1) Anatomia e Fisiologia dos mecanismos do movimento 1) Introdução
• O sistema extrapiramidal se enquadra muito mais como um conceito funcional do que como uma região anatômica bem definida.
o Como os núcleos da base são as principais estruturas componentes desse sistema motor, muitas vezes o termo “extrapiramidal” faz referência a essa estrutura.
• Os distúrbios extrapiramidais constituem nos distúrbios de movimento, os quais podem causar excesso ou escassez de movimentos, distúrbios de postura, do tônus...
o Assim como os transtornos do trato piramidal, acometem o sistema motor, porém com manifestações clínicas distintas (fraqueza, espasticidade e hiper-reflexia – sintomas de 1º neurônio motor)
• Grosseiramente falando, o sistema extrapiramidal pode ser considerada uma rede neural que influencia o controle motor (piramidal).
2) Anatomia e Fisiologia a) Anatomia
• A denominação “extrapiramidal” é um termo criticado por muitos anatomistas (que preferem utilizar o termo “sistema corticofugais não piramidais”) atualmente, porém, ainda tem utilidade clínica.
• Como dito anteriormente, a principal região extrapiramidal são os núcleos da base, um conjunto de núcleos (substância cinzenta) localizadas na base do encéfalo e relacionadas do ponto de vista antômico e funcional.
o Os mais importantes clinicamente são: núcleo caudado, putame, globo pálido, substância nigra e núcleo subtalâmico
▪ ATENÇÃO! Muitas vezes o caudado e o putame são denominados em conjunto, como estriado. Isso se deve a sua semelhança citológica e funcional, apesar de serem separados pelo ramo anterior da cápsula interna, e o nome estriado se deve a alternância entre filamentos cinzentos e brancos (dá uma aparência listrada)
o Os núcleos da base também apresentam conexões límbicas, as quais participam dos aspectos emocionais do movimento.
• O núcleo caudado encontra-se profundamente posicionado na substância do hemisférico cerebral, entre o ventrículo lateral e a ínsula.
• O núcleo lentiforme (em formato de lente) é uma junção do putame e do globo pálido. o O globo pálido forma a parte medial do complexo e o putame a parte lateral do núcleo.
▪ O globo pálido situa-se em posição medial ao putame, logo lateralmente ao terceiro ventrículo.
o O claustro é um anexo de substância cinzenta que se localiza adjacente ao putâmen, sendo separado dele pela cápsula externa.
• A substância nigra é uma região de substância cinzenta localizada no pedúnculo cerebral entre os pilares do cérebro e o tegmento do mesencéfalo, na altura dos colículos superiores.
o Sua denominação se deve a presença de neurônios que contem melanina em sua parte profunda. • A cápsula interna é uma estrutura que permeia todos os componentes do sistema extrapiramidal.
o Lateral: putame e globo pálido
o Medial: caudado, tálamo, núcleo subtalâmico, substância nigra
• Outras estruturas importantes que participam do sistema de controle motor extrapiramidal são: o Tálamo (núcleos da porção motora do tálamo)
o Núcleo Rubro (trato rubroespinal e trato tegmentar central) o Formação Reticular
o Núcleo Olivar Inferior (Bulbo) o Zona Incerta
o Núcleos Vestibulares
o Núcleo pedunculopontino (envolvido na doença de Parkinson – recebe fibras aferentes da substância nigra reticular e do globo pálido, enviando projeções colinérgicas para a substância nigra compacta)
o Substância cinzenta da lâmina do teto
b) Histologia
• O núcleo estriado apresenta neurônios pequenos, os quais são as principais vias eferentes dos núcleos estriados. Esses dividem-se em “com espinhas” e “sem espinhas”.
o Com espinhas: são GABAérgicos (podem conter encefalina, dinorfina ou substância P), são o local de origem das fibras eferentes estriadas.
