RESUMO
Introdução: Há uma grande variação mundial da freqüência da nefropatia por IgA. Nos centros onde apenas são biopsiados os pacientes sintomáticos, esta nefropatia pode estar sendo subestimada. Objetivo: Investigar a freqüência de depósitos mesangiais de IgA subclínicos em casos não selecionados de necrópsia. Métodos: Foram pesquisados depósitos de IgA no rim, por imuno-fluorescência direta, em 100 necrópsias consecutivas realizadas no Departa-mento de Patologia da Faculdade de Medicina de Botucatu (SP). Resultados e conclusões: Encontramos depósitos mesangiais de IgA em 5 casos (5%). Todos estavam associados a uma causa secundária, principalmente lesões hepáticas e pulmonares.(J Bras Nefrol 2004;26(1):1-5)
Descritores: Depósitos mesangiais de IgA. Incidência geográfica. Estudo post-mortem.
ABSTRACT
Frequency of mesangial IgA deposits in necropsied patients in the Clinical Hospital of Botucatu Medical School (SP)
Introduction: IgA nephropathy has been reported with variable frequency in dif -ferent geographical areas. The disease is probably underestimated in many countries where renal biopsies were performed only in symptomatic patients. Objective: Investigation of subclinical mesangial IgA deposits in non-selected necropsies cases. M e t h o d s: Mesangial IgA deposits were examined by immunofluorescence microscopy in 100 consecutive necropsies from Depart -ment of Pathology of Botucatu Medical School (SP). Results and conclusions: The frequency of mesangial IgA deposits was 5% and were associated mainly to hepatic and pulmonary diseases.(J Bras Nefrol 2004;26(1):1- 5)
K e y w o r d s: Mesangial IgA deposits. Geographical incidence. Postmortem study.
INTRODUÇÃO
Descoberta por Berger e Hinglais, em 19681, a nefropatia por IgA é uma das formas mais comuns de glomerulonefrite primária.
Há uma grande variação mundial da freqüência da doença. Em países da Ásia, como Japão, China e Singapura, varia de 29 a 43%. Na Europa, a fre-qüência também é elevada, em torno de 22 a 30%, em alguns países como França, Espanha, Itália e Finlândia. Estes dados contrastam com a freqüência menor de 1,5 a 10% em países de língua inglesa, como Reino Unido, Canadá e Estados Unidos2-5.
A detecção de hematúria e/ou proteinúria assintomáticas pelo exame de urina periódico na população normal, como em escolares no Japão e soldados das forças armadas em Singapura e Finlândia, tem determinado uma maior
Medicina de Botucatu (SP)
Raquel Cristina C. Fróes
aAdauto José F. Nunes
aIvana de Menezes
aAdriana Braga
aClaudinei J. Figueira
aMaria F. C. de Carvalho
bRosa Marlene Viero
aDepartamentos de Patologiaae Clínica Médicab, Faculdade
de Medicina de Botucatu (UNESP), Botucatu, SP, Brasil
Recebido em 19/3/2003 Aprovado em 29/10/2003
indicação de biópsia renal nestas populações6-10. Ao con-trário, na América do Norte, a indicação de biópsia está restrita aos pacientes com sinais clínicos de doença renal4. Assim, diferentes critérios de conduta, bem como diferenças ambientais e/ou genéticas, tem explicado fre-qüências divergentes da nefropatia por IgA.
Considerando que o diagnóstico da nefropatia por IgA depende basicamente dos critérios de indicação de biópsia renal, e que sua freqüência pode estar sendo subes-timada em alguns centros, temos como objetivo investigar a freqüência de depósitos ocultos de IgA nos rins, em necrópsias não selecionadas de pacientes adultos do Hospi-tal das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu.
CASUÍSTICA E MÉTODOS
Foram pesquisados depósitos de IgA nos rins de 100 pacientes necropsiados no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu – UNESP. Foram necrópsias consecutivas de pacientes adultos realizadas no período de 1998 a 2000. O Hospital das Clínicas de Botucatu é um hospital universitário geral com atendi-mento terciário, principalmente de pacientes do interior de São Paulo, região próxima à cidade de Botucatu.
