• Nenhum resultado encontrado

High doses of immunoglobulin g in the therapy for severe forms of myasthenia gravis and Guillain-Barré syndrome

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2017

Share "High doses of immunoglobulin g in the therapy for severe forms of myasthenia gravis and Guillain-Barré syndrome"

Copied!
6
0
0

Texto

(1)

O R I G I N A L N I ČL A N C I UDC: 615.373.3:616.8−085

Visoke doze imunoglobulina G u terapiji teških formi miastenije

gravis i akutnog poliradikuloneuritisa

High doses of immunoglobulin G in the therapy

for severe forms of myasthenia gravis and Guillain-Barré syndrome

Dragana Lavrnić*, Marija Romić†, Aleksandra Kačar*, Vidosava Stojanović -Rakočević*, Zorica Stević*, Ana Vujić*, Ivana Basta*, Ivan Marjanović*,

Gradimir Bogdanović†, Slobodan Apostolski*

Klinički centar Srbije, *Institut za neurologiju, Beograd; †Institut za transfuziju krvi Srbije, Beograd

Apstrakt

Uvod/Cilj. Visoke doze imunoglobulina G se u poslednjih nekoliko godina sve češće koriste za lečenje neuroloških obo-ljenja. Cilj ovoga rada je da se prikažu naša iskustva sa prime-nom imunoglobulina u lečenju bolesnika sa teškim formama mijastenije gravis i akutnog poliradikuloneuritisa (Guillain-Barréovog sindroma). Metode. Analizirana je efikasnost te-rapije imunoglobulinima kod 53 bolesnika sa miastenijom gravis i kod 27 bolesnika sa Guillain-Barréovim sindromom. Posmatran je uticaj na tok bolesti i brzinu oporavka bolesnika i analizirana učestalost i težina neželjenih efekata terapije. Re-zultati. Kod bolesnika sa miastenijom gravis na kraju perioda praćenja poboljšanje je zabeleženo kod 88,7%, dok je u grupi bolesnika sa Guillain-Barréovim sindromom umeren ili deli-mi-čan oporavak zabeležen kod 70,3% bolesnika. Neželjeni efekti ove terapije su bili uglav-nom blagi, ispoljeni u vidu glavobolje, mijalgije, svraba po koži, blagog raša ili adinamije. Značajni neželjeni efekti nisu zabeleženi. Zaključak. Izuzet-no povoljan učinak i minimalni neželjeni efekti terapije u obe grupe bolesnika potvrđuju visoku efikasnost i bezbednos primene imunoglobulina G u lečenju teških formi miastenije gravis i Guillain-Barréovog sindroma.

Ključne reči:

imunoglobulini; miastenia gravis; Gijen-Bareov sindrom; lečenje.

Abstract

Background/Aim. High doses of immunoglobulin G

(IVIG) have been recognized as a very important thera-peutic modality in the treatment of neurological diseases. The aim of this report was to present our experience in the treatment of severe forms of myasthenia gravis (MG) and Guillain-Barré syndrome (GBS). Methods. We ana-lyzed the efficacy and safety of immunoglobulin G therapy in 53 patients with severe forms of myasthenia gravis, and 27 patients with very severe forms of Guillain-Barré syn-drome. Results. At the end of the follow-up period, a significant improvement was noticed in 47 out of 53 pa-tients with myasthenia gravis ( 88.7%). In the group of 27 patients with severe forms of Guillain-Barré syndrome an improvement was registered in 19 patients (70.3%). The side effects of this therapy were mostly mild, manifested as headache, myalgia, skin rash, adynamia, and other clini-cally insignificant effects. No severe side effects were rec-ognized. Conclusions. Our study clearly demonstrated the high efficacy of IVIG therapy in the treatment of se-vere forms of myastehnia gravis and Guillain-Barré syn-dome.

Key words:

immunoglobulins; myasthenia gravis; Guillain-Barré-syndrome; therapy.

Uvod

Visoke doze imunoglobulina G (IgG) sve češće se ističu kao efikasna terapija kod velikog broja autoimunskih i sis-temskih zapaljenskih oboljenja. Spektar indikacija za njihovu primenu danas obuhvata preko 90 različitih bolesti 1. U okvi-ru ovih indikacija posebno mesto zauzimaju različita neuro-loška oboljenja kao što su stečena autoimunska miastenija gravis (SAMG) i akutni poliradikuloneuritis, tj.

