do EUCAST pa ra pipera cilina/tazobactam afirma que na endoca rdite
causada por estreptococos, exceto do grupo A, B, C e G e S. pneumoniae, diretrizes naciona is ou internaciona is devem ser referidos.
As fa ixas de variação de controles de qualidade definidos pelo EUCAST estão lista das na tabela a baixo: Faixas de variação de controles de qualidade de piperacilina/tazobactam a serem usados juntamente com os critérios EUCAST para interpretação dos testes de suscetibilidade
Concentração inibitória mínima
Diâmetro da zona inibitória do disco Cepa para controle de qualidade (mg/L de piperacilina) (mm diâmetro)
Escherichia coli ATCC 25922 1 - 4 21 – 27
Escherichia coli ATCC 35218 0,5 - 2 21 - 27
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 1 - 8 23 - 29
Klebsiella pneumoniae ATCC 700603 8 - 32 14 - 20
Fonte: O Comitê Europeu de Testes de Suscetibilidade Antimicrobiana . A rotina e controle interno de qua lidade estendido pa ra determinação de CIM e difusão de disco, conforme recomendado pelo EUCAST. Versã o 9.0, 2019. http://www.eucast.org
Espectro Antibacteriano (Agrupamentos de espécies relevantes de acordo com a suscetibilidade de piperacilina / tazobactam)
Espécies Comumente Suscetíveis Microrga nismos Gra m-positivos a eróbios:
Enterococcus faecalis (a penas isola dos suscetíveis à a mpicilina ou penicilina) Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus (a penas isola dos suscetíveis à meticilina)
Staphylococcus spp., coagulase-negativa (apenas isolados suscetíveis a meticilina) Streptococcus agalactiae (estreptococos do Grupo B)†
Streptococcus pyogenes (estreptococos do Grupo A)†
Microrga nismos Gra m-negativos aeróbios:
Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis
Microrga nismos Gra m-positivos a naeróbios:
Clostridium spp. Eubacterium spp.
Cocos gra m-positivos a naeróbicos††
Microrga nismos Gra m-negativos anaeróbios: Grupo do Bacteroides fragilis
Fusobacterium spp. Porphyromonas spp. Prevotella spp.
Espécies para as quais a resistência adquirida pode ser um problema Microrga nismo Gra m-positivos a eróbios:
Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae††
Estreptococos do grupo viridans††
Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter spp. Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa Serratia spp.
Microrga nismos Gra m-positivos a naeróbios:
Clostridium perfringens
Microrga nismos Gra m-negativos anaeróbios:
Bacteroides distasonis Prevotella melaninogenica
Organismos inerentemente resistentes Microrga nismos Gra m-positivos a eróbios:
Corynebacterium jeikeium
Microrga nismos Gra m-negativos aeróbios:
Burkholderia cepacia Legionella spp. Stenotrophomonas maltophilia Outros microrganismos: Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae
† Estreptococos não são bactérias produtoras de β-lactamase; a resistência nesses organismos é devido a a lterações na s proteínas de ligação à penicilina (PBPs) e, portanto, os isolados suscetíveis à piperacilina / ta zobactam são suscetíveis à pipera cilina isoladamente. A resistência à penicilina não foi rela tada em S.
pyogenes.
†† Incluindo Anaerococcus, Finegoldia, Peptococcus, Peptoniphilus e Peptostreptococcus spp. (CLSI M100 Ed. 29, 2019)
Propriedades Farmacocinéticas Distribuição
Tanto a pipera cilina como o tazobactam apresentam taxa de liga ção às proteína s pla smáticas de aproximadamente 30%. Essa taxa ligação da pipera cilina ou do tazobactam não sofre a lteração pela presença de outro composto. A ta xa de liga ção do metabólito do tazobactam é desprezível.
A a ssociação pipera cilina/tazobactam distribui-se amplamente por tecidos e fluidos corpora is, incluindo mucosa intestina l, vesícula bilia r, pulmão, bile e osso. As concentra ções tecidua is média s são norma lmente 50% a 100% da s observadas no plasma.
Metabolismo
A piperacilina é transformada no metabólito desetil com atividade microbiológica pequena. O ta zobactam é metabolizado em um único metabólito microbiologicamente inativo.
