ANTIVIRAIS
INTRODUÇÃO
ESTRUTURA DO VÍRUS
Descoberta: Dmitri Ivanowsky (1892) MOSAICO DO TABACO
1935: Isolamento do vírus
material genético
capsídeo
glicoproteína
envoltório
ÁCIDOS NUCLEICOS
DNA RNA
RibossômicoMensageiroTransportador Molde na síntese de
DNA e RNA
Dupla hélice Única hélice
Dupla hélice
Vírus de DNA Doença
Poxvírus varíola
Herpes vírus Herpes simples, Herpes zoster Adenovírus Faringite, conjuntivite
Papilomasvírus conjuntivite
Vírus de RNA Doença Ortomixovírus Influenza Paramixovírus Sarampo, caxumba
Rabdovírus Raiva
Picornavírus Resfriados, meningite, poliomelite
HIV
(retrovírus) AIDS
O
O
H OH
O H
O
O H O
1´ H
3´ 2´
5´ 4´
1´
3´ 2´
5´ 4´
PENTOSE (RIBOSE)
PENTOSE (DESOXIRIBOSE)
PIRIMIDINAS PURINAS PIRIMIDINAS PURINAS
O
H P
OH
O FOSFATO
UNIDADES FUNDAMENTAIS DOS ÁCIDOS NUCLÉICOS
DNA RNA
ADENINA (A) GUANINA (G) CITOSINA (C)
TIMINA (T) URACIL (U)
BASE NUCLEOSÍDEO NUCLEOTÍDEO
ADENOSINA GUANOSINA
CITIDINA TIMIDINA (DNA)
URIDINA (RNA)
ADENILATO (AMP) GUANILATO (GMP) CITIDILATO (CMP) TIMIDILATO (TMP) URIDILATO (UMP)
N N
H N
N O
N H2
O
O H O H
1´
3´ 2´
5´ 4´
GUANOSINA N
N
H N
NH O
N H2
GUANINA (G)
O
H P
OH O O
N N
H N
N O
N H2
O
O H
1´
3´ 2´
5´ 4´
GUANILATO
FOSFATO
UNIDADES FUNDAMENTAIS DOS ÁCIDOS NUCLÉICOS
REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DA REPLICAÇÃO DO VÍRUS
Alvos bioquímicos para a pesquisa de agentes antivirais
1. Adsorção
2. Penetração (cloroquina)
3. Desencapsulamento (amantadina, rimantadina)
4. Síntese de ácidos nucleicos e proteínas (análogos de nucleosídeos, inibidores da transcriptase reversa, inibidores de protease, inibidores de integrase)
5. Montagem do vírus 6. Liberação do vírus
ANÁLOGOS DA GUANOSINA
ANTIVIRAIS DERIVADOS DE PURINAS
O N H
N O
O
O H O H O
N H
N O
O
O H O H
I
O N H
N O
O
O H O H
F F
F
TIMIDINA
IDOXURIDINA TRIFLUORURIDINA
BIOISÓSTEROS
Primeiro anti-herpético Tratamento de herpes oftálmico
Alta toxicidade
Menor toxicidade em relação à idoxuridina Tratamento de herpes zoster e vaginal
ANÁLOGOS DA TIMIDINA
ANTIVIRAIS DERIVADOS DE PIRIMIDINAS
MECANISMO DE AÇÃO DO ACICLOVIR
O N N
N H
O
N H2
N
HOCH2
ACICLOVIR
O R HOCH2
EXTRACELULAR INTRACELULAR
=
O R OCH2
TIMIDINA QUINASE VIRAL
P
O R OCH2
GMP QUINASE CELULAR
O R OCH2
P P
P P P
FOSFATASES CELULAR
ACICLOVIR MONOFOSFATO
ACICLOVIR DIFOSFATO
ACICLOVIR TRIFOSFATO
DNA polimerase viral
O
O H
N N N H
O
N H2
N
OCH2
3´
P 5´
P P
DESOXIGUANOSINA TRIFOSFATO O
O
O
O
P
P
P
P
G
O
O
P P
CG
T A
CG
O
P
P
5´
3´ 5´
Inibição competitiva
“template” “primer”
Término da cadeia de DNA
COMPLEXO SEM FUNÇÃO
INCORPORAÇÃO NA FITA DO
“PRIMER”
SÍNDROME DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA (SIDA/AIDS)
AGENTE ETIOLÓGICO :
VÍRUS HIV
ESQUEMA DO CICLO DE REPLICAÇÃO VIRAL
VÍDEO
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIRETROVIRAIS FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
INIBIDORES DE PROTEASE INIBIDORES DE INTEGRASE
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA Análogos de Nucleosídeos
Compostos não-Nucleosídeos INIBIDORES DE FUSÃO
Inibidores da gp41
Antagonistas de receptores CCR5
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
INIBIDORES DE FUSÃO
Processo de Fusão
CH3CO-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu-Ile-Glu-Glu-Ser-Gln-Asn-Gln-Gln-Glu-Lys- Asn-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-Asn-Trp-Phe-NH2
ENFUVIRTIDA (Fuzeon®)