Guillain-Barréov sindrom (GBS). I pored toga što je broj klinički kontrolisanih studija koje potvrđuju učinak IgG, kod SAMG i GBS još uvek ograničen, težina simptoma i progresija kli-ničke slike ovih oboljenja u potpunosti opravdavaju njihovu primenu.

(2)

insufi-cijencije i mogućim smrtnim ishodom. Prvi izveštaji o povo-ljnom učinku terapije sa IgG kod bolesnika sa miastenijom gravis (MG) potiču još iz 1984. godine 2, 3 i od tada do danas veći broj studija potvđuje njihovu izuzetnu efikasnost 4−12.

Guillain-Barré sindrom predstavlja imunski posredova-nu neuropatiju patogenetski povezaposredova-nu sa prethodnom infek-cijom. Smatra se da infektivni agens indukuje stvaranje una-krsno-reaktivnih antitela usmerenih prema različitim antige-nima, glikolipidima i proteinima perifernog nerva, čime oš-tećuje njihovu funkciju i dovodi do tipične kliničke slike 13. To je monofazna bolest sa pikom u okviru četiri nedelje. Kod bolesnika sa teškim oblicima GBS IgG su pokazali veoma povoljan terapijski učinak, zbog čega se smatraju terapijom izbora za lečenje ove bolesti 14−17.

S obzirom da su IgG već duži niz godina poznati kao izuzetno efikasan i bezbedan pristup u lečenju bolesnika sa MG i GBS 4−18, cilj ovoga rada je bio da se prikažu naša is-kustva u lečenju teških formi ovih bolesti.

Metode

Intravenski imunoglobulin G

Humani intravenski imunoglobulin 5% stabilizovan glukozom proizveden je od plazme lokalnih zdravih nepla-ćenih davalaca. Plazma davalaca je pre frakcionisanja obave-zno proveravana na prisustvo markera za transfuzijski

tran-smisivne bolesti: HIV-1 i HIV-2, hepatitis B i C i sifilis. Po-red ovih Po-redovnih analiza pool plazme je testiran na prisus-tvo genskog materijala HCV, korišćenjem tehnike detekcije nukleinskih aminokiselina, npr. lančanom reakcijom polime-rizacije (PCR) 19. Tako proverena plazma davalaca podvrg-nuta je postupku hladno-etanolskog frakcionisanja, metodom po Cohnu, modifikacija Kistler-Nitschmann, čime je dobijen proizvod elektroforetske čistoće 98±2%. Ostatak etanola je uklonjan ultrafiltracijom, čime se dobijala koncentracija hu-manog imunoglobulina G za intravensku primenu od 50 g/l.

Osnovni kriterijumi Svetske zdravstvene ogranizacije i Evropske farmakopeje 20 za proizvedene IgG su da je svaka serija proizvedena od pulovane plazme dobijene od najmanje

1 000 davalaca krvi, da je koncentracija intaktnog IgG naj-manje 90%, sa odnosom supklasa istih kao u humanoj krvi, da svaki molekul IgG zadržava svoju biološku aktivnost (npr. fiksacija komplementa), da ne sadrži slobodne aktivato-re paktivato-rekalikaktivato-reina (vazoaktivne supstancije), kinine, plazmin i konzervanse i da ne sadrži infektivne, odnosno transfuzijski transmisivne agense. Domaći IgG ispunjavaju sve pomenute kriterijume. Stabilnost molekula je postignuta izborom stabi-lizatora, kao što je glukoza u koncentraciji 50 g/l, ili maltoza u koncentraciji 100 g/l. Preparat je u tečanom stanju pri č u-vanju na temperaturi od +2 do +8 i zaštićen od svetlosti, mo-že se koristiti dve godine od datuma proizvodnje.

Bolesnici i kliničko ispitivanje

Imunoglobulinima lečeno je više stotina bolesnika sa različitim neurološkim bolestima. U ovom radu je sprovede-na asprovede-naliza terapijskog učinka IgG kod 53 bolesnika sa veoma teškom kliničkom slikom SAMG i kod 27 bolesnka sa teš-kom kliničkom formom GBS.

