INTRoDUção
Embora o diabetes mellitus (DM) seja um distúrbio metabólico, atualmente também é considerado uma doença vascular. Trata-se, portanto, de uma síndrome dismetabólica cardiovascu-lar (A).1 A doença arterial coronariana (DAC) é uma causa importante de óbito nos Estados Unidos e o DM ocupa lugar de destaque, visto que, em cerca de 25% dos pacientes diabéticos, a pri-meira manifestação de DAC é o infarto de miocárdio (IM) ou a morte súbita (A).2 Quando ocorre o primeiro infarto, a sobrevida dos indivíduos diabéticos é bem menor. O diabetes é, pois, um equivalente da DAC, pois confere um alto risco para novo evento corona-riano dentro de dez anos, em razão da frequente associação aos múltiplos fatores de riscos cardiovasculares.
Além de incapacitação e morte pre-matura, pelas complicações decorrentes de aterosclerose e trombose vascular, a doença cardiovascular (DCV) no paciente diabético cursa com hospitalização mais prolongada. Indivíduos com diabetes tipos 1 (DM1) e 2 (DM2), homens ou mulheres, têm risco aumentado em duas a quatro vezes para DAC, acidente vascu-lar cerebral (AVC) e doença arterial perifé-rica (DAP)(A).3 A presença de DAP sinto-mática é um marcador para doença ate-rosclerótica sistêmica e para eventos coronarianos e cerebrovasculares. A pre-valência de DAP nos pacientes diabéticos
em comparação com os não diabéticos é muito alta, e no idoso é ainda maior. O risco aumentado de complicações car-diovasculares no indivíduo diabético não só é independente de outros fatores de risco, como hipertensão, obesidade, disli-pidemia, tabagismo etc., como até pode-mos entendê-lo como o somatório de todos esses fatores (A).4 Os vários siste-mas que mantêm a homeostase, decor-rente de um equilíbrio normal, assegu-rando uma delicada estabilidade entre fatores pró-trombóticos e mecanismos fibrinolíticos, rompem-se no diabetes, atingindo a integridade e a funcionali-dade dos vasos, favorecendo um acen-tuado estado pró-trombótico e levando à trombose vascular (A).5 A agregação espontânea das plaquetas (AEP) está ausente, ou raramente é observada em indivíduos sadios, enquanto está pre-sente em adultos com angina instável, IM, diabetes, dislipidemia, estresse emocio-nal e em exercícios físicos extenuantes. A aterosclerose acelerada observada nas pessoas diabéticas é atribuída, em parte, à hiper-reatividade das plaquetas (B).6
TRATAMENTo
Vários ensaios clínicos têm demons-trado forte evidência da importância do tratamento precoce e agressivo dos múltiplos fatores de risco das DCV, a fim de reduzir significativamente a morbidade e a mortalidade de pacien-tes diabéticos.
Além de um tratamento intensivo, visando à melhoria do estado glicêmico, da pressão arterial e dos lipídios, reco-menda-se o uso de medicamentos que bloqueiam a agregação plaquetária. Vários agentes antiplaquetários avalia-dos são capazes de atuar no estado pró-trombótico, tanto na prevenção primá-ria como na secundáprimá-ria. Entretanto, menos da metade dos pacientes diabé-ticos estão tirando proveito do emprego dos antiagregantes plaquetários como tem sido recomendado.
É geralmente aceito, segundo vários pesquisadores, que as plaque-tas, nos indivíduos diabéticos, desem-penham importante papel, pois são hipersensíveis in vitro aos agentes agregantes. O mecanismo mais impor-tante é o aumento da produção de trom boxano A2 (TXA2), que atua como poderoso agregante plaquetário e vasoconstritor. Alguns desses antiagre-gantes têm sido usados para bloquear a síntese de TXA2, e entre eles se desta-cam o ácido acetilsalicílico (AAS), a ticlopidina e o clopidogrel (D).7 O inibi-dor da fosfodiasterase III, cilostazol com efeitos antiplaquetário, antitrom-bótico e vasodilatador, é, às vezes, adicionado ao esquema terapêutico, principalmente em pacientes com resistência ou intolerância à aspirina e/ ou clopidogrel.