Eliminação
A pipera cilina e o ta zobactam sã o eliminados pelos rins por filtra ção glomerular e secreção tubular.
A piperacilina é rapidamente excretada como fá rmaco ina lterado, sendo 68% da dose administrada eliminada na urina . O tazobactam e seu metabólito são eliminados principa lmente por excreção rena l, 80% da dose como fá rmaco ina lterado e o restante como metabólito único. A piperacilina , o ta zobactam e a desetil pipera cilina ta mbém sã o secretados na bile.
Após administração única ou múltipla da associa ção piperacilina/ta zobactam a indivíduos saudáveis, a meia -vida pla smática da piperacilina e do tazobactam va riou de 0,7 a 1,2 hora e não sofreu a ltera ção com a dose nem com a duração da infusão. As meia s-vidas de eliminação de ambos, pipera cilina e tazobactam, aumenta ram com a diminuição da depuração renal.
Não houve a lterações significantes na fa rmacocinética da piperacilina devido ao tazobactam. Apa rentemente, a pipera cilina reduz a taxa de eliminação do tazobactam.
Populações Especiais
A meia -vida da piperacilina e do tazobactam aumenta em cerca de 25% e 18%, respectivamente, em pacientes com cirrose hepática em comparação a os indivíduos sa udáveis.
A meia -vida da piperacilina e do tazoba ctam aumenta com a diminuição da depuração de creatinina. Esse aumento é de duas e quatro vezes pa ra pipera cilina e tazobactam, respectivamente, com depuração de creatinina menor que 20 mL/min em comparação aos pacientes com função renal normal.
A hemodiá lise remove 30% a 50% da associa ção pipera cilina/tazobactam e outros 5% da dose do ta zobactam foram removidos como metabólito do tazobactam. A diá lise peritonea l remove aproximadamente 6% e 21% das doses da piperacilina e do tazobactam, respectivamente; até 18% da dose do tazobactam na forma do seu metabólito.
Dados de Segurança Pré-clínicos
Carcinogenicidade - Não foram conduzidos estudos de ca rcinogenicidade com a piperacilina , o tazobactam ou a a ssociação.
Mutagenicidade - Os resultados com a associação piperacilina /tazobactam nos ensa ios de muta genicidade microbia na, no teste de síntese de DNA (UDS), no ensa io de mutação em mamíferos (célula s hipoxantina fosforibosiltransferase do ová rio de hamster chinês - HPRT) e no ensa io de transformação em célula s de mamíferos (BALB/c-3T3) foram nega tivos. In vivo, a associação piperacilina /tazobactam não induziu aberra ções cromossômicas em ratos tratados por via intravenosa.
Os resultados com a piperacilina foram nega tivos nos ensa ios de mutagenicidade microbiana . Não houve dano ao DNA de bactérias (ensa io Rec) exposta s à piperacilina . Também apresentou resultado negativo no teste de síntese de DNA (UDS). No ensa io de mutação em mamíferos (célula s de linfoma de camundongos) o resultado foi positivo. No ensa io de transformação de célula s (BALB/c-3T3) o resultado foi negativo. In vivo, a pipera cilina não induziu aberrações cromossômicas em camundongos tratados por via intravenosa.
Os resultados com o tazobactam foram negativos nos ensa ios de mutagenicidade microbia na, no teste de síntese de DNA (UDS) e no ensa io de mutação em mamíferos (célula s de ovário de hamster chinês - HPRT). Em outro ensa io de mutação em mamíferos (célula s de linfoma de camundongos) o resultado foi positivo. No ensa io de transformação de célula s (BALB/c-3T3) o resultado foi negativo. Em um ensa io citogenético in vitro (célula s de pulmão de hamster chinês), o resultado foi negativo. In vivo, o tazobactam não induziu aberrações cromossômicas em ratos tratados por via intravenosa.
Toxicidade Reprodutiva - Em estudos de desenvolvimento embriofeta l não houve nenhuma evidência de teratogenicidade após administração intravenosa de tazobactam ou da associação; no entanto, nos ra tos houve uma ligeira redução no peso corpóreo fetal em doses tóxicas maternas.