Kod svih bolesnika sa SAMG dijagnoza je postavljena na osnovu tipične kliničke slike i potvrđena je farmakološki (pozitivan prostigminski ili tensilonski test), elektrofiziološki (dekrement pri repetitivnoj stimulaciji nerva veći od 15%) i/ili imunološki (prisustvo antitela na acetilholinski receptor > 0,2 ηmol/l) (tabela 1). Kod svih bolesnika postojala je ve-oma teška forma SAMG (IIB, III ili IV forma prema

klasifi-kaciji Ossermana i Genkinsa 21, koja nije povoljno reagovala na prethodno lečenje antiholinesteraznim i kortikosteroidi-nim lekovima, azatioprinom, ciklosporinom i timektomijom. Kod sedam bolesnika (12,9%) postojala je i slabost respira-tornih mišića, pa je bila potrebna asistirana ventilacija. U analiziranoj grupi bolesnika bilo je 38 žena i 15 muškaraca, starosti od 16 do 76 godina (prosečno 37,3 godine). Pre uk-ljučivanja IVIgG u terapiju SAMG je trajala od devet do 216 meseci (prosečno 72,2 meseca). U odnosu na timusnu pato-logiju, kod osam bolesnika (15,1%) bio je prisutan tumor ti-musa (timom), kod 38 (71,7%) hiperplazija i kod sedam bo-lesnika (13,2%) atrofija timusa. Težina kliničke slike je kvantitativno određena prema modifikovanoj skali Besingera

Tabela 1 Dijagnostički kriterijumi za miasteniju gravis

Tipična anamneza Promenljiva slabost i prekomerna zamorljivost skeletnih mišića, dnevne varijacije tegoba

Neurološki nalaz Karakteristična distribucija slabosti (ptoza, diplopija, bulbarni mišići, antefleksori vrata i jezika, slabost proksimalnih mišića ruku i

dorzifleksora ručja i prstiju, slabost proksimalnih mišića nogu). Pozitivni testovi zamaranja

Farmakološki testovi Neostigmin-bromid (Prostigmin test) ili Edophonium-chlorid (Tensilon test). Pozitivan test potvrđuje dijagnozu, ali je negativan ne isključuje Elektrofiziološko testiranje Pozitivan test repetitivne stimulacije nerva (na stimulaciju od 3Hz

dekrement veći od 15%). Elektromioneurografija pojedinačnog mišićnog vlakna sa nalazom produženog „jittera“ i bloka impulsa, uz normalnu gustinu vlakana, predstavlja visokosenzitivan, ali ne i specifičan nalaz Radiološki testovi CT medijastinuma često otkriva tumor timusa ili njegovo uvećanje Imunološki testovi Detekcija antitela na nAChR (vrednost veća od 0,5 potvrđuje dijagnozu,

(3)

i sar. 22. Testirana, je snaga devet najčešće zahvaćenih grupa mišića: mišići oka, maseteri, mimični mišići, bulbarna mus-kulatura, antefleksori vrata, respiratorna musmus-kulatura, prok-simalni i distalni mišići ruku i proksimalni mišići nogu. Sna-ga svake grupe mišića ocenjena je od nule (što je označavalo punu snagu mišića) do tri (što je označavalo potpunu afunk-ciju mišića). Sabiranjem pojedinačnih ocena dobijen je mia-stenijski skor onesposobljenosti (MSO) od 0−27, kao para-metar trenutnog stanja bolesnika. Svaki bolesnik je testiran na početku, neposredno pre započinjanja IgG terapije (T0) i petog (T5), petnaestog (T15), tridesetog (T30), devedesetog (T90), sto osamdesetog (T180) i trista šezdesetog (T360) da-na od početka IVIgG. Redukcija MSO za manje od 33,3% smatrana je za nepromenjeno stanje, redukcija MSO od 33,3% do 66,6% za blago poboljšanje i redukcija skora za vi-še od 66,6% za irazito poboljšanje MG.

Među 106 bolesnika sa GBS IgG primalo je svega 27 bolesnika (26,1%) sa najtežim kliničkim oblikom bolesti. Dijagnoza GBS postavljana je na osnovu tipične kliničke slike, nalaza albuminocitološke disocijacije u likvoru i tipi-čnog elektrofiziološkog nalaza (tabela 2). Starost ovih

bo-lesnika je iznosila od 20 do 76 godina (prosečno 50 godi-na). Kod svih bolesnika bolest je imala progresivni tok, sa brzim razvojem kvadriplegije i pretećom ili već prisutnom respiratornom insuficijencijom. Primarni razlozi za ograni-čenu primenu IgG bili su blaga klinička slika GBS, visoka cena leka ili njegov nedostatak na tržištu. Svi bolesnici su praćeni u periodu od 6−8 nedelja, kada je procenjivana efi-kasnost terapije.