Uso de antiagregantes plaquetários
no tratamento do diabetes mellitus
ÁCIDo ACETILSALICÍLICo
Prevenções secundária e terciária
O benefício do uso de AAS nas preven-ções secundária e terciária de eventos cardiovasculares em pacientes diabé-ticos e não diabédiabé-ticos foi inicialmente documentado no início dos anos 1990, com a publicação do The Risk Group (A),8 estudo duplo-cego, randomizado, placebo versus AAS 75 mg/dia, em que houve redução significativa no número de óbitos e infarto do miocár-dio entre os pacientes tratados com AAS (p < 0,0001), com mínimos efeitos colaterais e alta adesão ao tratamento. Tratamento com AAS também mos-trou ser capaz de prevenir reoclusão coronariana após trombólise, de acordo com uma metanálise que incluiu 32 estudos com semelhantes dados demográficos, na qual a taxa de reoclusão em 419 pacientes tratados com AAS foi de 11% em comparação com 25% em 513 pacientes que rece-beram placebo (p < 0,001) (A).9
O principal estudo que comprovou o poder protetor do AAS isoladamente ou associado à estreptoquinase na pre-venção terciária de DCV foi o Second International Study of Infarct Survival (ISIS-2), no qual 17.187 pacientes deram entrada em 417 hospitais em até 24 horas (mediana de 5 horas) (A)10 após o início de quadro sugestivo de infarto agudo do miocárdio (IAM), randomiza-dos entre placebo versus estreptoqui-nase intravenosa (1,5 MU em 1 hora) versus aspirina 160 mg/dia versus estreptoquinase e AAS. Houve redução significativa na mortalidade vascular nas primeiras cinco semanas entre os pacientes alocados para AAS e estrepto-quinase usados isoladamente: 791/8.592 (9,2%) entre aqueles aloca-dos para infusão com estreptoquinase versus 1.029/8.595 (12%) entre os que
receberam infusão de placebo, redução de 25% (p < 0,00001); 804/8.587 (9,4%) de mortalidade vascular entre os pacientes alocados no grupo AAS versus 1.016/8.600 (11,8%) do grupo placebo oral, redução de 23% (p < 0,00001).
A associação da estreptoquinase ao AAS foi significativamente melhor do que qualquer um dos dois medicamen-tos usados isoladamente (p < 0001), com redução de 42% no número de mortes por eventos cardiovasculares quando em comparação com o grupo de pacien-tes que não usaram qualquer uma das drogas em estudo. A estreptoquinase foi associada ao excessivo número de san-gramentos que requereram transfusões sanguíneas (0,5% vs. 0,2%) e de hemorra-gia cerebral (0,1% vs. 0,0%), mas com menor número de AVC (0,6% vs. 0,8%). Neste número podem ter sido incluídas algumas hemorragias cerebrais não diagnosticadas, mas, mesmo assim, não houve aumento no número total de AVC (0,7% estreptoquinase vs. 0,8% infusão de placebo). O uso de AAS reduziu signi-ficativamente o número de reinfartos não fatais (1% vs. 2%) e eventos vascula-res cerebrais (0,3% vs. 0,6%), não havendo aumento significativo na quantidade de hemorragias cerebrais ou sangramentos que requereram transfusões sanguíneas. Um excesso de reinfarto não fatal foi registrado quando a estreptoquinase foi usada isoladamente, mas este efeito desapareceu quando o AAS foi adicio-nado. O grupo alocado para a combina-ção estreptoquinase AAS teve significati-vamente menor número de reinfartos (1,8% vs. 2,9%) e de AVC (0,6% vs. 1,1%) quando em comparação com o grupo alocado para nenhuma das medicações.
Outro estudo importante em que se empregou o AAS foi o Antiplatelet Trialist Collaboration (APT). Esse estudo com metanálise foi realizado em homens e mulheres que tiveram IM, AVC, ataque isquêmico transitório ou
história de DCV (cirurgia vascular, angioplastia, angina etc.).