▪ Os neurônios que secretam encefalina apresentam receptores de dopamina D2 ▪ Os neurônios que secretam substancia P apresentam receptores de dopamina D1 o Sem espinhas: são colinérgicos
▪ Esses neurônios são facilitadores para os neurônios de projeção e são inibidos pela dopamina
• Já o globo pálido apresenta predominantemente neurônios grandes, os quais tem o GABA como principal neurotransmissor.
• Histologicamente, a substância nigra pode ser compreendida em zona compacta e zona reticular. o Zona compacta: neurônios predominantemente dopaminérgicos, contendo melanina
o Zona reticular: neurônios predominantemente GABAérgicos.
c) Principais vias envolvendo os núcleos da base
• Resumindo, o córtex cerebral projeta-se para o estriado, que, por sua vez, projeta-se para o globo pálido e para a subtância nigra reticular. As fibras eferentes seguem até o tálamo, onde se projetam novamente para o córtex cerebral, sobretudo para as áreas motoras.
Putame (lateral) + Globo pálido (medial) = núcleo lentiforme
Putame + Caudado = Estriado
d) Fisiologia dos núcleos da base
Conexões essenciais envolvendo os núcleos da base
• “Núcleos de Entrada”: estriado e núcleo subtalâmico
o Facilitam ou inibem a atividade motora cortical (desinibem ou inibem o tálamo) • “Núcleos de Saída”: substância nigra reticular e globo pálido interno
o Causam inibição do tálamo motor
• Os núcleos de entrada e saída se conectam através das alças diretas e indiretas.
• Como explicado anteriormente, a substância nigra apresenta neurônios dopaminérgicos, os quais podem exercer ação excitatória (receptores D1) ou inibitória (receptores D2) sob o movimento.
o A via direta age através dos receptores D1 e a indireta através dos receptores D2!
▪ A excitação de receptores D1 facilita a via direta e aumentam a excitação talamocortical • Aumenta a inibição estriada sob GPi e SNr, estruturas que inibem a excitação
talâmica.
▪ A ativação dos receptores D2 inibe a excitação talamocortical (a substancia nigra, quando secreta dopamina, inibe os receptores D2)
• Reduz a inibição estriada sob o GPe, o qual, quando ativado, inibe o GPi, SNr e NST. O NST, quando ativado, estimula o GPi e o SNr, levando a inibição da excitação talâmica.
• O que ocorre é que o estriado “deixa de inibir” o GPe, o qual, quando ativado, inibe o NST, portanto, permitindo a excitação talamocortical!
o Como resultado, a substância nigra e o estriado facilitam a atividade na via direta e inibe a atividade na via indireta, portanto, aumentando a excitação talamocortical.
• Resumindo, podemos entender o processo como um “freio de carro”. Os núcleos de saída (SNr e GPi) são os freios, quando ativados, param a geração de movimento no córtex cerebral e no tronco encefálico por diminuírem a ação excitatória do tálamo sobre o córtex. A ativação dos receptores D2 pelo córtex
Córtex Estriado Globo Pálido Tálamo Córtex
Conexões excitatórias (glutaminérgicas) Conexões excitatórias (glutaminérgicas)
Aqui, a via pode ser excitatória ou inibitória!
Via DIRETA - É excitatória - Facilita a excitação cortical e os movimentos voluntários Via INDIRETA - É inibitória
- Contém o Globo Pálido e o Núcleo Subtalâmico
- Inibe a excitação cortical e os movimentos indesejados
pode ser comparado ao ato de “pisar no freio” (pois reduz a atividade inibitória basal do GPe sob o NST, o qual facilita a atividade inibitória do GPi e SNr), enquanto a ativação dos receptores D1 pode ser comparada a ação de “tirar o pé do freio”.
• Mas pera... Se o estriado age estimulando tanto a via indireta quando a direta simultaneamente, como o “movimento resultante” não é nulo? Simples! Isso se deve ao fato de a via direta facilitar apenas os movimentos que queremos executar, enquanto a via indireta apresenta uma inibição mais difusa, dificultando os movimentos involuntários.
