O uso da espectrometria gama para determinação da meia-vida do Flúor-18

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O uso da espectrometria gama para determinação da meia-vida do Flúor-18

G P S Marinho 1, J U Delgado 1, R L Silva 1, O L T Filho 1,

1 _{Instituto de Radioproteção e Dosimetria}

E-mail: marinhograciela@gmail.com

Resumo: FDG 18F é um radiofármaco utilizado na medicina nuclear para obter imagens fisiológicas viabilizando melhor o diagnóstico. 18F é produzido no cíclotron através de irradiações (P, N) do O-18 e, após a síntese, é marcado com molécula de glicose. Determinar com precisão a meia-vida física do 18F é de suma importância para identificar impurezas radionuclídicas que ocorrem no processo de fabricação e efetuar controle de qualidade. Ao longo do tempo a literatura mostra valores diferenciados para meia-vida. Determinou-se a meia-vida por espectrometria gama com detector HPGe, obtendo-se 1.82871 (18) h, valor que se encontra dentro daqueles publicados, porém com incerteza inferior.

Abstract: FDG 18F is a radiopharmaceutical used in nuclear medicine to obtain physiological images, making the diagnosis better. 18F is produced in the cyclotron through (P, N) O-18 irradiations and, after the synthesis process, is labeled with glucose molecule. Determining accurately the physical half-life of F-18 is of paramount importance to identify radionuclide impurities that in the manufacturing process can occur and perform the quality control. Over time the literature shows differentiated values for half-life. The half-life was determined by gamma spectrometry with HPGe detector, obtaining 1.82871 (18) h, value that is within those published, but with lower uncertainty.

Keywords: 18F, Meia-vida, Radiofármaco, Espectrometria Gama, Controle de Qualidade.

1. INTRODUÇÃO

Na medicina nuclear, a determinação precisa da meia-vida dos radiofármacos é de extrema importância, pois contribui para a redução dos danos causados aos pacientes durante o diagnóstico ou tratamento com exposição desnecessária.

A Medicina Nuclear utiliza compostos radioativos, que emitem radiação gama e são chamados de radiofármacos e têm finalidade básica de investigação funcional. Utilizam-se esses compostos como condutores dos materiais radioativos aos órgãos ou sistemas de interesse do corpo humano.

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Assim pode-se escolher e utilizar um determinado composto que possua afinidade metabólica com o órgão ou tecido de interesse. O composto é denominado fármaco e a ideia é verificar se este fármaco terá um comportamento metabólico padrão ou se haverá uma anomalia neste comportamento. Desta maneira, o diagnóstico de patologias funcionais ocorre de forma simples posto que o comportamento metabólico do fármaco no interior do corpo humano precisa ser identificado ou detectado de alguma maneira, sem ter que recorrer a uma intervenção cirúrgica. Uma forma de solucionar este problema se dá pela utilização de um isótopo radioativo que, por um processo denominado marcação, é acoplado ao fármaco. Com essa associação nasce um novo composto, denominado radiofármaco que emite radiação ionizante, e ao se distribuir no interior do corpo, pode externamente ser identificado através do uso de um sistema de detecção de radiação ionizante. Quando ele interage com o organismo em questão, acelera a produção de fótons de energia, sendo, assim, captado por um aparelho chamado gama-câmara utilizado em Medicina Nuclear, que é um detector de fótons capaz de transformar a radiação emitida em imagens funcionais da estrutura em investigação (FELTES, 2011).

O radiofármaco é uma solução límpida, incolor e isotônica para uso injetável de administração intravenosa e sua excreção é feita pela urina. O radioisótopo 18F decai por emissão de pósitron e radiação de aniquilação fotônica com meia-vida determinada entre 109 e 115 minutos, conforme pode ser vista na Tabela 1 (DAMRI,1991). Os fótons gama de 511 keV são utilizados para obter imagem diagnóstica resultantes da interação dos pósitrons e elétrons emitidos. O 18F é um isótopo também muito importante para calibração de eficiência de detectores gama, uma vez que emite raios gama com energias de 511 KeV, tem uma meia- vida relativamente curta, mas não está disponível como padrão de calibração comercial porque precisa ser produzido praticamente in situ. Para uma calibração em eficiência, a atividade da fonte deve ser conhecida com alta precisão, o que exige o conhecimento preciso de sua meia-vida (SILVA, 2005).

Tabela 1. Principais emissões para 18F

Radiação / Emissão

Intensidade (%)

Energia (keV)

Pósitron β+ 96,9 249,8

3 2. MÉTODO DE MEDIÇÃO

Determinar com precisão o valor do tempo de meia-vida é de extrema importância pois essa determinação está totalmente associada não apenas a sua atividade inicial, mas também a atividade que deverá estar presente no momento da sua administração ao paciente. O método que será utilizado para medir o tempo de meia-vida do 18F será a espectrometria de raios gama que utiliza o cristal semicondutor de germânio.