Pre započinjanja terapije kod svih bolesnika sa SAMG i GBS isključeno je prisustvo hiperviskoznog sindroma, srč a-ne i renala-ne insuficijencije.

Rezultati

Stečena autoimunska miastemija gravis

Kod svih bolesnika sa SAMG postojala je teška forma bolesti koja nije reagovala na do tada primenjenu terapiju. Terapija IgG je započeta u dozi od 2 g/kg telesne mase (TM),

podeljeno u pet uzastopnih dana, po 400 mg/kg TM dnevno, nakon čega je nastavljeno lečenje po tipu long-term terapije, davanjem pojedinačnih doza IgG od 400 mg/kg TM na sva-kih 4−6 nedelja. Kod svih bolesnika je nastavljeno i lečenje antiholinesteraznim i imunosupresivnim lekovima (kortiko-steroidima i/ili azatioprinom ili ciklosporinom) u neprome-njenoj dozi. Nakon započinjanja terapije, petog dana lečenja (T5) umereno ili izraženo poboljšanje stanja (redukcija MSO skora veća od 33,3%) zabeleženo je kod 22 od 53 bolesnika (41,5%). Kod 41 bolesnika (77,3%) poboljšanje stanja po-čelo je u periodu od mesec dana nakon započinjanja terapije IgG, a na kraju perioda praćenja (T360) poboljšanje je regis-trovano kod 47 od 53 lečena bolesnika (88,7%). Blago po-boljšanje stanja (MSO od 33,3%−66,6%) zabeleženo je kod 13 (24,5%), dok je izraženo poboljšanje (MSO > 66,6%) re-gistrovano kod 34 bolesnika (64,2%) (slika 1).

64,2%

24,5%

11,3%

0 10 20 30 40 50 60 70

Bez efekta Blago poboljšanje Izraženo poboljšanje

Sl. 1 − Efekat IgG kod 53 bolesnika sa teškim formama MG na kraju jednogodišnjeg perioda praćenja

Za čitavu grupu bolesnika MSO je u momentu uključ iva-nja IgG (T0) iznosio 13,4, dok je na kraju perioda praćenja (T360) iznosio 6,9, što je ukazivalo na umereno poboljšanje stanja (slika 2). Drugi parametar koji je ukazivao na jasno po-boljšanje stanja bila je redukcija doze antiholinesteraznih i kortikosteroidnih lekova. Na kraju jednogodišnjeg perioda praćenja (T360) prosečna dnevna doza pyridostigmin-bromida (Mestinon) redukovana je sa 360 mg na 180 mg, a prosečna doza kortikosteroida sa 80 mg na 40 mg na drugi dan.

0 2 4 6 8 10 12 14 16

T0 T5 T15 T30 T90 T180 T360

Sl. 2 − Promena miasteničnog skora onesposobljenosti (MSO) kod 53 bolesnika lečenih IgG u toku jednogodišnjeg perioda

praćenja

Tokom primene IgG u našim uslovima zabeležena su minimalna i prolazna neželjena dejstva. Kod 28 (52,8%) bo-lesnika javila se blaga adinamija ili mialgija, kod tri (5,7%) pruritus i kod 13 (24,5%) laka glavobolja. Sve smetnje su bile blagog stepena i potpuno su se povukle nakon zavšetka lečenja. Nakon primenjene terapije je kod 44 (83%)

bolesni-Tabela 2 Dijagnostički kriterijumi za Guillain-Barré sindrom

Progresivna slabost više od jednog ek-stermiteta

Obavezni

Sniženi ili ugašeni refleksi mišića Razvoj slabosti u periodu kraćem od četiri nedelje

Simetrična slabost

Prisustvo senzitivnih simptoma ili znako-va

Zahvaćenost mišića inervisanih kranijalnim nervima, posebno VII Prisustvo autonomne disfunkcije Albumino-citološka disocijacija (Poviše-na količina proteina u likvoru uz manje od 20 ćelija)

Elektrofiziološki nalaz govori u prilog demijelinizacije nerava

Dodatni, koji potvrđuju di-jagnozu

(4)

ka zabeleženo značajno povećanje nivoa imunoglobulina G (IgG) u serumu (p < 0,05, u poređenju sa nivoom IgG pre započinajnja terapije).