A redução de eventos vasculares foi de 25% em homens e mulheres, e não menos importante foi a diminui-ção do risco em pessoas diabéticas em comparação com as não diabéticas. Neste estudo, a dose de AAS empre-gada variou entre 75 e 325 mg/dia, cuja eficácia foi igual à de altas doses (B).11 O Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), direcio-nado para prevenções primária e secundária nos indivíduos DM1 e DM2, entre homens e mulheres, com cerca de 48% de história positiva para DCV, revelou queda de 9,1% de eventos car-diovasculares nos usuários de AAS e de 12,3% nos de placebo. Neste estudo randomizado, controlado com placebo e com duração de cinco anos, empre-gou-se AAS na dose de 650 mg/dia. Desses pacientes, 30% eram DM1, 84% estavam em uso de insulina e 83% tinham diabetes com duração de mais de dez anos. Os exames laboratoriais revelaram HbA1c acima de 10% em 42% dos pacientes e 36% com níveis de colesterol > 240 mg/dl(B).12
Um longo estudo, o Bezafibrate lnfarction Prevention (BlP), comparou os efeitos do tratamento com AAS em 2.368 pacientes DM2 com doença coronariana com 8.586 não diabéticos. Cerca de 52% daqueles com diabetes e 56% dos não diabéticos usaram AAS. Após cinco anos de seguimento verifi-cou-se que os benefícios dos tratados com AAS mostraram-se maiores em relação aos dos não tratados. Quanto à mortalidade entre pacientes diabéti-cos e não diabétidiabéti-cos tratados com AAS, os percentuais foram, respectiva-mente, 10,9% contra 15,9%.
Levando-se em conta todas as cau-sas de morte, o percentual foi de 18,4% e 26,2%, respectivamente. Os autores concluíram que a significante redução
de morte verificada entre pacientes cardíacos e DM2 com DAC está relacio-nada com o emprego do AAS (A).13
Prevenção primária
Trata-se do uso de AAS em indivíduos com diabetes, assintomáticos e sem his-tória prévia de DCV. Vários estudos ava-liaram a eficácia do AAS, em eventos cardiovasculares, em indivíduos assin-tomáticos sem história prévia de doença vascular. O estudo randomizado para prevenção primária US Physician Health Study (B),14 que incluiu médicos com e sem diabetes, teve como objetivo a pre-venção primária. O grupo dos pacientes sem diabetes revelou redução de 44% no risco de IM com emprego de baixas doses de AAS (325 mg em dias alterna-dos) em comparação com o grupo pla-cebo. No subgrupo dos médicos com diabetes houve redução de 4% nos pacientes tratados com AAS contra 10,1% no subgrupo.
Desde então, vários autores dos ensaios clínicos realizados em larga escala em pessoas com diabetes man-tiveram o ponto de vista de que a tera-pia com AAS em baixas doses, caso não haja contraindicações, deveria ser prescrita como uma estratégia a ser seguida tanto na prevenção secundá-ria como na primásecundá-ria para indivíduos que apresentam alto risco para even-tos cardiovasculares. A partir de 2007, a Associação Americana de Diabetes (ADA), a Sociedade Europeia para o Estudo de Diabetes (EASD) e a American Heart Association (AHA) pas-saram a publicar, nos seus Positions Statements, que o AAS em baixas doses (75 mg a 162 mg) deveria ser prescrito na prevenção secundária a todos os indivíduos com ou sem diabe-tes, caso não exista contraindicação ao seu uso. Quanto à prevenção primária, ela seria indicada a todos indivíduos
com altos riscos cardiovasculares ou aos pacientes com diabetes acima dos 40 anos idade, independentemente da presença de outros fatores de riscos cardiovasculares (D).15
Nos últimos anos, inúmeros estu-dos têm questionado os possíveis benefícios do uso do AAS na preven-ção primária em pacientes com DM. Belch et al., membros do Royal College of Physicians de Edimburgo, publica-ram os resultados do Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes Trial (POPADAD) sobre o uso do AAS em pacientes com diabetes e doença arterial periférica (DAP) assin-tomática (A).16 O estudo multicêntrico, randomizado e duplo-cego avaliou a eficácia e a segurança do AAS 100 mg em comparação com placebo. Participaram do estudo 16 centros e foram incluídos 1.276 pacientes adul-tos com DM1 e DM2, de ambos os sexos, com idade ≥ 40 anos. A duração da pesquisa foi de 6,7 anos. Concluíram os autores que não houve evidência de benefício na prevenção primária de eventos cardiovasculares e morte com o uso de AAS, porém este mostrou-se eficaz na prevenção secundária de eventos cardiovasculares em pacientes com DAP assintomática, com ou sem diabetes. Neste estudo, o risco de hemorragia gastrointestinal pelo uso de AAS tornou-se relevante com o aumento da idade, assim como com a utilização contínua do medicamento.