Os detectores de germânio dopado com lítio – Ge(Li) – eram muito utilizados, por ter uma boa resolução na espectroscopia gama, mas atualmente têm sido substituídos, principalmente por causa das dificuldades operacionais, exigindo que sejam mantidos em refrigeração à temperatura do nitrogênio líquido, mesmo quando não estão em funcionamento, para evitar danos em suas estrutura com a migração do lítio no material. Os detectores de germânio de alta pureza – HPGe – também denominados de germânio hiperpuro ou de germânio intrínseco, estão sendo os preferidos nessa substituição, pois eles necessitam de refrigeração apenas quando estão em operação, podendo manter-se na temperatura ambiente pelo período de muitos dias sem danos ou alterações em suas condições (GYÜRKY, 2012). Os detectores de germânio para espectroscopia de raios gama possuem geralmente geometria cilíndrica ou coaxial, a qual permite se obter volumes maiores que são necessários para aumentar sua eficiência de detecção.

Método dos Mínimos Quadrados

A grandeza atividade é expressa pela taxa de decaimento de átomos instáveis na unidade de tempo e sua constante de decaimento, , é característica para cada radionuclídeo. Esta se relaciona com a meia-vida por  = ln2 / T1/2. Levando-se em conta que a atividade de um

radionuclídeo é proporcional a sua taxa de contagem, então, para determinar a meia-vida em um processo de decaimento, é preciso conhecer o número de átomos radioativos em um dado tempo e a sua atividade no tempo de referência. O método para obter a meia-vida resulta simplesmente de um processo de ajuste de dados oriundos de uma série contínua de intervalos de contagens observados no detector de Ge, com restrições devidas às variações geométricas e componentes eletrônicos. A espectrometria gama com HPGe possui a vantagem de identificar pela energia diferentes radionuclídeos em uma amostra gama-emissora. Possibilita também determinar as contagens de diferentes energias por meio do cálculo de cada área líquida relacionada a energia de interesse e obtida em medições sucessivas. Dessa forma pode-se obter um número de espectros em intervalos de contagem e em função da meia-vida para formar um conjunto de pares de pontos, a saber, contagem versus tempo de contagem.

Utilizamos o método dos mínimos quadrados quando temos uma variação de dados ou valores e queremos ajustá-los a um dado fixo para conseguirmos analisar essa variação de dados ou valores tentando igualar precisamente essas variações buscando chegar a um valor exato. Isto se aplica ao caso do decaimento radioativo para obtenção da meia-vida como segue (TAUHATA, 2007).

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No caso do ajuste exponencial do tipo

em que c(0) e λ são constantes a determinar. A solução da equação acima torna-se bastante simples: basta transformar o ajuste da curva exponencial em um ajuste linear, tomando-se o logaritmo da expressão, ou seja:

lnci= yi

ln c0 = a

-λ = b

ti = xi

tem-se a equação de uma reta:

yi = a + bx i

Utilizando o método dos mínimos quadrados já descritos, determina-se a e b, e daí:

λ = -b e c0 = e

T

=

A incerteza obtida pelo erro propagado de ti±

ơ

ci aparece então como sendo:

ơ

ơ

e

_ơ

a

No caso particular de um decaimento radioativo

c

= c

e

incerteza aparece escrita como:

Ơ_T1/2

=

ơ

b

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Onde

ơ

ơ

A figura 1 apresenta um dos espectros de raios gama obtidos com um detector de germânio hiperpuro para a fonte de F-18.

Figura 1. Espectro de raios gama para uma fonte de 18F obtida por um detector HPGe.

Em seguida, pode-se ver a figura 2, obtida a partir da tabela 3, representando o gráfico do decaimento em intervalos contínuos.

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Tabela 3. Dados obtidos pelas contagens do 18F

DATA HORA CONTAGEM INCERTEZA

11.05.2018 18:56:48 218735 485 11.05.2018 19:13:28 198283 460 11.05.2018 19:30:08 178939 438 11.05.2018 19:46:48 161755 415 11.05.2018 20:03:28 145468 394 11.05.2018 20:20:09 131438 375 11.05.2018 20:36:49 118249 356 11.05.2018 20:53:29 106620 338 11.05.2018 21:10:09 95859 320 11.05.2018 21:26:49 88297 305 11.05.2018 21:43:29 78505 290 11.05.2018 22:00:10 70599 274 11.05.2018 22:16:50 63698 261 11.05.2018 22:33:30 57296 248 11.05.2018 22:50:10 52199 235 11.05.2018 23:06:50 46684 223 11.05.2018 23:23:30 41727 211 11.05.2018 23:40:11 37840 202 11.05.2018 23:56:51 34263 192 12.05.2018 00:13:31 30525 181 12.05.2018 00:30:11 27486 172 12.05.2018 00:46:51 25023 165 12.05.2018 01:03:31 22488 156 12.05.2018 01:20:11 20199 149 12.05.2018 01:36:52 18260 141 12.05.2018 01:53:32 16158 132 12.05.2018 02:10:12 14726 127 12.05.2018 02:26:52 13238 120 12.05.2018 02:43:32 119.86 114 12.05.2018 03:00:12 10867 110 12.05.2018 03:16:52 9549 102 12.05.2018 03:33:33 8719 98

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Figura 2. Gráfico mostrando o decaimento para 18F em intervalos de tempo sucessivos.