Guillain-Barréov sindrom

U grupi od 27 bolesnika sa GBS lečenih IgG na kraju perioda praćenja potpuni oporavak zabeležen je kod svega četiri bolesnika (14,8%), delimični oporavak sa hodom uz tuđu pomoć kod devet bolesnika (33,3%), nemoguć hod, ali moguće samostalno sedenje, kod šest (22,2%), vezanost za postelju kod četiri (14,8%) i smrtni ishod kod četiri (14,8%) bolesnika (slika 3). Ipak, s obzirom da je kod svih bolesnika postojala izuzetno teška klinička slika GBS, sa brzim razvo-jem kvadriplegije i pretećom ili već prisutnom respiratornom insuficijencijom, smatramo da je efekat IgG bio izuzetno po-voljan.

10 15 20 25 30 35

14,8% 14,8%

22,2% 33,3%

14,8%

0 5

Potpuni oporavak

Hod uz pomoć Samostalno sedenje

Vezanost za postelju

Smrtni ishod

Sl. 3 − Efekat primene IgG kod 27 bolesnika sa teškom formom GBS na kraju perioda praćenja (6−8 nedelja)

Posebno je značajno istaći i dobro podnošenje IgG, sa malim brojem, uglavnom blažih, neželjenih efekata. Glavo-bolja se javila kod četiri bolesnika (14,8%), mučnina kod č e-tiri (14,8%), raš kod jednog bolesnika (3,7%) i varijacija ar-terijskog pritiska kod dva bolesnika (7,4%).

Diskusija

Rezultati lečenja sa IgG u sprovedenoj studiji slični su rezultatima prikazanim od strane drugih autora 3−12. U leč e-nju SAMG pozitivni efekti terapije IgG zabaleženi su kod 78% pacijenata, pri čemu je istaknuto da je većina bolesnika paralelno lečena i drugim lekovima (kortikosteroidima, azat-hioprinom, cyclosporinom). Kod naših bolesnika neposredno poboljšanje stanja u toku mesec dana nakon početka lečenja sa IgG zabeleženo je kod 77,3% bolesnika, dok je nastavak lečenja po tipu long-term terapije nakon godinu dana doveo do poboljšanja čak kod 88,7% lečenih bolesnika. Arsura i sar. nalaze neposredni učinak ove terapije kod 73% bolesni-ka 4, dok Schuchardt beleži uspeh kod 76% bolesnika 12, što je praktično istovetno sa rezultatima naše studije. Arsura na-lazi da se nakon započinjanja terapije IgG prvi znaci pobolj-šanja beleže već posle 4,3 dana, maksimalni učinak posle 8,2 dana, a da se efekat proteže na period od oko prosečno 106,6 dana 3, dok je u našoj studiji neposredni efekat petog dana od započinjanja lečenja zabeležen kod svega 41,5% bolesnika. Efekat terapije se, s obzirom na kasnije ciklično ponavljanje pojedinačnih doza IgG, kod naših bolesnika produžio na č i-tavu godinu dana, kada je poboljšanje registrovano kod

88,7% lečenih bolesnika. Naši bolesnici su, slično bolesni-cima analiziranim u drugim studijama, paralelno primali i antiholinesteraznu i imunosupresivnu terapiju, što je otežavalo procenu izolovanog efekta IgG. Međutim, kako su svi bolesni-ci prethodno već primali ovu terapiju bez očekivanog efekta na tok bolesti, to je poboljšanje posle uvođena IgG, uz redukciju doze prethodne terapije, bilo jasan pokazatelj efikasnosti IgG. Klinički kontrolisane studije sa primenom IgG su retke. U njima je poređena efikasnost terapije IgG i terapijskih izmena plazme, pri čemu nije zapažena značajnija razlika 7, 10.