• ATENÇÃO! Tanto as vias diretas quanto indiretas são importantes para que o movimento ocorra de forma satisfatória. A via direta permite que os movimentos voluntários sejam feitos sem dificuldade, enquanto a via indireta impede a ativação de áreas corticais motoras que poderiam interferir no movimento voluntário exercido pela via direta!
o Por isso que doenças da via direta, como o Parkinson, levam a distúrbios hipocinéticos, pois há inibição dos movimentos voluntários.
o Já doenças da via indireta, como a coreia, cursam com distúrbios hipercinéticos, pois os estímulos que atrapalham os movimentos voluntários deixam de ser inibidos!
o Porém, a teoria das vias diretas e indiretas não explica completamente os achados clínicos dessas doenças... Por exemplo, alguns distúrbios hipocinéticos podem cursar com tremor.
• OBS: sei que essa parte é meio complicada, então aqui em baixo tem alguns vídeos que podem ajudar no entendimento:
- Neuroanatomia dos núcleos da base: https://www.youtube.com/watch?v=InJByqg1x-0&feature=youtu.be e https://www.youtube.com/watch?v=6JUjr8hNPfM
2) Compreender os critérios diagnósticos e o curso clínico e fisiopatológico da Doença de Parkinson, identificar as manifestações clínicas representativas desses critérios no caso clínico (bradicinesia, tremor de repouso e rigidez)
1) Introdução
• É uma doença que acomete igualmente todos os grupos étnicos, apresentando incidência maior com o avançar da idade (a faixa etária média é de aproximadamente 60 anos)
o ATENÇÃO! Quando se inicia antes dos 20 anos, denomina-se parkinsonismo juvenil,
sugerindo etiologias genéticas (como doença de Wilson, Huntington e mutações no gene PRKN). • O parkinsonismo é uma síndrome, primeiramente descrita em 1817 por James Parkinson, sendo
evidenciada por qualquer combinação das seis seguintes anormalidades (o diagnóstico clínico é firmado pela combinação de qualquer uma das duas, sendo que uma deve ser necessariamente tremor de repouso ou bradicinesia):
o Tremor de repouso* o Rigidez
o Bradicinesia-hipocinesia* o Postura flexionada
o Abolição de reflexos posturais o Fenômeno de congelamento
• O Parkinsonismo pode ter diversas causas, divididas em cinco grupos: primárias, secundárias, síndromes Parkinson-plus, doenças hereditárias e parkinsonismo com déficit de enzimas envolvidas na síntese de neurotransmissores.
• A Doença de Parkinson é a causa mais frequente de parkinsonismo primário e representa cerca de 80% dos casos de parkinsonismo.
Etiologias de Parkinsonismo Idiopática (primária) - Doença de Parkinson
Encefalite letárgica - Causa rara de parkinsonismo, no século 20 costumava se desenvolver após quadros de encefalite de Economo (forma atípica e idiopática de encefalite, que cursava com letargia, sonolência e tremores)
Induzido por fármacos
- Iatrogênico: causa reversível com a suspensão do medicamento (fenotiazinas, butirofenonas, metoclopramida)
- Tóxico: pó de manganês, dissulfito de carbono, intoxicação grave por monóxido de carbono
- MPTP: substância que destrói seletivamente os neurônios dopaminérgicos na substancia nigra, Seu mecanismo de “indução de parkinsonismo” sugere que uma toxina ambiental possa ser responsável pelo desenvolvimento da Doença de Parkinson e é utilizado como base para desenvolvimento de fármacos contra essa doença.
Vascular - Originado por infarto subcortical na substância branca. - Em geral é acompanhado por hiperreflexia e babinski +
- O diagnóstico é feito por RM
- Resposta insatisfatória a medicação antiparkinsoniana
Pós-traumático - O traumatismo craniano recorrente leva a uma encefalopatia traumática crônica.
- Comum em boxeadores e em esportes de impacto - Inexiste tratamento satisfatório
Familiar e genético - Causa rara de parkisonismo Outras doenças
neurológicas
- O parkinsonismo pode ser uma síndrome encontrada em doenças como: depressão, doença de Huntington, doença de Wilson, distonia...