Fragmentos de rim foram obtidos em até 6 horas após o óbito, sendo processados para microscopias ótica e de imunofluorescência pelos métodos habituais. Para imunofluorescência foram utilizados os conjugados fluo-resceinados anti-IgG, IgA, IgM e C3 humanos (Dako, Ca/USA). Detalhes do procedimento e controles para ve-rificar a especificidade dos reagentes seguiram as normas previamente descritas11. A intensidade da imunofluo-rescência foi graduada semiquantitativamente de 1 a 3+ (1+ = discreto; 2+ = moderado; 3+ = intenso).
Os dados clínicos foram pesquisados nos pron-tuários.
RESULTADOS
Foram estudadas amostras de rins de 60 pacientes do sexo masculino e 40 do sexo feminino. A idade variou de 11 a 80 anos no grupo masculino (média 56,03 ± 15,35) e de 15 a 99 anos no grupo feminino (média 60,94 ± 21,65); 75% eram brancos, 16% pardos e 9% negros; 45% eram procedentes do Interior do Estado de São Paulo e 27% da cidade de Botucatu. As doenças principais que levaram ao óbito foram, na grande maioria, doenças car-diovasculares (40%) (tabela 1).
Hipertensão arterial foi a doença principal em 14 pacientes e doença secundária associada em 23 pacientes.
Do total de pacientes hipertensos, 19 apresentaram nefroesclerose arterial e arteriolar benigna. Com exceção de 1 paciente que apresentou proteinúria e níveis elevados de creatinina sérica (caso 5), todos os demais não apre-sentaram sinais e sintomas de doença renal. O paciente com diagnóstico de lupus eritematoso sistêmico apresen-tou glomerulite proliferativa mesangial assintomática (classe II OMS). Em 3 pacientes, sem haver suspeita clínica, foram feitas na necrópsia, diagnósticos de glomerulonefrite focal necrosante idiopática, glomeru-lonefrite crônica e glomeruglomeru-lonefrite membranosa associa-da à psoríase (caso 1). Dos 6 pacientes com Diabetes Me-llitus, 4 apresentaram nefropatia diabética caracterizada por glomeruloesclerose nodular e vasculopatia. Um paciente apresentou pionefrose à direita operada.
Sexo (M/F) 60/40
Distribuição Idade (% Pacientes)
< 30 07 31-40 13 41-50 12 51-60 19 61-70 23 > 70 26 Procedência (% Pacientes) Interior (SP) 45 Botucatu (SP) 27
São Paulo (Capital) 01
Outros Estados 07
Não Definido 20
Doença Principal (% Pacientes) Cardiovasculares Aterosclerose Sistêmica 15 Hipertensão Arterial 14 Valvulopatias 05 Cardiomiopatias 04 Outras 02 Infecções Doença de Chagas 03 Paracoccidioidomicose 02 Outras 04 Neoplasias Carcinoma Broncogênico 03 Linfomas 02 Outras 04 Doenças Sistêmicas Alcoolismo Crônico 10 Diabetes Mellitus 06 Outras 05 Glomerulopatias
Glomerulonefrite Focal Idiopática 01
Glomerulonefrite Membranosa 01
Glomerulonefrite Crônica 01
Doenças Degenerativas e Inflamatórias
Cirrose 03
Tabagismo/Enfisema Pulmonar 03
Outras 07
Indeterminada 05
Os demais pacientes não apresentaram evidências clínicas e/ou morfológicas de doença renal pregressa ou atual. Tabagismo associado à bronquite crônica e enfise-ma pulmonar esteve presente em 16 pacientes, em 3 foi a doença principal e em 13 doença associada. Alcoolismo crônico foi diagnosticado em 14 pacientes, em 10 foi a doença básica e esteve associado à cirrose em 4 casos. Houve um total de 7 casos de cirrose, 3 de etiologia alcoóli-ca, 1 associada ao alcoolismo e vírus C, 1 autoimune, 1 por deficiência de α-1 anti-tripsina e 1 criptogênica.
As causas de óbito foram: morte súbita (22%), choque hemorrágico (18%), insuficiência respiratória por edema pulmonar (2%), broncopneumonia (8%) e trom-boembolia (2%), edema cerebral (10%), insuficiência cardíaca (7%), indeterminada (10%) e outras (21%).