Em 2008, foi publicado o maior estudo sobre o uso de AAS na preven-ção primária de eventos cardiovascula-res em pacientes com DM2 (A),17 o Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes Trial (JAPD), conduzido em 163 instituições médicas japonesas e que incluiu 2.539 pacientes com DM2, com idade entre 30 e 85 anos, rando-mizados para dois grupos de
trata-mento (AAS 81 mg a 100 mg versus não AAS). Não houve benefício no objetivo primário do estudo, que foi a combina-ção dos seguintes eventos: morte súbita, óbitos por qualquer causa, óbi-tos por doenças coronarianas, cerebro-vasculares ou aórticas, IAM, angina ins-tável, AVC isquêmicos e hemorrágicos, ataques isquêmicos tran sitórios e doenças vasculares aórticas e periféri-cas não fatais, com p = 0,16 intervalo de confiança [IC] 95%: 0,8 (0,58-1,1).
Os objetivos secundários predefi-nidos foram mortes decorrentes de AVC e DAC, que tiveram, entretanto, redução significativa no grupo AAS quando em comparação com o não AAS (p = 0,0037 IC 95%: 0,1 [0,01 a 0,79]). Para outros objetivos secundá-rios, como número de eventos corona-rianos, cerebrovasculares e doenças vasculares periféricas, o tratamento com AAS não trouxe benefício. No sub-grupo de pacientes com idade supe-rior a 65 anos tratados com AAS houve redução significativa no número total de eventos (p = 0,047 IC 95%: 0,68 [0,46 a 0,99]). Neste estudo, o AAS foi bem tolerado, ocorrendo leve aumento de sangramentos gastrointestinais, porém sem significância estatística, enquanto o número de AVC hemorrágicos foi semelhante nos dois grupos, tratados e não tratados com AAS.
Estudo observacional do Swedish National Diabetes Register 18 analisou os benefícios e riscos do uso de aspirina em pacientes com DM2 sem doença cardiovascular pré-via: 4.608 pacientes em uso de rina baixa dose e 14.038 sem aspi-rina. Não houve benefíco cardiovas-cular ou mortalidade no uso de aspi-rina. Surpreendentemente ocorreu um aumento no número de eventos coronarianos fatais/não fatais no grupo aspirina HR 1,19 (95% IC 1,01 a 1,41) p = 0,04. O aumento de eventos
associados com aspirina foi visto quando analisadas mulheres separa-damente: HR 1,41 (95% IC 1,07 a 1,87), p=0,02 e HR 1,28 (95% IC 95% 1,01 a 1,61) p=0,04 para doença coronariana e doença cardiovascu-lar, respectivamente, mas não no sexo masculino quando os números foram analisados separadamente. Houve uma tendência ao aumento de sangramento associado à aspi-rina, n=157; HR 1,41 (95% IC 0,99 a 1,99). Estes dados reforçam o uso mais restritivo de aspirina em pacien-tes com DM2 sem doença cardiovas-cular prévia.