2) Fisiopatologia a) Patologia
• Há degeneração dos neurônios do tronco encefálico que contém neuromelanina, especialmente os dopaminérgicos da camada ventral da parte compacta da substância negra!
• O achado patológico característico da doença são os corpúsculos de Lewis, inclusões proteináceas de alfa-sinucleína citoplasmáticas presentes nos neurônios sobreviventes.
o ATENÇÃO! Existem outras doenças que podem cursar com a malformação e acúmulo de alfa-sinucleína, denominadas sinucleonopatias, como a atrofia sistêmica múltipla!
• Quando surgem os primeiros sintomas da doença, a substância negra já perdeu cerca de 60% dos seus neurônios dopaminérgicos e a concentração de dopamina no corpo estriado já é cerca de 80% menor do que o normal...
b) Patogênese
• Acredita-se que o acúmulo da alfa-sinucleína seja responsável pela doença.
o Estudos indicam que essa proteína malformada pode se agregar e acumular, disseminando-se contiguamente célula a célula, dessa forma, propagando a doença para partes
contíguas do sistema nervoso.
• Outra hipótese é que a disfunção mitocondrial e o estresse oxidativo também apresentam um papel-chave na patogênese. Na realidade, é provável que as duas hipóteses se complementem.
• A destruição neuronal leva a uma alteração do equilíbrio de excitação e inibição (mantido pela concentração de dopamina e acetilcolina) presente nos núcleos da base, e suas consequentes conexões com as vias direta e indiretas.
o Na doença de Parkinson há uma degeneração da parte compacta da substância negra, o que leva a uma
AUMENTO DA EXCREÇÃO GLUTAMATÉRGICA NO NÚCLEO SUBTALÂMICO o Portanto, o que ocorre é uma inibição da via direta por hiperativação da via indireta!
3) Quadro Clínico
• Consiste no “sexteto” já citado: tremor, bradicinesia, rigidez, abolição dos reflexos tendíneos, postura em flexão e congelamento.
o Para a suspeita clínica, é necessário que no mínimo dois desses estejam presentes, sendo tremor ou bradicinesia necessários.
• Tremores, bradicinesia e rigidez ocorrem nos estágios iniciais da doença, enquanto a postura em flexão, a abolição dos reflexos posturais e o congelamento da marcha aparecem nos estágios mais avançados. a) Tremor
• Costuma ter frequência de 4 a 6 Hz • É mais evidente em repouso
• Aumenta durante o estresse emocional
• Frequentemente melhora durante a atividade voluntária
• Costuma se iniciar na mão ou no pé, porém pode também ser encontrado na face ou na região perioral. o Não é incomum que inicialmente esteja confinado a um único membro antes de se tornar mais
generalizado.
o O clássico é o tremor de “contar notas”, que afeta predominantemente os dedos polegar e indicador.
• ATENÇÃO! O principal diagnóstico diferencial é o tremor essencial! A principal característica que os diferencia é que esse é postural e cinético, enquanto o parkinsonismo é de repouso!
b) Rigidez
• Aumento do tônus muscular, desencadeado quando o examinador movimenta os membros, pescoço ou tronco do paciente.
• É a famosa rigidez em “roda denteada”, ocasionada pelo tremor coexistente (mesmo que não esteja visível). A resistência, em geral, é uniforme durante toda a movimentação.
o Já na espasticidade muscular, a hipertonia não é uniforme, o que leva a um tônus maior no início do movimento passivo – “em canivete”.
• O distúrbio muscular é o principal responsável pela postura fletida desses pacientes. A cabeça é curvada, o tronco é inclinado para frente, o dorso é cifótico, os braços são mantidos à frente do corpo e os cotovelos, quadris e joelhos são flexionados.
o Pode ocorrer inclinação lateral do tronco (síndrome da torre de Pisa) ou flexão extrema do tronco (camptocormia)
o Muitas vezes é difícil começar a andar, e, por isso, o paciente pode se inclinar cada vez mais para frente (desvio do centro de gravidade) antes de conseguir andar.
o Em geral, há uma instabilidade para se virar, e pode ser difícil parar o movimento.
o Em casos avançados, está presente a marcha festinante, na qual os pacientes tendem a andar com velocidade crescente para evitar uma queda.
c) Acinesia
• É a característica mais incapacitante desse distúrbio, sendo também a manifestação mais comum desse, mesmo que possa se manifestar após o início do tremor.
