Evolução da análise do Risco CV no paciente com DM2
Andrei C Sposito
Professor Titular de Cardiologia, FCM-UNICAMP
Coordenador do Centro de Pesquisa Clínica e do laboratório de Biologia Vascular e Aterosclerose (AtheroLab), FCM-UNICAMP
Editor Associado do ATHEROSCLEROSIS e da BBA Clinical
N.B. , 62 anos, residente e procedente de Campinas
Assintomático até que há 2 dias passou a ter dor em região mandibular E associado a náusea e vômitos, intensificada há 2 horas
Antecedentes: HAS há 15 anos, DM há 10 anos, IAM prévio 1998, dislipidêmico, Obeso, ex-tabagista.
Em uso: AAS 100mg, Captopril 75 mg, HCTZ, Metformina XR 1,5g, Sinvastatina 10mg, Insulina NPH 40u e R 15u Exame físico:
FC: 60 PA: 140/80
Circunferência abdominal 103 cm, Exame segmentar normal
Cateterismo
O que poderia ter sido feito para identificar o
risco CV antes desse evento?
Todos países Holanda Grécia Portugal EUA América Central Chile Venezuela Brasil
41%
54%
51%
34%
29%
35%
41%
30%
44%
Desfecho Substituto
Desfecho Substituto Desfecho ClínicoDesfecho Clínico
Racionalização da Predição do Risco
Fatores de risco
(Causas componentes)
Fatores de risco
(Causas componentes)
Aterosclerose subclínica Aterosclerose
subclínica Evento
Cardiovascular Evento
Cardiovascular
x/32
x/32 x/8 x/8 1/1 1/1
Risco pela presença biomarcadores
Fatores de risco
(Causas componentes)
Fatores de risco
(Causas componentes)
x/32 x/32
??
JAMA Intern Med. 2013;173(8):664-671
Hiperdimensionamento do efeito
Obesidade
DM HAS Dislipidemia
Doença Aterosclerótica
Multicausalidade
MTP, microbiota, função do tecido
adiposo, etc
+ + + +
-
Liew S M et al. Heart 2011;97:689-697
Variação temporal dos complexos causais e risco projetado
Effect of the contingency
Liew S M et al. Heart 2011;97:689-697
Linha temporal das Coortes que geraram escores de risco
Prevalência de Obesidade
Homens Mulheres
11%
16%
12%
17%
13%
17%
21%
26%
28%
34%
32%
34% 35%
36%
Prevalência (%)
NHES I (1960-62) NHANES I (1971-74) NHANES II (1976-80) NHANES III (1988-94) NHANES 1999-2002 NHANES 2003-2004 NHANES 2005-2006
1960 a 2006
Mudança de Peso
Brasilia Heart Study
Framingham Reynolds PROCAM ASSIGN QRISK SCORE Todos
6%
16%
25%
8%
28%
41%
72%
Desempenho na Identificação do Alto Risco em Pacientes com IAMCSST
Sposito A e col. Atherosclerosis 2011; 214: 148-50
O Risco CV e o tempo no DM
IAM, angina ou alteração isquemica no ECG em 18 anos de seguimento
Juutilainen A et al. Diabetes Care 28:2901–2907, 2005 Juutilainen A et al. Diabetes Care 28:2901–2907, 2005
0 – 50 – 100 – 150 – 200 – 250 –
0 5 15 25
Relative Change (%)
Diabetes Course and CV Risk
Insulin Resistance
β-Cells function Hiperglicemic
phase
Normoglicemic phase High-glucose
variability phase
Hypoglicemic risk
300 – 350 – 400 –
CV Risk
FA efflux Adipokines Oxidative stress
10 20
FA efflux Adipokines
Inflammation
Oxdative stress Inflammation
Steatosis Steatosis
Thrombogenesis Glucotoxicity
FA efflux Adipokines Oxdative stress
Inflammation Steatosis
Thrombogenesis Glucotoxicity
Hypoglicemia
Mechanisms of CV Risk
years
Glucose counterregulation
30
Dislipidemia Dislipidemia Dislipidemia
Sposito A. in submission
Ajuste para o tempo de doença e grau de exposição a
hiperglicemia
Ineficácia: Mais da metade dos eventos ocorre em indivíduos estimados como de risco intermediário ou baixo
Especificidade: Em 10-20% dos casos de DAC não se identifica fatores de risco convencionais
Sub-representacão: Problemas na estratificação de jovens, mulheres, síndrome metabólica, IRC, doenças auto-imunes, dislipidemias familiares
Construcão demorada: Não inclui novos marcadores que demonstraram papel aditivo
Utilidade limitada: Foram delineados para avaliação de pacientes virgens de tratamento
Limitações dos Modelos Multivariados
Limitações dos Modelos Multivariados
??