ESTUDoS EM ANDAMENTo
O A Study of Cardiovascular Events in Diabetes (ASCEND) é um estudo em andamento envolvendo 15 mil pacien-tes com diabepacien-tes que avaliará se aspi-rina em baixas doses (com e sem Ômega-3) será capaz de reduzir o risco de eventos cardiovasculares. São incluídos neste estudo pacientes com e sem doença arterial periférica. O outro estudo em andamento Aspirin in Reducing Events in the Elderly (ASPREE) poderá criar maiores evidências. 19
A ADA e AHA, em face dos novos dados referentes ao uso do AAS na pre-venção primária de DCV, posiciona-ram-se conjuntamente com um novo do cumento urgindo maior cautela em relação ao emprego deste medica-mento (B).20 Nesta publicação, foi incluída uma metanálise de nove tra-balhos randomizados, na qual o AAS reduziu o número de eventos corona-rianos em 9% e a quantidade de AVC em 15%. Entretanto, essas diferenças não foram estatisticamente significati-vas. Os autores avaliam que o AAS pode conferir aumento adicional no número de sangramentos gastrointes-tinais na ordem de um a cinco
episó-dios por 1.000 pacientes portadores de diabetes anualmente. Com base no balanço entre riscos e benefícios, os autores deste documento firmaram as seguintes recomendações para o uso de AAS na prevenção primária de eventos cardiovasculares em pacientes com diabetes:
• O uso de AAS em baixas doses (75 a 162 mg/dia) deve ser conside-rado para pacientes com risco de DCV > 10% na ausência de fatores de risco para sangramento. Este grupo inclui a maioria dos homens portadores de diabetes com idade superior a 50 anos e mulheres acima dos 60 que tenham, no mínimo, outro fator de risco cardio-vascular significativo (tabagismo, hipertensão, dislipidemia, história familiar de DCV prematura ou albuminúria).
• O AAS não é recomendado para homens com diabetes abaixo dos 50 anos de idade e mulheres com menos de 60 anos que não tenham qualquer outro fator de risco car-diovascular (risco DCV em 10 anos < 5%).
• O AAS pode ser considerado para aqueles pacientes com diabetes em risco intermediário (risco para DCV em dez anos entre 5% e 10%), grupo que incluiria pacientes mais jovens e aqueles mais velhos sem outros fatores de risco.
Os autores deste posicionamento das três sociedades reconhecem que essas recomendações são baseadas em evidências inconclusivas (recomenda-ção classe Ia com nível de evidência B). As taxas de eventos nos estudos rando-mizados têm sido muito baixas para gerar estimativas precisas dos efeitos do AAS e muitas das recomendações são baseadas em análises de subgrupo. Além disso, o benefício adicional do AAS em pacientes que usam estatina e
possuem outros fatores que reduzem riscos ainda não está bem claro. Dois grandes estudos em andamento, o Aspirin and Simvastatin Combination for Cardiovascular Events Prevention Trial in Diabetes (ACCEPT-D), da Itália, e o ASCEND, do Reino Unido, deverão adi-cionar mais dados sobre o uso profilá-tico do AAS.
Até que novos estudos esclareçam com maiores detalhes o uso de AAS em diferentes subgrupos de pacientes com diabetes, a nossa recomendação é que os médicos devam seguir basica-mente as novas orientações, entre-tanto usando concomitantemente o seu julgamento clínico e tentando sempre individualizar a conduta com base na relação risco-benefício, con-servando em mente que, em se tra-tando de diabetes, não existe uma única conduta que sirva para todos os pacientes.
Em caso de contraindicação ao uso de AAS, outras drogas devem ser consi-deradas, como exposto a seguir.