• Pode ser compreendida como uma escassez de movimentos espontâneos, comumente sendo englobada como sinônimo de bradicinesia e hipocinesia
o Bradicinesia: lentidão dos movimentos, dificuldade de iniciar os movimentos e perda dos movimentos automáticos. Geralmente é confundida pelos pacientes com fraqueza.
o Hipocinesia: redução da amplitude dos movimentos, principalmente dos movimentos repetitivos. • Geralmente cursa com as seguintes manifestações:
o Perda de expressão facial e redução do piscar dos olhos o Perda de gesticulação (paciente se sente “imóvel”)
o Alterações da fala (hipofonia, aprosódia, disartria e taquifemia) ▪ Hipofonia: fala suave
▪ Aprosódia: voz monótona ▪ Diastria: falta de pronúncia clara
▪ Taquifemia: ausência de separação silábica nítida (pronunciam as palavras juntas)
o Dificuldade em realizar tarefas com as mãos (letras pequenas, dificuldade de barbear, escovar os dentes, abotoar a camisa, tocar instrumentos musicais)
o Oscilações dos braços reduzem gradativamente, até desaparecerem (podem ser normais quando o paciente quer balançar os braços voluntariamente com esforço ao caminhar)
o A marcha é lenta, com passadas curtas.
• Com a agravação da bradicinesia, a lentidão e a dificuldade de executar atividades da vida diária
aumentam... Por exemplo, o paciente pode demorar 1:30h para terminar uma refeição e a sua deglutição pode ser prejudicada, aumentando o risco de engasgos e aspiração.
• ATENÇÃO! Os pacientes podem apresentar uma cinesia paradoxal, sendo possível a movimentação normal por um curto período quando são estimulados repentinamente.
Sinais clínicos de Bradicinesia Craniana - Face em máscara
- Expressão fixa, com redução do piscar dos olhos e retração palpebral - Limitação do olhar para cima
- Hipofonia - Aprosódia
- Palilalia (repetição da primeira sílaba)
- Sialorreia (incapacidade de deglutir espontaneamente) Membros
Superiores
- Redução dos movimentos espontâneos
- Redução da amplitude dos movimentos repetitivos (abrir e fechar as mãos, pronação e supinação dos antebraços e bater com um dedo sobre o polegar) - Micrografia e lentidão da escrita
- Lentidão para cortar alimentos, vestir-se e realizar higiene pessoal - Redução das oscilações dos braços ao andar
Membros Inferiores
- Redução da amplitude dos movimentos repetitivos como pisar com força no chão ou tamborilar com os dedos dos pés
- Passadas lentas e curtas ao caminhar
- Incapacidade de levantar o pé ao caminhar, tendência a embaralhar as pernas - Base estreita ao caminhar
- Tendência de andar sob o dedo dos pés, incapacidade de apoiar os calcanhares Bradicinesia
Corporal
- Lentidão para iniciar movimentos solicitados
- Dificuldade de levantar-se de uma cadeira e virar-se no leito - Dificuldade de realizar duas atividades motoras simultâneas - Redução do movimento de encolher os ombros
d) Arreflexia
• A abolição dos reflexos posturais provoca quedas e incapacidade de se manter em pé sem auxílio. o Podem ser testados pelo teste do empurrão, o qual consiste em dar um empurrão firme nos
ombros do paciente e observar se há retropulsão. Um indivíduo normal consegue se recuperar com duas passadas.
o Com a abolição dos reflexos posturais, o paciente cai sobre a cadeira à medida que tenta se sentar.