Depósitos mesangiais de IgA foram encontrados em 5 casos; 2 pacientes apresentaram cirrose hepática, 1 por alcoolismo crônico associado ao vírus C, e 1 por deficiên-cia de α-1 anti-tripsina; 1 paciente apresentou hemos-siderose pulmonar idiopática, 1 doença pulmonar
obstruti-va crônica e 1 psoríase. Um paciente apresentou micro-hematúria e em 3 havia níveis séricos elevados de uréia e creatinina. A pesquisa de proteinúria de 24h foi realizada em 3 casos, sendo positiva em 1 caso com níveis de 2,92g. A imunofluorescência demonstrou em todos os casos depósitos granulares difusos mesangiais de IgA, moderados em 4 casos (2+) e intensos em 1 caso (3+). Acompanharam depósitos de IgM (1+) em 2 casos e de C3 (2 e 1+) em 2 casos. Em 1 caso observamos depósitos gra-nulares difusos de IgG (3+) em alças capilares associados aos depósitos mesangiais de IgA. A análise histopatológica demonstrou proliferação mesangial difusa em 2 casos, em 1 caso associada à nefropatia membranosa. Em 2 casos observamos nefroesclerose arterial e arteriolar benigna; necrose tubular aguda esteve presente em 2 casos.
Os dados clínicos e morfológicos referentes aos pacientes com depósitos mesangiais de IgA estão expres-sos nas tabelas 2, 3 e 4.
Nos demais pacientes necropsiados, a pesquisa de IgA no rim foi negativa.
Tabela 2 – Casos positivos para IgA no rim.
Casos Idade Sexo Raça Doença Principal Causa do Óbito
(a) (M/F)
1 32 M Parda Psoríase Edema Cerebral
2 49 M Branca Hemossiderose Pulmonar Insuficiência Respiratória
Idiopática
3 61 M Branca Cirrose Hepática associada a Choque Hemorrágico
Alcoolismo e Vírus C
4 78 F Branca Cirrose Hepática por Distúrbio Hidroeletrolítico
Deficiência α-1 Anti-Tripsina
5 66 F Parda Tabagismo Broncopneumonia
Bronquite Crônica Enfisema
Tabela 3 – Dados clínico-laboratoriais dos pacientes com depósitos mesangiais de IgA.
Casos Exame de Urina Proteinúria (g/24h) Uréia (mg/dl) Creatinina (mg/dl)
1 NR NR 27 0,67 2 Micro-hematúria Negativa 36 0,8 3 Proteinúria 1+ NR 107 3,9 4 NR Negativa 91 1,6 5 Proteinúria 3+ 2,92 75 2,3 NR = não realizada
mento da psoríase vulgar. Depósitos mesangiais e níveis séricos elevados de IgA têm sido descritos em pacientes com psoríase20. Foi também relatada nefropatia membra-nosa associada à psoríase, apresentando depósitos de IgG e IgA em alças capilares21. O caso 1 deste estudo mostrou nefropatia membranosa assintomática com proliferação mesangial e depósitos mesangiais de IgA. Esta associação já foi relatada anteriormente, porém não relacionada à psoríase22.
Da mesma forma, doenças pulmonares infla-matórias, neoplásicas e particularmente a hemossiderose pulmonar idiopática, podem se acompanhar de depósitos de IgA no rim. Processos inflamatórios crônicos pul-monares determinam lesões das mucosas com alteração da sua permeabilidade e maior absorção de macro-moléculas, estimulando resposta imune mediada por IgA23,24. Encontramos depósitos de IgA no rim em 2 dos 22 casos de doença pulmonar (DPOC = 16, paracocci-dioidomicose = 2, Carcinoma = 3, Hemossiderose = 1).