Ticlopidina (Plaquetar®, Ticlid®, Ticlopidina®)
Bloqueia o difosfato de adenosina (ADP), que induz à agregação plaque-tária. Na metanálise do estudo APT verificou-se que com a ticlopidina houve redução significante dos even-tos vasculares. Em comparação com o AAS, não ficou claro que ela seja supe-rior ou infesupe-rior nos seus efeitos. Como eventos colaterais gastrointestinais contam-se dispepsia, flatulência, náu-seas e vômitos, que são leves e contro-láveis. O maior inconveniente da ticlo-pidina é o risco de neutropenia, o que obriga a um controle periódico pelo hemograma. A dose mais usada é de 250 mg, duas vezes ao dia.Clopidogrel (Plavix®, lscovert®)
É considerado o substituto do AAS em caso de alergia. Ele bloqueia a ativação das plaquetas pelo ADP (por meio da ini-bição da ligação dos agonistas pelos receptores das plaquetas), que induz à agregação plaquetária. No estudo Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events (CAPRIE) (clopi-dogrel 75 mg/dia vs. AAS 325 mg/dia), o clopidogrel mostrou-se ligeiramente mais efetivo na redução de eventos car-díacos. Quanto ao emprego dos inibido-res das glicoproteínas (GP llb-llla) pla-quetárias após a síndrome coronariana aguda (SCA) e a intervenção coronariana percutânea (ICP), observou-se grande redução na incidência de eventos cardía-cos adversos. Uma possível explicação é que os antagonistas da GP llb-llla abcixi-mabe, tirotiban e eptifibatide inibam a ligação do fibrinogênio nas plaquetas dos pacientes diabéticos (D).21
Cilostozol
A exemplo do clopidogrel, pode subs-tituir o AAS ou mesmo o próprio clopi-dogrel na prevenção de eventos car-diovasculares, atuando por meio da inibição da fosfodiasterase II na dose de 200 mg/dia. Estudos 22,23 demons-tram o efeito clínico e in vivo (inibidor da microagregração plaquetária) em pacientes com diabetes com resposta inadequada à aspirina e ao clopidogrel.
CoNSIDERAçÕES FINAIS
A DAC é uma causa importante de óbito nos Estados Unidos e o diabetes ocupa lugar de destaque, visto que em cerca de 25% dos diabéticos a primeira manifesta-ção de DAC é o IM ou a morte súbita.
A agregação espontânea das pla-quetas está ausente ou raramente é observada em indivíduos sadios,
enquanto está presente em adultos com angina instável, IM, diabetes, disli-pidemia, estresse emocional e exercí-cios físicos extenuantes.
As plaquetas, nos diabéticos, são hipersensíveis, in vitro, aos agentes agregantes. O mecanismo mais impor-tante é o aumento do TXA2.
Vários antiagregantes plaquetá-rios avaliados são capazes de atuar na prevenção do estado pró-trombó-tico, e menos da metade dos pacien-tes diabéticos estão tirando proveito do seu emprego.
Alguns estudos avaliaram a eficácia do AAS em indivíduos sem diabetes e com DM1 e DM2, entre homens e mulheres, nas prevenções primária e secundária para redução de eventos cardiovasculares.
A dose de AAS empregada variou entre 75 e 325 mg/dia, sendo que a dose menor tem eficácia igual à de altas doses.
DIRETRIZES DA ASSoCIAção AMERICANA DE DIABETES Aplicação do Position Statement da ADA (Quadro 1) sobre a terapia com AAS (D).
QUADRo 1 Níveis de evidência das principais recomendações e conclusões
recomendação ou conclusão Grau de
recomendação
O diabetes ocupa lugar de destaque como manifestação
importante na doença arterial coronariana (DAC) A É geralmente aceito, segundo vários pesquisadores, que a aspirina,
nos diabéticos, tem importante papel como antiagregante
plaquetário D
Os vários estudos, incluindo pesquisas e metanálise, indicam que aspirina é eficaz na prevenção secundária nos eventos
cardiovasculares em diabéticos, porém o benefício na prevenção primária é restrito a alguns subgrupos
B
A dose de aspirina recomendada varia entre 75 mg a 325 mg
diariamente B
Segundo as evidências existentes até o momento, o uso da aspirina
na prevenção primária mostrou-se ineficaz A
(A) Estudos experimentais e observacionais de melhor consistência; (B) Estudos experimentais e observacionais de menor consistência; (C) Relatos de casos – estudos não controlados; (D) Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consenso, estudos fisiológicos ou modelos animais.
REFERÊNCIAS
1. Fagan TC, Deedwania PC. The cardio-vascular dysmetabolic syndrome. Am J Med. 1998;105(1A):775-825. 2. Mazzone T. O papel da tomografia
computadorizada por feixe de elé-trons para mensuração da ateroscle-rose da artéria coronária. Current
Diabetes Reports – Latim America. 2004;3:230-6.