Doza IgG koju su primali bolesnici u većem broju obja-vljenih studija, uključujući i našu, iznosila je oko 2 g/kg tele-sne težine 3−12, podeljeno u toku pet dana, po 400 mg/kg TM dnevno. Ipak, dosta autora smatra da bolji učinak ima ista doza IgG data u svega dva dana, po 1 g/kg TM/dnevno, s ob-zirom da ovako dat lek brzo difunduje u ekstravaskularni prostor, čime se brzo postiže njegova visoka koncentracija. U prilog ovakvom stavu ide i čitav niz in vitro i in vivo ekspe-rimenata koji pokazuju da brzo postignute visoke koncentra-cije IgG imaju znatno izraženiji efekat na neutralizaciju cito-kina, modulaciju Fc receptora i inhibiciju C3 komponente komplementa 23, 24. Primarni efekat postignut nakon davanja doze IgG od 2 g može biti dovoljan, ili je, u cilju održavanja postignutog stanja, potrebno nastaviti long-term lečenje 4, 12. S obzirom na težinu kliničke slike SAMG kod sva naša 53 bolesnika sa SAMG nastavljeno je periodično davanje IgG u dozi od 0,4 g/kg TM na 4−6 nedelja u toku perioda praćenja od godinu dana.

Isti terapijski protokol primenjen je i u grupi bolesnika sa GBS. S obzirom na prirodni klinički tok bolesti u ovoj grupi bolesnika primenjena je samo puna terapijska doza IgG od 2,0 g/kg TM u toku pet dana, bez daljeg long-term tretmana. Izu-zetno dobar oporavak je zapažen kod 48,1% bolesnika, dok je kod 22,2% registrovano blago poboljšanje, što je ukazivalo na pozitivan efekat terapije kod ukupno 70,3% bolesnika, slično zapažanjima drugih autora 13−18. Činjenica da je kod svih naših bolesnika lečenih IgG klinička slika GBS bila izuteno teška samo potvrđuje efikasnost ove terapije.

(5)

Mehanizam kojim IgG ostvaruju terapijski učinak je kompleksan. Oni sprečavaju delovanje patoloških autoantitela posredstvom idiotipske mreže i istovremeno, povećanjem koncentracije serumskih imunoglobulina, dodatno inhibišu njihovu sintezu i ubrzavaju njihov katabolizam 23, 35. Takođe, oni inhibišu CD5+ ćelije koje sintetišu niskoafinitetna polirea-ktivna autoantitela, modulišu ekspresiju i funkciju Fc receptora na monocitima i makrofagima i ometaju kaskadnu aktivaciju pojedinih komponenti ili neutrališu efekte aktivacije sistema komplementa. Primena IgG ima i direktno dejstvo na ćelijsku imunost, inhibicijom T-ćelijskih receptora i porastom T-supresorske funkcije. Dokazano je da IgG sadrže i brojna neut-rališuća antitela za bakterijske i virusne superantigene čime di-rektno inhibišu autoimunost nervnog sistema indukovanu in-fekcijom 36. Takođe, IgG smanjuju produkciju

proinflamacij-skih citokina IL-1 i TNF-alfa i inhibišu IL-1, IL-6, IFN-alfa i IFN-beta, a neki od preparata sadrže i down-regulatorne cito-kine, kao što je TGF-beta 37. Zbog ovako širokog spektra nji-hovog delovanja oni se uspešno primenjuju kod neuroloških bolesti u čijoj osnovi leže različiti patogenetski mehanizmi.

Zaključak

Naša iskustva definitivno potvrđuju izuzetno povoljan učinak IgG kod MG i GBS, kako u pogledu efikasnosti, tako i u pogledu izuzetne bezbednosti preparata. S obzirom da smo u ovoj studiji izdvojili samo bolesnike lečene IgG do-maće proizvodnje, naši rezultati ujedno ukazuju i na izuzetno precizan i solidan postupak u proizvodnji i testiranju IVIgG u našoj zemlji.

L I T E R A T U R A

1. Drulović J. Indication for the therapy for neurologic disorders using intravenous immunoglobulin. In: Kostić V, Apostolski S, editors. Therapeutic innovations in neurology. Kragujevac: Medicinski fakultet; 2002. p. 140−57. (Serbian)

2. Fateh-Moghadam A, Wick M, Besinger U, Geursen RG. High-dose intravenous gammaglobulin for myasthenia gravis. Lancet 1984; 1(8381): 848–9.

3. Arsura E. Experience with intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis. Clin Immunol Immunopathol 1989; 53(2 Pt 2): S170–9.

4. Arsura EL, Bick A, Brunner NG, Grob D. Effects of repeated doses of intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis. Am J Med Sci 1988; 295(5): 438–43.

5. Cosi V, Lombardi M, Piccolo G, Erbetta A. Treatment of myas-thenia gravis with high-dose intravenous immunoglobulin. Acta Neurol Scand 1991; 84(2): 81–4.