A administração intraperitonia l de piperacilina/tazobactam foi a ssociada a uma ligeira redução no tamanho da prole e um aumento da incidência de pequena s anomalia s esqueléticas (atra sos na ossificação) em doses que produziram toxicidade materna. O desenvolvimento peri e pós-nata l foi comprometido (peso reduzido dos filhotes, aumento a inda no nascimento, aumento na morta lidade dos filhotes) concomitante com toxicidade ma terna.
Prejuízo da Fertilidade - Os estudos de reprodução em ratos não revela ram nenhuma evidência de comprometimento da fertilidade causado pelo tazobactam ou pela a ssociação quando administrado intra peritonealmente.
4. CONTRAINDICAÇÕES
O uso de Tazocin® está contra indicado em pacientes com hipersensibilidade a qua lquer β-lactâmico (incluindo
penicilina s e cefalosporinas) ou inibidores da β-lactamase. 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Antes do início do tratamento com a a ssociação piperacilina/tazobactam os pacientes devem ser questionados deta lhadamente sobre reações de hipersensibilida de anteriores a penicilina s, cefa losporina s ou outros a lérgenos. Reações de hipersensibilidade (anafilática/anafila ctoide incluindo choque) graves e oca siona lmente fata is foram relatadas em pacientes em tratamento com penicilina s, incluindo a associa ção piperacilina /ta zobactam. Essas rea ções sã o ma is comuns em pessoas com história de sensibilidade a múltiplos a lérgenos. Reações de hipersensibilidade graves exigem a descontinuação do antibiótico e podem necessitar da administração de epinefrina e de outras condutas de emergência.
A a ssociação piperacilina /ta zobactam pode causa r reações cutânea s graves, ta is como síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica , reações adversas a medicamentos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS - Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) e pustulose exantemática a guda genera lizada (vide Item 9. Reações Adversa s). Se pa cientes desenvolverem erupções cutâneas, eles devem ser monitorados cuidadosamente e Ta zocin® deve ser descontinuado caso as lesões progridam.
A colite pseudomembranosa induzida por antibiótico pode se manifestar por dia rreia grave e persistente, que pode ser potencia lmente fata l. Os sintomas da colite pseudomembranosa podem começa r durante ou após o tra tamento antibacteriano.
Ocorreram manifestações hemorrá gicas em a lguns pa cientes tratados com antibióticos β-lactâmicos. Essas rea ções sã o, à s vezes, a ssociadas a a norma lidades nos testes de coa gula ção, como tempo de coa gula ção, a gregação pla quetá ria e tempo de protrombina , e são ma is frequentes em pacientes com insuficiência rena l (vide item 6. Interações Medicamentosas). Se essas reações ocorrerem, o antibiótico deve ser suspenso e um tra tamento adequado deve ser instituído.
Ta zocin® 2,25 g contém 2,79 mEq (64 mg) de sódio por grama de piperacilina e Tazocin® 4,5 g contém 2,84
mEq (65 mg) de sódio por grama de piperacilina , o que pode aumenta r a quantidade tota l de sódio do pa ciente. Pode ocorrer hipoca lemia em pacientes com ba ixas reservas de potássio ou que recebem medicamentos concomitantes que podem diminuir os níveis de potássio; recomenda-se a determinação periódica de eletrólitos nesses pa cientes.
Leucopenia e neutropenia podem ocorrer, principa lmente durante tratamento prolongado. Portanto deve-se a valia r periodicamente a função hematopoiética.
Como em qua lquer outro tratamento com penicilina , complica ções neurológica s na forma de convulsões (crises convulsivas) podem ocorrer quando a ltas doses são administrada s, especia lmente em pacientes com insuficiência rena l (vide item 9. Reações Adversas).
Como qua lquer outro antibiótico, o uso dessa droga pode resulta r em um aumento do crescimento de organismos não suscetíveis, incluindo fungos. Os pa cientes devem ser monitorados cuidadosamente durante o tratamento. Se ocorrer superinfecção, medidas apropriadas devem ser tomadas.