• Em geral, os reflexos tendíneos não são alterados pela doença de Parkinson.
e) Congelamento
• Consiste em uma incapacidade transitória de realizar movimentos ativos (bloqueio motor)
• É um fenômeno que ocorre repentinamente e é transitório, costuma não persistir por mais de alguns segundos.
• Um exemplo: o paciente pode se queixar de “estar com os pés colados no piso”, sendo subitamente “despregado” e conseguindo andar normalmente (hesitação inicial) ou quando se aproxima de seu destino (como sentar-se em uma cadeira – hesitação final).
• A combinação de congelamento da marcha com a abolição dos reflexos posturais leva a predisposição a quedas nesse grupo de pacientes.
f) Sintomas não motores
• Cursa com sintomas referentes a alteração de:
o Personalidade e comportamento: depressão, dependência crescente, perda de motivação, apatia, ansiedade...
o Função cognitiva: bradifenia – demora a responder, sensação de “estar na ponta da língua, demência em estágios tardios (acúmulo de corpúsculos de Lewy em zonas corticais)
o Sintomas sensitivos: dor, ardência e formigamento (geralmente na mesma região da disfunção motora)
▪ Frequentemente o paciente pode referir dor difusa em um ombro como primeiro sintoma da doença, sendo frequentemente confundida com artrite ou bursite.
o Transtornos do sono: fragmentação do sono, sonolência diurna excessiva, crises de sono provocadas pelos fármacos
o Sintomas autonômicos: pele fria, constipação intestinal, esvaziamento inadequado da bexiga, disfunção erétil, PA baixa, rinorreia, transpiração excessiva...
o Transtornos relacionados aos fármacos: alucinações, psicose, compulsão, “apagões” não motores. 4) Diagnóstico
• Atualmente, inexistem exames laboratoriais específicos para a DP. Os exames solicitados devem ter como intuito excluir causas secundárias de parkinsonismo, como disfunções tireoideana, hepática ou paratireoideana.
o A doença de Wilson deve ser considerada em pacientes com menos de 20 anos que apresentem parkinsonismo. Seu screening é feito através da medida de ceruloplasmina sérica (proteína de transporte do cobre) e excreção urinária de cobre.
• Como a maioria dos casos é idiopático (~90%), inexiste indicação bem definida de testes para screening gênico... Todavia, alguns guidelines europeus indicam a sua realização em paciente com início da doença antes dos 40 anos, naqueles com um histórico familiar relevante ou pertencentes aos grupos étnicos de risco
o Nesses pacientes, o teste teria a função de planejamento familiar e de auxiliar no prognóstico... • Os exames de neuroimagem também apresentam utilidade limitada, visto que são capazes apenas de
detectar atrofia cortical generalizada. A utilidade maior da RM e TC também é de excluir causas secundárias de Parkinson, como as vasculares ou hidrocefalia normopressórica.
• Portanto, o diagnóstico é predominantemente clínico. 5) Tratamento
• O parkinsonismo precoce não requer tratamento com fármacos, mas é importante discutir com o paciente a natureza do distúrbio e a disponibilidade de tratamento medicamentoso.
• Os fármacos têm como intuito restaurar o equilíbrio dopaminérgico-colinérgico no estriado, pelo bloqueio do efeito da acetilcolina com fármacos anticolinérgicos ou através da melhora da transmissão dopaminérgica.
• Infelizmente, atualmente inexistem fármacos modificadores do curso da doença... O tratamento visa apenas o alívio sintomático para o paciente.
o Atualmente, os estudos buscam drogas capazes de interferir nos mecanismos moleculares específicos por trás do processo neurodegenerativo (é surreal pensar em apenas uma droga que cure a doença)
• ATENÇÃO! O tratamento, por ser sintomático, deve ser iniciado quando os sintomas causam incapacidade ou desconforto considerável para o paciente, devido ao número considerável de efeitos colaterais causados por esses.
o As principais complicações com o tratamento crônico são: flutuação dos sintomas, discinesia e psicose.
a) Anticolinérgicos Muscarínicos
• São úteis para alívio do tremor e da rigidez (não se observa melhora significativa da bradicinesia) • Os mais comumente usados são a tri-hexifenidila e a benztropina.
o Geralmente o tratamento é iniciado com uma pequena dose de um dos fármacos anticolinérgicos, sendo a dosagem aumentada gradualmente até que os benefícios se instalem ou até que os efeitos colaterais inviabilizem aumentos futuros...