3. Colwell JA, Nesto RW. The platelet in diabetes. Diabetes Care. 2003; 26:2181-8.
4. Pahor M et al. New evidence on the prevention of cardiovascular events in hypertensive patientes with type
2 diabetes. J Cardiovasc Pharmacol. 1998;32(suppl, 2):518-23.
5. Mudaliar S. Intense manegement of diabetes mellitus: role of glicose control and antiplatelet agents. Journal of Clinical Pharmacology. 2004;44:414-22.
6. Gabbianelli R et al. A new method to evaluate spontaneous platelet aggregation in type 2 diabetes by cellfacts. Clinica Chimica Acta. 2003; 329:95-102.
7. American Diabetes Association. Aspirin therapy in diabetes (Position Statement). Diabetes Care. 2004; 27(suppl. 72 a 7).
8. The Risk Group. Risk of myocardial infarction and death during treat-ment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. Lancet. 1990;336:827-30.
9. Roux S, Christeller S, Ludin E. Effects of aspirin on coronary reocclusion and recurrent ischemia after thrombolysis: a meta-analysis. JACC. 1992;19:671-7. 10. ISIS-2 Second International Study of
Infarct Survival Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of sus-pected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet. 1988;2(8607):349-60. 11. Antiplatelet Trialist’s collaboration.
Collaborative overwiew of randor-nized trials of antiplateliet therapy: prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various cate-gories of patients. Br Med J. 1994; 308:81-106.
12. ETDRS investigators. Aspirin effects on mortality and morbidity in patients with diabetes mellitus: early treatment in diabetic retino-pathy study report. JAMA. 1992; 288:1292-300.
13. Harpaz D et al. Effects of aspirin treat-ment on survival in non-insulin-dependent diabetic patients with coronary artery disease. lsraeli Bezafibrate infartion Prevention Study Group. Am J Med. 1998; 105(6):494-9.
14. Steering Committee of the Physician’s Health Study Research Group. Final report on the aspirin componente of the ongoing Physician’s Health Study. N Engl J Med. 1989;321:129-35.
15. Primary Prevention of Cardiovascular Disease in People With Diabetes Mellitus. A Scientific Statement From the American Heart Association and the American Diabetes Association Circulation. 2007; 115(1):114-26.
16. Belch J et al. The Prevention of pro-gression of arterial disease and dia-betes (POPADAD) trial: factorial ran-domized placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. BMJ. 2008;337:1840.
17. Ogawa H et al. Low – Dose Aspirin for Primary Prevention for Athe-rosclerotic Events In Patients With Type 2 Diabetes (JAPD Trial). JAMA. 2008; 300(18):2134-41.
18. Ekstrom N. Aspirin treatment and risk of first incident of cardiovascular
diseases in patient with type 2 dia-betes: an observational study from the Swedish National Diabetes Register. BMJ. 2013;3e002688. 19. Schnell O, Erbach M, Hummel M.
Primary and secondary prevention of cardiovascular disease in diabetes with aspirin. Diabetes and Vascular Disease Research. 2012;9:245-55. 20. Pignone M et al. Aspirin for Primary
Prevention of Cardiovascular Events in People With Diabetes. A Position Statement of the American Diabetes Association, a Scientific Statement of the American Heart Association, and an Expert Consensus Document of the American College of Cardiology Foundation. Circulation. 2010;121:2694-701.
21. Keating FK et al. Augmentation of inhi-bitory effects of glycoprotein llb-llla antagonists in patients with diabetes. Trombosis Research. 2004;113:27-34. 22. Ferreiro JL, Ueno M, Desai B,
Capranzano P, Capodanno D, Angiolillo DJ. Impacto of advunctive cilostazol versus high maintanance dose of clopidogrel in suboptimal responder with diabetes mellitus. Rev Esp Cardiol. 2012;65(1):105-6. 23. Araki S, Matsuno H, Koya D, Kanno Y,
Kume S, Isshiki K, Araki H, Ugi S, Kawai H, Kashiwagi A, Uzu T, Maegawa H. Cilostozol attenuates spontaneous microaggregation of platelet in type 2 diabetic patients with insufficient platelet response to aspirin. Diabetes Care. 2013;36:e-92-93.