Embora a a ssocia ção pipera cilina/tazobactam possua ca racterística s de ba ixa toxicidade do grupo da s penicilina s, recomenda -se ava lia ção periódica das funções orgânica s incluindo rena l, hepá tica e hematopoiética durante tra tamento prolongado.
Como com outra s penicilina s semissintéticas, o tra tamento com piperacilina tem sido a ssociado com um a umento na incidência de febre e eritema em pacientes com fibrose cística.
Pacientes com Insuficiência Hepática: (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). Insuficiência Renal
Devido a sua potencia l nefrotoxicidade (vide item 9. Rea ções Adversas), a a ssociação piperacilina/ta zobactam deve ser utilizada com cautela em pacientes com insuficiência rena l ou em pacientes em hemodiá lise. Doses intravenosas e interva los de administração devem ser ajustados ao grau de comprometimento da função rena l (vide item 8. Posologia e Modo de Usar - Uso em Pa cientes com Insuficiência Renal para a juste de dose). Em uma aná lise secundária utilizando dados de um grande estudo multicêntrico, randomizado controla do quando a taxa de filtra ção glomerula r (TFG) foi examinada após a administração de antibióticos utiliza dos com frequência em pacientes criticamente doentes, o uso da associa ção piperacilina /tazobactam foi associado com uma menor taxa de melhoria de TFG reversível em compa ração com os outros antibióticos. Esta aná lise
secundária concluiu que a a ssociação piperacilina/ta zobactam foi uma causa de recuperação reta rdada rena l nesses pa cientes.
O uso combinado de piperacilina/tazobactam e vancomicina pode estar a ssociado a um aumento da incidência de lesã o renal a guda (vide item 6. Interações Medicamentosas).
Fertilidade, Gravidez e Lactação
Estudos em anima is não demonstra ram teratogenicidade com associação pipera cilina/tazobactam quando administrada intravenosamente, mas demonstra ram toxicidade reprodutiva em ratos em doses tóxica s maternas quando administrada intravenosamente ou intraperitonea lmente. Não existem estudos adequados e bem-controlados com a a ssociação piperacilina /tazobactam ou com a piperacilina ou o tazobactam em monoterapia em mulheres grávidas. A piperacilina e o tazobactam atravessam a pla centa . Mulheres grávida s devem ser tra tadas a penas se os benefícios previstos superarem os possíveis riscos à mulher e a o feto.
A piperacilina é excretada em ba ixas concentrações no leite materno; a s concentrações de tazobactam no leite materno a inda não foram determinada s. As mulheres la ctantes devem ser tratadas apenas se os benefícios previstos superarem os possíveis riscos à mulher e a cria nça.
Tazocin® é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez. Portanto, este medicamento
não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas
Não foram rea lizados estudos que ava liam os efeitos do medicamento sobre a capacidade de dirigir ou opera r má quinas.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Relaxantes musculares não despolarizantes
A pipera cilina quando utilizada concomitantemente à vecurônio têm sido rela cionada ao prolongamento do bloqueio neuromuscula r do vecurônio. Devido à semelhança entre os mecanismos de ação, espera -se que haja prolongamento do bloqueio neuromuscula r provocado por qua lquer rela xante muscula r não despola rizante na presença de piperacilina.
Anticoagulantes
Durante a administração simultânea de hepa rina, anticoa gulantes ora is e outros medicamentos com potencia l pa ra a ltera r o sistema de coagulação sanguínea, incluindo a função trombocítica , testes adequados de coagulação deverão ser rea lizados com ma ior frequência e monitorizados regula rmente (vide item 5. Advertência s e Preca uções).
Metotrexato
A piperacilina pode reduzir a excreção do metotrexato, portanto os níveis séricos de metotrexa to devem ser monitorizados para evitar toxicidade do medicamento.
Probenecida
Como ocorre com outras penicilina s, a a dministração concomitante de probenecida e a a ssociação piperacilina/tazobactam prolonga a meia -vida e diminui a depuração rena l da piperacilina e do tazobactam, entretanto não há a lteração da concentração pla smática máxima de cada droga.