6. Edan G, Landgraf F. Experience with intravenous immuno-globulin in myasthenia gravis: a review. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57 Suppl: 55–6.

7. Gajdos P, Chevret S, Clair B, Tranchant C, Chastang C. Clinical trial of plasma exchange and high-dose intravenous immunoglobu-lin in myasthenia gravis. Myasthenia Gravis Cimmunoglobu-linical Study Group. Ann Neurol 1997; 41(6): 789–96.

8. Jongen JL, van Doorn PA, van der Meche FG. High-dose intrave-nous immunoglobulin therapy for myasthenia gravis. J Neurol 1998; 245(1): 26–31.

9. Howard JF Jr. Intravenous immunoglobulin for the treatment of acquired myasthenia gravis. Neurology 1998; 51(6 Suppl 5): : S30–6.

10.Qureshi AI, Choudhry MA, Akbar MS, Mohammad Y, Chua HC, Yahia AM, et al. Plasma exchange versus intravenous immu-noglobulin treatment in myasthenic crisis. Neurology 1999; 52(3): 629–32.

11.Selcen D, Dabrowski ER, Michon AM, Nigro MA. High-dose in-travenous immunoglobulin therapy in juvenile myasthenia gra-vis. Pediatr Neurol 2000; 22(1): 40–3.

12.Schuchardt V. Intravenous Immunoglobulin G (IVIG) for my-asthenia gravis − short and long-term effects in comparison to other immune therapies. In: Kiehl MG, Nass WP, Volk HD, editors. Immunomodulation with Immunoglobulins for autoimmune diseases and infections. Stuttgart: Thieme, Georg Thieme Verlag 2002. p. 96−103.

13.Jacobs BC, Rothbarth PH, van der Meche FG, Herbrink P, Schmitz PI, de Klerk MA, et al. The spectrum of antecedent infections in Guillain-Barré syndrome: a case-control study. Neurology 1998; 51(4): 1110–5.

14.Hughes RA, Raphael JC, Swan AV, van Doorn PA. Intravenous immunoglobulin for Guillain-Barré syndrome. Cochrane Da-tabase Syst Rev 2001; (2): CD002063.

15.Mendell JR, Barohn RJ, Freimer ML, Kissel JT, King W, Nagaraja HN, et al. Randomized controlled trial of IVIg in untreated chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Neurology 2001; 56(4): 445–9.

16.Bril V, Ilse WK, Pearce R, Dhanani A, Sutton D, Kong K. Pilot trial of immunoglobulin versus plasma exchange in patients with Guillain-Barré syndrome. Neurology 1996; 46(1): 100–3. 17.van der Meche FG, Schmitz PI. A randomized trial comparing

in-travenous immune globulin and plasma exchange in Guillain-Barré syndrome. Dutch Guillain-Guillain-Barré Study Group. N Engl J Med 1992; 326(17): 1123–9.

18.Randomised trial of plasma exchange, intravenous immuno-globulin, and combined treatments in Guillain-Barré syn-drome. Plasma Exchange/Sandoglobulin Guillain-Barré Syn-drome Trial Group. Lancet 1997; 349(9047): 225–30.

19.Alavantić D, Glišić S, Radovanović N, Romić M. A simple PCR with different 3' ends of the third primer for detection of de-fined point mutations: HCV genotyping as an example. Clin Chem Lab Med 1998; 36(8): 587–8.

20.European Pharmacopea 2005. Strasbourg: European Council; 2005.

21.Osserman KE, Genkins G. Studies in myasthenia gravis: review of a twenty-year experience in over 1200 patients. Mt Sinai J Med 1971; 38(6): 497–537.

22.Besinger UA, Toyka KV, Heininger K, Fateh-Moghadam A, Schumm F, Sandel P, et al. Long-term correlation of clinical course and acetylcholine receptor antibody in patients with myasthenia gravis. Ann NY Acad Sci 1981; 377: 812−15.

23.Basta M, Kirshbom P, Frank MM, Fries LF. Mechanism of thera-peutic effect of high-dose intravenous immunoglobulin. At-tenuation of acute, complement-dependent immune damage in a guinea pig model. J Clin Invest 1989; 84(6): 1974–81. 24.Dalakas MC. Intravenous immune globulin therapy for

neu-rologic diseases. Ann Intern Med 1997; 126(9): 721–30. 25.Turf DM. Safety and torelability of intravenous

immunoglobu-lins. In: Turf DM, editor. Current status of intravenous immu-noglobulins in the treatment of neurological disorders. Nice: Octafharm AG; 1998. p. 29−33.