Aterosclerose subclínica Aterosclerose
subclínica
x/8 x/8
Risco pela presença de
aterosclerose
JAMA 2009;301:1547-55
DIAD study
Lièvre et al. Trials 2011, 12:23
DYNAMIT study
Detecção de isquemia miocárdica poderia ajudar
a estimar o risco CV?
Estenose Coronariana e Síndrome Coronariana Aguda
(Falk et al.Circulation1995; 92: 657-671)
0
Pacientes IM (n)
Ambrose et al. 1988
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
Little et al.
1988
Naboyushi et al.
1991
Giroud et al.
1992
Todos
68%
18%
Estenose Prévia ao IM 14%
>70%
50-70%
<50%
N Engl J Med 2009; 360:2503-2515
Detecção de carga aterosclerótica em DM2
prediz risco CV?
Detecção de carga aterosclerótica em
DM2 prediz risco CV?
Impacto adicional de marcadores subclínicos da Aterosclerose
Peters SA et al. Heart 2012;98:177-84.
Peters SA et al. Heart 2012;98:177-84.
Elkeles R S et al. Eur Heart J 2008;29:2244-2251
PREDICT study
n=589 pacientes
Kramer CK et al. BMJ. 2013 Mar 25;346:f1654.
Risco de morte ou DCV em 5 anos
12,3%
17% 1,8%
Risco Pré-teste
Risco Pós-teste CAC ≥ 10 CAC<10
Metanalise de 8 estudos, 6.521 pacientes, 802 eventos
CAC é um bom preditor de risco CV em pacientes com DM2 numa avaliação admissional para prevenção
CAC é um bom preditor de risco CV em pacientes com DM2 numa avaliação admissional para prevenção
Há alguma particularidade do CAC no DM2? O que significa fisiopatogenicamente?
Há alguma particularidade do CAC no DM2? O que significa fisiopatogenicamente?
**P<0.01 vs control
AGE, advanced glycosylation end-product; BSA, bovine serum albumin
1. Tanikawa T, et al. J Vasc Res 2009;46:572–580; 2. Nakamura Y, et al. Am J Pathol 1993;143:1649–1656
AGE
Control
BSA 100 µg/mL
AGEs 1 µg/mL
AGEs 1 µg/mL
AGEs 100 µg/mL
Calcium deposition (µg/mg protein)
7 days 14 days
0 100
**
**
**
**
**
**
Mineral deposition was assessed at
the light microscopic level;
magnification x200
Calcium contents were measured using the O-Cresolphthalein
Complexone method and normalized according to cellular
content
Transverse sections of left anterior descending coronary
artery from a 72 years old patient with Type 2 diabetes
(disease duration 13 years) stained for AGE
AGE induz calcificação das Células Musculares Lisas Arteriais
via ativação da p38 MAPK
Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2014; 34: 1784-1790 AUC= 0,71
AGE (Skin Autofluorescence) & CAC
CAC vs. Fenótipo de placa
Correlação CAC:PVI baixa: (r = 0.47–0.57, P < .05)
Radiology. 2014;272(3):690-9.
Schmermund A et al. Circulation 2006;113:427-437 2
1 0 -1 -2
LDL-C vs variação % ateroma
LDL-C durante o tratamento, mg/dL
Alteração na VPA* %
40 50 60 70 80 90 100 110
Nicholls SJ, et al. JAMA 2007;297:499-508
LDL-C vs variação % CAC
No DM2, CAC tem associação estreita com AGE e progressão mais acelerada que em não diabéticos.
É um marcador de qualidade moderada para volume de placas. Não identifica instabilidade da placa.
Em pacientes em terapia preventiva com estatinas, a redução do risco não se associa a redução do CAC. Não
dá pra utilizar para reavaliar o risco
Antes do início do tratamento, o CAC pode ajudar a selecionar metas ou intensidade da terapia preventiva?