Aminoglicosídeos
A pipera cilina em monoterapia ou em a ssocia ção ao tazobactam não a ltera significantemente a fa rmacocinética da tobramicina em pa cientes com função rena l norma l e com insuficiência rena l leve ou moderada . A fa rmacocinética da piperacilina , do tazobactam e do metabólito M1 não sofreu a ltera ção significante com a a dministração da tobramicina.
Vancomicina
Estudos têm detectado um a umento da incidência de lesão rena l a guda em pacientes com a dministração concomitante de pipera cilina/tazobactam e vancomicina, em compa ração com vancomicina isoladamente (vide item 5. Advertência s e Precauções). Alguns destes estudos têm relatado que a interação é vancomicina dose-dependente. As diretrizes de especia lista s recomendam a administra ção intensiva de vancomicina e a
manutenção de níveis mínimos entre 15 mg/L e 20 mg/L, o que é um aumento da s recomendações previamente publicadas de concentra ções mínima s a lvo de 5-10 mg/L. A obtenção destas concentra ções mínimas frequentemente requer que os médicos prescrevam doses de vancomicina que excedam a s recomendações dos fabricantes. Portanto, é possível que, a lém do risco aumentado de nefrotoxicidade induzida pela vancomicina relatada com adesão a essas diretrizes, o risco de nefrotoxicidade também possa aumenta r devido à interação com piperacilina /tazobactam.
Nã o foram observadas interações farmacocinéticas entre a a ssociação piperacilina /tazobactam e va ncomicina. Interações com Exames Laboratoriais
Como ocorre com outras penicilina s, a administra ção da a ssocia ção piperacilina/ta zobactam pode provoca r resultado fa lso-positivo de glicose na urina pelo método de redução de cobre. Assim, recomenda -se o uso de testes de glicose à ba se de rea ções enzimáticas da glicose-oxidase.
Há relatos de resultados positivos quando se utiliza o teste pa ra Aspergillus pelo ensa io imunoenzimático (EIA) – Pla telia da Bio-Rad Laboratories em pacientes recebendo a a ssocia ção pipera cilina/tazoba ctam sem que estejam com Aspergillus. Têm-se rela tado reações cruzadas entre polissa carídeos não Aspergillus e polifuranoses no teste da Bio-Rad Laboratories (Pla telia Aspergillus EIA).
Assim, resultados positivos para o teste em pacientes recebendo a a ssociação piperacilina/tazobactam devem ser cuida dosamente interpretados e confirmados por outros métodos diagnósticos.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Ta zocin® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC) antes da reconstituição e pode ser
utiliza do por 24 meses a partir da data de fabricação.
Se a solução não for usada imedia tamente, o tempo e as condições de armazena gem antes da administra ção serão responsabilidades do usuário. As soluções não usadas deverão ser descartadas.
Após prepa ro (reconstituição), manter em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC) por 24 hora s ou manter sob refrigera ção (entre 2 e 8ºC) por 48 horas.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. Ca ra cterísticas físicas e orga nolépticas: pó ou massa branca a quase branca.
Após reconstituição: solução límpida, incolor a amarelo pálido e livre de pa rtículas não dissolvidas. 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Ta zocin® é pa ra uso intravenoso somente. Quando utilizado de outra forma que não a recomendada nesta bula ,
nã o há ga rantia de sua efetividade nem da sua segurança.
Ta zocin® deve ser a dministrado em infusão intravenosa lenta (p. ex., de 20-30 minutos).
Duração do Tratamento
A dura ção do tratamento deve ser definida com base na gravidade da infecção e nos progressos clínico e ba cteriológico do paciente.
Instruções para reconstituição e diluição para uso intravenoso Injeção intravenosa
Reconstituir cada fra sco-ampola conforme o quadro aba ixo, usando um dos diluentes compatíveis para reconstituição. Agita r a té dissolver. Quando a gitado constantemente, a reconstituição gera lmente ocorre dentro de 5 a 10 minutos.