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
INIBIDORES DE FUSÃO
Inibidores da gp41
APLAVIROC GlaxoSmithKline
VICRIVIROC Schering-Plough
MARAVIROC Pfizer
INIBIDORES DE FUSÃO
Antagonistas de receptores CCR5
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
N
Br N
N CH3
O
N+ C
H3
CH3 O
C H3
O N
O C H3
CF3 N
N CH3
O
N N C
H3
CH3 CH3
NH O
F F
N
N N
N C
H3
CH3 CH3
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA Análogos de Nucleosídeos
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
TRANSCRIPTASE REVERSA
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
O N H
N O
O
O H O H
CH3
O N H
N O
O O
H
CH3
N3
O N H
N O
O O
H
CH3
TIMIDINA ZIDOVUDINA
ESTAVUDINA
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA Análogos de Nucleosídeos
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
(Análogos de pirimidinas - TIMIDINA)
Biodisponibilidade: 63% Biodisponibilidade: 80%
MECANISMO DE AÇÃO DA ZIDOVUDINA
O N H
O
O
CH3
O H
N3
TIMIDINAQUINASE
CELULAR O
N H
O
O
CH3
O
N3
P
O N H
O
O
CH3
O
N3
P P
O N H
O
O
CH3
O
N3
P P
P ALONGAMENTO DA
CADEIA DE DNA
O N H
O
O
CH3
O H
OH
O N H
O
O
CH3
O
OH
P P P
TIMIDINA ZIDOVUDINA
TIMIDINAQUINASE CELULAR O
N H
O
O
CH3
O
OH
P
O N H
O
O
CH3
O
OH
P P
TRANSCRIPTASE REVERSA
X
MECANISMO DE AÇÃO DA ZIDOVUDINA
ABACAVIR
N H
N N N
H2
NH
O H
Alta estabilidade
Metabólito ativo: carbovir trifosfato
Potente (ciclopropil) inibidor da transcriptase reversa Biodisponibilidade oral: > 70%
Boa penetração no SNC
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA Análogos de Nucleosídeos
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
(Análogos de purinas - GUANOSINA)
O O
H
O H N
N N
N NH2
O O
H N
N N
N NH2
ADENOSINA DIDANOSINA
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA Análogos de Nucleosídeos
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
(Análogos de purinas – ADENOSINA)
Ativo da na forma trifosforilada Meia vida > 12 horas
Comercializados em associação com antiácidos (sensibilidade em meio ácido)
O N
N NH2
O
O
H OH
O
H O
N N NH2
O O S H
O N
N NH2
O O H
S O N
N NH2
O O H
F
CITIDINA
LAMIVUDINA ZALCITIBINA
EMTRICITABINA
O S N
N NH2
O O
H
F
RACIVIR ENSAIO CLÍNICO
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA Análogos de Nucleosídeos
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
(Análogos de pirimidinas – CITIDINA)
Fármaco potente Ativo na forma trifosforilada
Biodisponibilidade: 80%
Dificuldade em atravessar a BHE Associação com zidovudina
APROVADO PELO FDA PARA O TRATAMENTO DE
INFECÇÃO PELO HIV EM OUTUBRO
DE 2001
N
N N
N NH2
O CH3 P
O O H
OH
N
N N
N NH2
O CH3 P
O O
O O O O
O O TENOFOVIR O
VIREAD ®
DIISOPROXIL DE TENOFOVIR
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA Análogos de NUCLEOTÍDEOS
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
• INTERAÇÃO ESPECÍFICA E DE ALTA AFINIDADE COM A TRANSCRIPTASE REVERSA DO HIV;
• A PRINCIPAL VANTAGEM DOS NNRTIs SOBRE OS INIBIDORES NUCLEOSÍDEOS É QUE NÃO NECESSITAM DE UMA ETAPA DE ATIVAÇÃO INTRACELULAR (FOSFORILAÇÃO);
• NÃO INTERAGEM COM O SÍTIO ATIVO NA ENZIMA TRANSCRIPTASE REVERSA, MAS SIM COM O SÍTIO ALOSTÉRICO FIXANDO A ENZIMA EM UMA CONFORMAÇÃO INATIVA;
• EMBORA OS NNRTIs SEJAM QUIMICAMENTE DIVERSIFICADOS, ESTES COMPOSTOS APRESENTAM O MESMO MODO DE AÇÃO À TRANSCRIPTASE REVERSA (APARECIMENTO DE RESISTÊNCIA CRUZADA A ESTA CLASSE DE FÁRMACOS).