• ATENÇÃO! É melhor evitar o uso de fármacos anticolinérgicos nos idosos, devido a efeitos colaterais como boca seca, constipação, retenção urinária e confusão...
b) Amantadina
• Fármaco que pode ser administrado isoladamente ou em combinação com um anticolinérgico no parkisonismo leve.
• Ainda não se sabe o seu mecanismo de ação exato, entretanto, suspeita-se que atue aumentando a liberação de dopamina de seus sítios de armazenamento e bloqueando a sua recaptação pelas terminações pré-sinápticas.
• É um ótimo fármaco para melhora dos sintomas motores do parkinsonismo, e seus efeitos colaterais são raros... Infelizmente muitos pacientes não apresentam melhora frente a administração desse fármaco, ou, se apresentam, essa é de curto prazo.
c) Levodopa
• Molécula convertida em dopamina no interior do organismo, melhorando todas as características do parkinsonismo, inclusive a hipocinesia!
• Seus efeitos colaterais mais comuns são: náuseas, vômitos, hipotensão, movimentos anormais, inquietude e confusão.
o Os distúrbios mentais (confusão e psicose) não podem ser tratados com a retirada do fármaco, visto que a redução da dose pode extinguir qualquer benefício terapêutico...
o Uma complicação tardia grave e frequente é a flutuação na resposta: efeito wearing-off ou fenômeno on-off, que podem estar relacionados a níveis pulsáteis de dopamina cerebral (o gradiente entre os níveis de levodopa intracerebral e extracerebral se torna menor)
▪ Wearing-off: o efeito da droga passa um pouco antes da administração da próxima dose ▪ Fenômeno on-off: ocorrem flutuações nos sintomas do parkinsonismo durante o dia, em
intervalos frequentes.
• ATENÇÃO! Ainda não há consenso sobre qual o melhor momento para iniciar o tratamento com
levodopa, devido a possibilidade de resposta irregular ao fármaco após uso crônico desse, o que dificulta o tratamento.
o Por isso, alguns autores defendem que a introdução da levodopa seja feito o mais
tardiamente possível, sendo utilizada inicialmente em baixas doses e associadas a agonistas da dopamina.
• ATENÇÃO! A levodopa é frequentemente administrada em conjunto com a carbidopa, um fármaco que inibe a conversão extra-encefálica de levodopa em dopamina, portanto, reduzindo seus efeitos colaterais, como vômitos, hipotensão e arritimias (efeitos sistêmicos da dopamina).
o Geralmente já vem combinada nos fármacos, sendo o mais popular o Sinemet. • ATENÇÃO! As principais contra-indicações para o tratamento com levodopa são:
o Glaucoma de ângulo estreito o Doença psicótica
o Pacientes que recebem tratamento com inibidores da monoaminoxidase tipo A o Úlcera péptica ativa
o Suspeita de melanoma maligno
d) Agonistas da dopamina
• Bromocriptina: estimulada seletivamente os receptores D2 (via indireta). Raramente utilizada atualmente devido a existência de agonistas mais eficazes... Seus principais efeitos colaterais são os psiquiátricos (delírio e psicose), e, portanto, deve ser utilizada com cautela nesses pacientes.