Frasco-ampola (Tazocin®) Volume do diluente a ser adicionado ao
2,25 g
(2 g/0,25 g) 10 mL
4,50 g
(4 g/0,5 g) 20 mL
As soluções sa bidamente compatíveis com Tazocin® contendo EDTA pa ra reconstituição são:
• solução de cloreto de sódio a 0,9% (solução fisiológica) • água estéril para injeção
• solução glicosada a 5% (solução de dextrose a 5%) • solução fisiológica bacteriostática/parabenos • água bacteriostática/parabenos
• solução fisiológica bacteriostática/álcool benzílico • água bacteriostática/álcool benzílico
Infusão intravenosa
Cada fra sco-ampola de Tazocin® 2,25 g deverá ser reconstituído com 10 mL de um dos diluentes acima . Após a
reconstituição, espera-se um volume final a proximado de 11,5 mL de solução dentro do frasco.
Cada frasco-ampola de Tazocin® 4,5 g deverá ser reconstituído com 20 mL de um dos diluentes acima. Após a
reconstituição, espera-se um volume final a proximado de 23 mL de solução dentro do frasco.
A solução reconstituída deve ser retirada do fra sco-ampola com seringa . Quando reconstituído como recomendado, o conteúdo do frasco-ampola retirado com a seringa fornecerá a quantidade prevista de pipera cilina e ta zobactam.
A solução reconstituída de Tazocin® contendo EDTA pode a inda ser diluída ao volume desejado (p.ex., de 50
mL a 150 mL) com um dos solventes compatíveis para uso intravenoso mencionados a seguir: • solução de cloreto de sódio a 0,9% (solução fisiológica)
• água estéril para injeção*
• solução glicosada a 5% (solução de dextrose a 5%) • dextrano a 6% em solução fisiológica
• injeção de Ringer Lactato • solução de Hartmann´s • acetato de Ringer • acetato/malato de Ringer
* Volume máximo recomendado de á gua estéril pa ra injeção por dose é 50 mL. Incompatibilidades farmacêuticas
Sempre que Tazocin® for utilizado concomitantemente a outro a ntibiótico (p.ex., aminoglicosídeos, que não
amicacina e gentamicina nas especificações recomendadas), os medicamentos devem ser administrados separadamente. A mistura de Ta zocin® com um aminoglicosídeo in vitro pode inativar consideravelmente o
a minoglicosídeo.
Ta zocin® não deve ser misturado com outros medicamentos na mesma seringa ou no mesmo fra sco de infusão,
pois a inda não foi estabelecida a compatibilidade.
Devido à instabilidade química , Ta zocin® não deve ser usado em soluções que contenham somente bica rbonato
de sódio.
Ta zocin® não deve ser a dicionado a sangue e derivados ou a hidrolisados de albumina.
POSOLOGIA
Adultos e crianças acima de 12 anos de idade
Em gera l, a dose diá ria tota l recomendada é de 12 g de piperacilina /1,5 g de tazobactam divididos em doses a cada 6 ou 8 horas. Doses tão elevadas quanto 18 g de piperacilina /2,25 g de tazobactam por dia em doses dividida s podem ser utiliza das em caso de infecções gra ves.
Neutropenia pediátrica
Pa cientes com neutropenia febril em combinação com um aminoglicosídeo:
Em criança s com função rena l norma l e menos de 50 kg, a dose deve ser a justada pa ra 80 mg de pipera cilina/10 mg de tazobactam por quilograma de peso corpora l a cada 6 horas e utilizada em a ssocia ção à dose adequada de um a minoglicosídeo.
Em criança s com ma is de 50 kg, seguir a posologia pa ra adultos e utiliza r em associa ção à dose adequada de um a minoglicosídeo.
Infecções intra-abdominais pediátricas
Pa ra crianças entre 2 e 12 anos, com até 40 kg e função rena l norma l, a dose recomendada é de 112,5 mg/kg a ca da 8 horas (100 mg de piperacilina /12,5 mg de tazobactam).
Pa ra crianças entre 2 e 12 anos, com ma is de 40 kg e função rena l norma l, seguir a orienta ção posológica para adultos. Recomenda -se tra tamento mínimo de 5 dia s e máximo de 14 dia s, considerando que a administra ção da dose continue por, no mínimo, 48 horas após a resolução dos sinais clínicos e sintomas.
Uso em pacientes idosos
Ta zocin® pode ser administrado nas mesmas dosa gens usada s em adultos, à exceção dos casos de insuficiência
rena l (ver a baixo).