26.Ahsan N, Wiegand LA, Abendroth CS, Manning EC. Acute renal failure following immunoglobulin therapy. Am J Nephrol 1996; 16(6): 532–6.

(6)

28.Burks AW, Sampson HA, Buckley RH. Anaphylactic reactions after gamma globulin administration in patients with hypo-gammaglobulinemia. Detection of IgE antibodies to IgA. N Engl J Med 1986; 314(9): 560–4.

29.Sekul EA, Cupler EJ, Dalakas MC. Aseptic meningitis associ-ated with high-dose intravenous immunoglobulin therapy: fre-quency and risk factors. Ann Intern Med 1994; 121(4): 259–62. 30.Harati Y, Shaibani AT. Aseptic meningitis and intravenous immunoglobulin therapy. Ann Intern Med 1995; 122(4): 316. 31.Dalakas MC. High-dose intravenous immunoglobulin and

se-rum viscosity: risk of precipitating thromboembolic events. Neurology 1994; 44(2): 223–6.

32.Steg RE, Lefkowitz DM. Cerebral infarction following intrave-nous immunoglobulin therapy for myasthenia gravis. Neurol-ogy 1994;‚44(6): 1180–1.

33.Lisak RP. Arthritis associated with circulating immune com-plexes following administration of intravenous

immunoglobu-lin therapy in a patient with chronic inflammatory demyeimmunoglobu-linat- demyelinat-ing polyneuropathy. J Neurol Sci 1996; 135(1): 85–8.

34.Tamada K, Kohga M, Masuda H, Hattori K. Hemolytic anemia following high-dose intravenous immunoglobulin administra-tion. Acta Paediatr Jpn 1995; 37(3): 391–3.

35.Kiehl MG, Nass WP, Volk HD. Immunomodulation with Im-munoglobulins for Autoimmune Diseases and Infections. Stuttgart, New York: Thieme, Georg Thieme Verlag; 2002. 36.Dalakas MC. Mechanism of action of intravenous

immuno-globulin and therapeutic considerations in the treatment of autoimmune neurologic diseases. Neurology 1998; 51(6 Suppl 5): S2–8.

37.Abe Y, Horiuchi A, Miyake M, Kimura S. Anti-cytokine nature of natural human immunoglobulin: one possible mechanism of the clinical effect of intravenous immunoglobulin therapy. Immunol Rev 1994; 139: 5–19.

Imagem

Tabela 1 Dijagnostički kriterijumi za miasteniju gravis

Referências

Documentos relacionados

Kod ovog bolesnika, došlo je do zarastanja mesta kontakta fragmenata sa odli č nim ko- štanim rezultatom uz produženo vreme le č enja.. Kod tri bolesnika je ustanovljena

No, istraživanje koje je u Vojvodini obavio Save the Children (2005) pokazuje da je doživljaj diskriminacije koju imaju romska deca tako đ e jedan od zna č ajnih faktora koji uti č

Najzad, kod č etvrtog bolesnika, kod koga je ispitiva- nje bilo usmereno ka otkrivanju verovatnog miksoma srca, utvr đ en je, kako se kasnije ispostavilo, primarni Hodžkinov

Rezultati studije ukazali su da ne po- stoje zna č ajne razlike u globalnim psihopatološkim ispoljava- njima kod bolesnika sa agorafobijom sa pani č nim poreme ć ajem u odnosu na

Rezulati ispitivanja bolesnika prema vrsti primenjene antitumorske terapije (radio- i/ili hemioterapija) pokazuju da postoji zna č ajno smanjenje nivoa hemoglobina posle prime-

U ovoj grupi prose č ne PSA vrednosti iznosile su 6–10 ng/ml, prose- č no 8 ng/ml, a kod svih bolesnika dijagnostikovan je pT2b stadijum.. Lokalizacija ovih KP odgovarala

Od ovih 38 bolesnika sa asimptomatskom depresijom ST segmenta, kod 34 (16%) bolesnika IM potvr đ ena je u stres- ehokardiografskom testu (podgrupa sa asimptomatskom IM), dok kod

Cilj rada bio je da se odredi prisustvo relevantnih faktora rizika od nastanka pada i preloma, stepen rizika od nastanka preloma, kao i adekvatnost le ÿ enja osteoporoze pre povrede