3. DETERMINAÇÃO DA MEIA-VIDA

A figura 3 mostra o gráfico do logaritmo das contagens em função do tempo transcorrido, enquanto na figura 4, pode-se observar o gráfico dos resíduos relacionados ao ajuste dos pontos experimentais efetuados pelo método dos mínimos quadrados.

0 20000 40000 60000 80000 100000 120000 140000 160000 180000 200000 2000 5600 9200 12800 16400 20000 23600 27200 30800 Cota ge m Tempo (s)

Determinação da Meia Vida

y = -0,00010431x + 12,31111846 R² = 0,99994189 8,5 9 9,5 10 10,5 11 11,5 12 12,5 2000 5000 8000 11000 14000 17000 20000 23000 26000 29000 32000 In C Tempo (s) 18

_{F - 511 keV}

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Figura 3. Gráfico para o logaritmo das contagens em função do tempo.

Figura 4. Diferenças percentuais obtidas a partir do ajuste de dados.

Conforme se pode ver na tabela 4, a meia-vida para 18F diminuiu de 112 min relatado em 1948 e 1949 para os valores atuais de pouco menos de 110 min. Os resultados das determinações de meia vida são dados na tabela 4. A meia-vida é 110,4 ± 0,12 min e concorda bem com algumas das melhores medidas recente.

Tabela 4. Dados meia vida do 18F

Referência Meia-vida (min) Data / Ano

WAFFLER 115 1948 PERLMAN 112.2 1948 BLASER 112±1 1949 JARMIE 111±1 1955 BENDEL 109.8±1.2 1958 CARLSON 109.7±0.54 1959 RAYBURN 111.0±2.2 1961 MAHONEY 109.74±0.21 1962 BEG 109.6±0.6 1963 DAMRI/CEA 109.74±0.03 1991 ESTE TRABALHO 110.4±0,12 2018 -0,100 -0,080 -0,060 -0,040 -0,020 0,000 0,020 0,040 0,060 0,080 0,100 2000 7000 12000 17000 22000 27000 32000 Dif ere n ça, % Tempo (s)

Resíduos

9 4. CONCLUSÃO

Este trabalho indicou que o método de espectrometria gama é eficiente para determinar a meia-vida do 18F, obtendo-se incertezas em níveis metrológicos. Para o caso analisado, a amostra contada do 18F demonstrou estar livre de impurezas radionuclídicas, com isso a precisão na determinação da meia-vida se tornou mais eficiente. A avaliação realizada demonstrou que os resultados alcançados para meia-vida estão dentro dos padrões de medições e controle de qualidade apropriados para uso nos pacientes, tornando este trabalho proveitoso e de suma importância para aplicação rápida nos serviços de medicina nuclear e nos centros produtores de radiofármacos.

REFERÊNCIAS

DAMRI / CEA. RADIONUCLEIDES, 1991. Département des Applications et la Métrologie des Rayonnements Ionisants, 5, pg 9.

EBREY, T G; GRAY, P R. Precision Half-life Measurements of Fourteen Positron–emitting Nuclei, 1965. Nuclear Physics, 61, 479-492.

FELTES, P K; MILÃO, D. Controle de Qualidade de Radiofármaco Fludesoxiglicose (18F): Comparação Prática entre os Testes Requeridos nas Farmacopeias Britânica, Européia e Americana, 2011. Revista da Graduação – PUC/RS, 4, 1-15.

GYÜRKY, G; FARKAS, J; HALÁSZ, Z; SZÜCS, T. Half-life measurements of 66Ga with  -spectroscopy, 2012. Applied Radiation and Isotopes, 70, 278-281.

MIHON, M; TUTA, C; LAVRIC, V; NICULAE, D; DRAGANESCU, D. Quality Control and Stability Study of the Sodium Fluoride Injection [18F]NaF, 2015. Farmácia, 63, 765-769. SILVA, M A L; ALMEIDA, M C M; DELGADO, J U. Half-life of radionuclides determined by the reference source method, 2004. Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry, 264, 571-576.

TAUHATA, L; ALMEIDA, E S. Estatística, Teoria de Erros e Processamento de Dados, 2007. Laboratório Nacional de Metrologia das Radiações Ionizantes. IRD / CNEN.