Uso em pacientes com insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência rena l ou em hemodiá lise, a s doses intravenosas e os interva los entre a s doses devem ser a justados para o gra u de insuficiência renal como a seguir:
Clearance de Creatinina (mL/min) piperacilina/tazobactam (dose recomendada)
> 40 Nenhum a juste de dose é necessário
20 – 40 12 g/1,5 g/dia em doses divididas
4 g/500 mg a ca da 8 horas
< 20 8 g/1 g/dia em doses divididas
4 g/500 mg a ca da 12 horas
Pa ra pacientes em hemodiá lise, a dose diá ria máxima é 8 g/1 g de Tazocin®. Além disso, uma vez que a
hemodiá lise remove 30% - 50% de piperacilina em 4 horas, uma dose adiciona l de 2 g/250 mg de Tazocin® deve
ser administrada após cada sessão de diá lise. Pa ra pacientes com insuficiência rena l e hepática , medida s dos níveis séricos de Ta zocin®, quando disponíveis, poderão fornecer informações adicionais para o a juste de dose.
Insuficiência renal em crianças pesando menos que 50 kg
Pa ra cria nça s pesando menos de 50 kg, com insuficiência rena l, a dosagem endovenosa deverá ser ajustada até o gra u da insuficiência renal conforme indicado a seguir:
Clearance de Creatinina (mL /min) Dose Recomendada de piperacilina/tazobactam
40 – 80 90 mg/kg (80 mg piperacilina /10 mg tazobactam) a
ca da 6 horas.
20 – 40 90 mg/kg (80 mg piperacilina /10 mg tazobactam) a
ca da 8 horas.
menor que 20 90 mg/kg (80 mg piperacilina /10 mg tazobactam) a
ca da 12 horas.
Pa ra crianças pesando menos de 50 kg, submetidas à hemodiá lise, a dose recomendada é de 45 mg/kg a cada 8 hora s.
Uso em pacientes com insuficiência hepática
Nã o é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática. Administração concomitante de Tazocin® com aminoglicosídeos
Devido à inativa ção in vitro do aminoglicosídeo pelos antibióticos β-lactâmicos, recomenda-se que o Tazocin® e
reconstituídos e diluídos separadamente quando a terapia concomitante com os aminoglicosídeos for indicada (vide item Incompatibilidades Fa rmacêuticas).
Nas circunstância s em que houver preferência da administração concomitante, a formula ção de Tazocin®
contendo EDTA fornecida em frascos-ampola s é compatível pa ra administração concomitante simultânea via infusã o por equipo em Y, a penas com os seguintes aminoglicosídeos e nas seguintes condições:
aminoglicosídeo Dose de Tazocin® (g) Volume do Diluente da Dose de Tazocin® (mL) Intervalo de Concentração do aminoglicosídeo‡ (mg/mL) Diluentes Aceitáveis Amica cina 2,25; 4,5 50, 150 1,75 - 7,5 cloreto de sódio 0,9% ou dextrose 5% Genta micina 2,25; 4,5 50, 150 0,7 - 3,32 cloreto de sódio 0,9% ou dextrose 5%
‡A dose do aminoglicosídeo deve se ba sea r no peso do paciente, no status da infecção (séria ou potencia lmente
fa tal) e na função renal (depuração de creatinina).
A compatibilidade do Tazocin® com outros aminoglicosídeos não foi estabelecida. Apena s a concentra ção e os
diluentes da amicacina e da gentamicina com as doses de Tazocin® apresentada s na tabela a cima foram
estabelecidas como compatíveis para administra ção concomitante por infusão em equipo em Y. A a dministração concomitante simultânea via infusão por equipo em Y de qua lquer maneira diferente da mencionada acima pode resulta r em inativação do aminoglicosídeo pelo Tazocin®.
9. REAÇÕES ADVERSAS
A suspeita de efeitos indesejáveis é ba seada nos estudos clínicos e/ou taxa s de relatos espontâneos de pós-comercialização.