CAC zero & Risco de Morte em Curto Prazo
Blaha M et al. JACC Cardiovasc Imaging. 2009;2(6):692-700
44.052 individuos assintomaticos sem DAC, seguimento 5 anos, 901 eventos
Risco em Curto Prazo vs. Expectativa de Vida
ERFC et al.JAMA 2015;314:52–60.
Detecção de carga aterosclerótica em DM2
modifica a conduta de prevenção?
900 pacientes com DM tipo1 ou 2 diabetes por 3 a 5 anos, sem sintomas de DAC.
Factor 64: ADA guidelines ou AgioTC
JAMA. 2014;312(21):2234-2243
Factor 64: AgioTC como definidor de estratégia de prevenção no DM
Tratamentos:
Sem angio-TC ou com angio-TC normal: HbA1c<7,0%, LDL-C<100 mg/dL, PAS<130mmHg
CAC> 10 ou estenose > 10%: HbA1c<6,0%, LDL-C<70 mg/dL, HDL-C> 40 ou 50 mg/dL, TG<150 mg/dL, PAS<120 mmHg, Cate se estenose >70%.
JAMA. 2014;312(21):2234-2243
Factor 64: Desfechos
JAMA. 2014;312(21):2234-2243
Detecção do fenótipo da placa
aterosclerótica em DM2 prediz risco CV?
Fenótipo da placa coronariana e risco
Coronary CT
J Am Coll Cardiol Img. 2012;5(10):990-999
cCT+CAC+fatores de risco
Fenótipo da placa coronariana por OCT
Prati et al. EHJCI-D-14-01257
Espessura da capa fibrose Granulometria
Atenuação tecidual
Effect of Atorvastatin Therapy on Fibrous Cap Thickness in Coronary Atherosclerotic Plaque as Assessed by Optical Coherence Tomography:
The EASY-FIT Study
Komukai K, et al. J Am Coll Cardiol. 2014: 2;64(21):2207-17.
20 mg/day of Atorvastatin
Baseline 12-month follow-up
5 mg/day of Atorvastatin
Baseline 12-month follow-up
Fenótipo da placa coronariana por PET-CT
Necrotic core Calcification Fibrous Fibrofatty
FI 38%, FF 38%, NC 13%, Ca11% FI 27%, FF 0,2%, NC 59%, Ca13%
Focal 18F-fluoride and 18F-fluorodeoxyglucose uptake
The Lancet 2014 383, 705-713DOI: (10.1016/S0140-6736(13)61754-7)
Alto Risco Baixo Risco
Nguyen et al. J Am Coll Cardiol Img. 2015;8(8):873-884.
Pacientes expostos a> 7,5 mSv de radiação da CT cardíaca têm evidência de danos no DNA associado a morte celular programada e a ativação de genes envolvidos na apoptose e na reparação do DNA.
Douglas et al. New England J Med 2015; 372: 1291-300.
É seguro fazer seguimento por TC?
Ozaki Y, et al Eur Heart J 2011;32:2814-23
OCT (A): sem evidência de rutura da capa fibrosa mas a presença de trombos (seta) Angioscopia coronária (B): trombos vermelho
Ultrassom intravascular (C): placa mole e homogênea com baixa ecogenicidade.
Angiografia (D) e TC (E) : discreta estenose na artéria coronária direita
Angio CT (F): ausência de remodelamento positivo e uma placa não calcificada
Placa Vulnerável/Instável
Placa Não Vulnerável/Estável
Com evento Sem evento
Com evento Sem evento
Modelo Tradicional (70 a 80%) Núcleo lipídico
Capa fibrosa fina
Remodelamento positivo Macrófagos
MMPs, FT
Modelo da hipercolesterolemia
Modelo alternativo (20 a 30%) Núcleo proteoglicanos
Remodelamento negativo
Escassez de colágeno tipo IV Desprendimento do endotélio Modelo da resistência a insulina
STANDARDS OF MEDICAL CARE IN DIABETES-2017
American Diabetes Association. Diabetes Care 2017 Jan; 40(Supplement 1): S75-S87
Valentin Fuster (Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York)
Atherosclerosis is a systemic disease:
we should focus on the burden of disease.
There is too much emphasis on vulnerable plaque.
James E. Muller (Harvard Medical School, Boston, Massachusetts)
Atherosclerosis is a systemic disease with focal manifestations:
We should find and treat vulnerable plaque.