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA Compostos não-Nucleosídeos
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
N
NH
N N O
N N
NH
N
NH
O NH
S O
O
CH3SO2OH
NH O F3C
Cl
O
NEVIRAPINA (Viramune®)
EFAVIRENZ (Sustiva®)
DELAVIRDINA (Rescriptor®)
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA Compostos não-Nucleosídeos
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
INIBIDORES DE INTEGRASE
RALTEGRAVIR
Drugs Fut 2007, 32(2): 118
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
Ser Gln Asn Tyr Pro Val Val
RCONH CONHR
N O NH
Asn O H
CO-Val
N OH NH
R
CO-R
Sítio de clivagem heterolítica
SUBSTRATO (ligação peptídica)
INIBIDOR
(peptidomimético) N
OH NH
R
CO-R
Hidroxietilamina (bioisóstero) Hidrólisável
Ñ-Hidrólisável
INIBIDORES DE PROTEASE
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
OH N
N N
O NH
HN OH O
INDINAVIR IC50 = 0,56 nM
N
O NH
NH O
CONH2 OH
N
NH O
SAQUINAVIR IC50 < 0,4 nM
OH N
NH O
NH O S CH3 O
H
NELFINAVIR
Ki 2,0 nM EC50 0,008-0,02uM
OH N S
NH2 O
O NH
O O O
AMPRENAVIR IC50 12-80 nM
O
N S
NH2 O
O NH
O O O
P O O
O Ca2+
FOSAMPRENAVIR
INIBIDORES DE PROTEASE
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
OH
N N NH
N O
NH O O O
NH O
O
ATAZANAVIR
INIBIDORES DE PROTEASE
FÁRMACOS ANTIRETROVIRAIS
ESQUEMA DE TRATAMENTO
Inibidores da transcriptase reversa
análogos de nucleosídeos
Inibidores de protease
Inibidores da transcriptase reversa não análogos de
nucleosídeos
NRTIs
ZIDOVIDINA DIDANOSINA ZALCITABINA ESTAVUDINA LAMIVUDINA
ABACAVIR
SAQUINAVIR
PIs
RITONAVIR INDINAVIR NELFINAVIR AMPRENAVIR
LOPINAVIR
NNRTIs
NEVIRAPINA DELAVIRDINA
EFAVIRENZ
ENFUVIRTIDE
IF
MARAVIROC
Inibidor de fusão
RALTEGRAVIR
II
Inibidor de Integrase
Saquinavir: Invirase® IndinavirR: Crixivan® Ritonavir: Norvir® Nelfinavir: Viracept® Amprenavir: Agenerase®; Lopinavir: Aluviran®;
Kaletra®:Lopinavir + Ritonavir Atazanavir:Reyataz®
Enfuvirtide, Fuzeon Zidovudina:AZT, azidotimidina;
Retrovir®
Didanosina: dideoxinosina;
Videx®
Zalcitibina: dideoxicitidina, ddC, Hivid®
Lamivudina: 3TC; Epivir®
Estavudina: Zerit®
Succinato de Abacavir: Ziagen®
Combivir®: Lamivudina + Zidovudina
Trizivir®:
Abacavir+Lamivudina+Zidovudina
Viread ®: Tenofovir disoproxil
Nevirapina:
Viramune®
Delavirdina:
Rescriptor®
Efavinrez: Sustiva ®