Reações Adversas por Sistema de Classe de Órgãos (SOC) e categorias de frequência do Conselho das Organizações Internacionais de Ciências Médicas (CIOMS) listadas em ordem decrescente de gravidade médica ou importância clínica dentro de cada categoria de frequência e SOC.
Classe de Sistema de Órgãos Muito Comum ≥ 1/10 Comum ≥ 1/100 a < 1/10 ≥ 1/1.000 a Incomum <1/100 Raro ≥ 1/10.000 a < 1/1.000 Frequência não conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis) Infecções e Infestações ca ndidíase* colite pseudomembranosa Distúrbios do sistema linfático e sanguíneo trombocitopenia, a nemia*
leucopenia a gra nulocitose pa ncitopenia*, neutropenia, a nemia hemolítica*, trombocitose*, eosinofilia *, Distúrbios do sistema imunológico choque a nafilactoide*, choque a nafilático*, rea ção anafila ctoide*, rea ção anafilá tica*, hipersensibilidade* Distúrbios do metabolismo e nutrição hipocalemia Distúrbios Psiquiátricos insônia delirium
Distúrbios do sistema nervoso
cefa leia crises convulsivas* Distúrbios vasculares hipotensão, flebite, tromboflebite, rubor Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino epista xe pneumonia eosinofílica Distúrbios gastrintestinais
dia rreia dor a bdominal, vômitos, constipação, ná usea, dispepsia estomatite Distúrbios hepatobiliares hepa tite*, icterícia Distúrbios do tecido subcutâneo e pele erupções cutâneas, prurido eritema multiforme*, urticá ria , erupção ma culopapular* necrólise epidérmica tóxica * síndrome de Stevens-Johnson*, rea ções a dversas a
medicamentos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS)*, pustulose
exa ntemática a guda genera lizada (PEGA)*, derma tite esfolia tiva*, dermatite bolhosa, púrpura Distúrbios do
tecido conjuntivo e musculoesquelético
a rtra lgia , mialgia
Distúrbios dos sistemas renal e urinário insuficiência renal, nefrite tubulointersticial* Distúrbios gerais e condições no local de administração
pirexia , rea ção no loca l da injeção
Investigações a umento da a la nina a minotransferase, a umento do a spartato a minotransferase, diminuição da proteína total, diminuição da a lbumina sa nguínea, teste de Coombs direto positivo, a umento da crea tina sa nguínea, a umento da fosfatase alcalina sa nguínea, a umento da ureia sa nguínea, prolongamento do tempo de tromboplastina pa rcia l a tivada diminuição da glicose sa nguínea, a umento da bilirrubina sa nguínea, prolongamento do tempo de protrombina a umento do tempo de sa ngramento, a umento da ga ma-gluta mil-transferase
* Rea ções a dversas a o medicamento (RAM) identificadas no período pós-comercialização.
O tra tamento com pipera cilina está associado a aumento da incidência de febre e erupções cutânea s em pacientes com fibrose cística.
Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa. 10. SUPERDOSE
Sintomas
Há relatos de superdose da a ssocia ção piperacilina /tazobactam na experiência pós-comercia liza ção. A ma ioria desses eventos adversos, incluindo náuseas, vômitos e dia rreia , também foi rela tada na s doses usua is recomendadas. Os pa cientes podem apresenta r excitabilidade neuromuscula r ou convulsões se forem administradas doses acima da s recomendadas por via intravenosa (pa rticula rmente na presença de insuficiência rena l).
Tratamento de Intoxicação
O tratamento deve ser de suporte e sintomático de a cordo com a manifestação clínica apresentada pelo pa ciente. Nenhum antídoto específico é conhecido. Concentrações séricas excessivas de piperacilina ou tazobactam podem ser reduzidas por hemodiálise (vide item 3 Características Fa rmacológicas).
No caso de reações a lérgica s graves (anafilá ticas), medidas usua lmente indicada s devem ser empregada s (anti-hista mínicos, corticosteroides, drogas simpatomiméticas e, se necessário, oxigênio e respira ção a rtificial). Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
III - DIZERES LEGAIS MS – 1.2110.0095
Fa rmacêutica Responsável: Lilia na R. S. Bersa n – CRF-SP nº 19167 Registrado por:
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VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA – SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 14/12/2020.