Com exceção de 2 casos que mostraram prolife-ração mesangial difusa, os demais não apresentaram alterações morfológicas glomerulares relacionadas aos depósitos de IgA. Em relação a manifestações clínicas de doença renal, observamos micro-hematúria em 1 paciente, proteinúria em 2 e insuficiência renal em 3 pacientes. Os 2 pacientes com cirrose hepática como doença básica evoluíram com insuficiência renal aguda secundária à necrose tubular aguda. Um dos pacientes com cirrose apresentou proteinúria discreta assintomáti-ca no exame de urina. É possível que a proteinúria seja de origem tubular ou glomerular, já que o paciente apre-sentou proliferação mesangial positiva para IgA. Pro-teinúria e insuficiência renal também estiveram presente no paciente com doença pulmonar obstrutiva crônica associada ao tabagismo (caso 5). Este paciente foi inter-nado com hemoptise e insuficiência respiratória para investigação de neoplasia pulmonar, sendo detectada insuficiência renal crônica durante internação. Com his-DISCUSSÃO
A nefropatia por IgA constitui, em nosso serviço, apenas 1,7% de todas as biópsias realizadas em pacientes com suspeita de glomerulopatia, no período de 1977 a 2002. Esta incidência é bem menor que a referida no Re-gistro Paulista de Glomerulopatias12, de 15,3%, na cidade de São Paulo, de 6,5%13, ou ainda em Belo Horizonte, de 10%14. Esta discrepância é possivelmente devida a con-duta de nosso serviço de apenas biopsiar os pacientes que apresentam hematúria associada à síndrome nefrótica e/ou déficit de função renal. Nos transplantes, detectamos depósitos mesangiais de IgA em 2 casos de um total de 94 biópsias renais consecutivas de doadores vivos realizadas durante a cirurgia de transplante (tempo zero). Nenhum dos doadores apresentou avaliação clínico-laboratorial alterada no pré-transplante.
No presente estudo, realizado em necrópsias, encontramos depósitos mesangiais de IgA em 5 dos 100 casos analisados. Estudos semelhantes realizados na Fin-lândia15,16, França17, Alemanha18e Singapura19relataram incidência de 4 a 10,8% em necrópsias consecutivas de pacientes com doenças variáveis15,17,18 ou em casos de morte violenta16,19.
Na nossa casuística, todos os casos positivos es-tavam associados a doenças que podem cursar com depósitos de IgA no rim. De um total de 7 casos de cir-rose hepática, 2 apresentaram depósitos mesangiais de IgA. Waldherr e cols.18, em estudo semelhante de necróp-sias, encontraram 4,8% de depósitos mesangiais de IgA, sendo que 2,4% eram secundários à cirrose. Classica-mente, a nefropatia por IgA tem sido relacionada à insu-ficiência hepática de várias etiologias. No entanto, Bene e cols.17, ao comparar pacientes com cirrose alcoólica e pacientes necropsiados por doenças variáveis, não encon-traram diferenças significantes entre os grupos.
Como nas glomerulopatias, mecanismos imuno-lógicos têm sido considerados importantes no
desenvolvi-Tabela 4 – Dados morfológicos dos pacientes com depósitos mesangiais de IgA.
Casos Histopatologia Depósitos Mesangiais
IgG IgA IgM C3
1 Nefropatia Membranosa 3+* 2+
Proliferação Mesangial
2 Normal 3+ 2+
3 Proliferação Mesangial 2+ 1+
Necrose Tubular Aguda
4 Nefroesclerose Arterial e Arteriolar 2+ 1+
Necrose Tubular Aguda
5 Nefroesclerose Arterial e Arteriolar 2+ 1+
tória de hipertensão arterial há 20 anos, retinopatia grau III e evidências morfológicas de nefroesclerose arterial e arteriolar, a proteinúria e falência renal foram interpre-tadas como decorrentes à isquemia renal de longa evo-lução. Embora sem manifestações clínicas, nefro-esclerose arterial e arteriolar benigna também foram diagnosticadas na necrópsia do caso 4.
CONCLUSÕES
Encontramos alta freqüência de depósitos mesan-giais de IgA na população local, associados à psoríase, lesões hepáticas e pulmonares.
No entanto, os resultados parecem indicar que a nefropatia por IgA idiopática não é freqüente em nosso meio.
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Endereço para correspondência:
Rosa M. Viero
Departamento de Patologia, Faculdade de Medicina de Botucatu UNESP, 18618-000, Botucatu – SP,
Fone: (14) 6802-6238 - Fax: (14) 6821-2348, E-mail: viero@fmb.unesp.br