• Pramipexol e Ropinirol: são os agonistas mais modernos, apresentando menos efeitos colaterais adversos (porém, ainda causam fadiga, sonolência, náusea, edema periférico, confusão, alucinações e hipotensão ortostática). Pode levar a sonolência diurna excessiva, o que potencializa lesões e a distúrbios
psiquiátricos que levam a comportamentos impulsivos, como jogo ou atividade sexual anormal. • Cloridrato de apomorfina: agonista não seletivo do receptor da dopamina, administrado por injeção
Não deve ser utilizada por médicos que não estão familiarizados, por apresentar interações medicamentosas múltiplas e complicações graves
e) Inibidores da catecol-0-metiltransferase (COMT) • O principal fármaco utilizado é a entacapona
• Classe de fármacos que inibe uma das enzimas responsáveis pela degradação de dopamina.
• Podem ser utilizados para reduzir as doses de levodopa ou evitar a flutuação das respostas terapêuticas. o Há uma combinação de levodopa + carbidopa + entacapona, denominada Stalevo.
• Seus efeitos colaterais são diarreia, confusão, discinesias e aumento das enzimas hepáticas.
f) Inibidores da monoaminoxidase
• Os principais são a selegilina e a rasagilina.
• A monoaminoxidase tipo B (MAO-B) é outra enzima responsável pela degradação da dopamina.
• Assim como os inibidores da COMT, são úteis para evitar a flutuação sintomática.
g) Tratamento cirúrgico
• A talamotomia ou a palidotomia podem ser adotados quando os pacientes não respondem mais ao tratamento farmacológico ou quando desenvolvem reações adversas intoleráveis decorrentes da medicação parkinsoniana.
o A talamotomia é mais útil para controle do tremor o A palidotomia é mais útil para controle da hipocinesia
• Demência e doença vascular difusa são contra-indicações para essa abordagem! Além disso, pacientes com parkinsonismo atípico, que apresentaram resposta prévia pobre aos fármacos, que apresentam comprometimento cognitivo, distúrbios psiquiátricos ou expectativas não realistas em relação a cirurgia também não devem ser selecionados para essa abordagem.
h) Estimulação cerebral profunda
• Atualmente, vem substituindo a cirurgia ablativa como método de escolha para casos refratários. o É um procedimento reversível, de baixa morbidade e leva a danos cerebrais mínimos. • É realizada principalmente no globo pálido e no núcleo subtalâmico, sendo observada melhora nas
características motoras do parkinsonismo, sendo reduzido o tempo no estado off em pacientes com flutuações na resposta.
Medidas gerais, fisioterapia e meios auxiliares para a vida diária - Sintomas psiquiátricos e anomalidades cognitivas: rivastigmina, donepezil ou memantina - Psicose e alucinações: ajuste da medicação ou uso de antipsicóticos
- Sonolência diurna: modafinil
- Bexiga hiperativa: oxibutinina ou tolterodina - Constipação: emolientes ou laxantes osmóticos
- Fisioterapia é uma medida importante para melhora da qualidade de vida dos pacientes. - Medidas estruturais: talheres com cabos grandes, apoios ao longo da casa, uso de borrachas antiderrapantes...
3) Identificar os principais diagnósticos diferenciais da Doença de Parkinson: Tremor Essencial, Demência por corpos de Lewy, Atrofia de Múltiplos Sistemas, Paralisia Supranuclear
Progressiva), focando em seus achados característicos no exame físico 1) Tremor Essencial Benigno (Tremor Familiar)
• Um tremor postural pode ser proeminente em indivíduos normais. • Geralmente se manifesta em adolescentes ou na idade adulta precoce
• Não se sabe ao certo sua fisiopatologia, entretanto, suspeita-se de que esteja envolvida com herança autossômica dominante.
• O tremor envolve principalmente uma ou ambas as mãos, ou a cabeça (“balançar da cabeça”) e a voz. As pernas tendem a ser poupadas. Geralmente é mínimo, levando apenas a um incômodo estético e constrangimento social.
o Uma característica curiosa é a melhora dos sintomas com a ingestão de álcool!
o No parkinsonismo a história familiar é infrequente, o álcool não apresenta benefícios e outros sintomas neurológicos estão presentes. Além disso, costuma afetar mais a mandíbula do que a cabeça.
• O tratamento é feito através de beta-bloqueadores (propranolol). Primidona (anticonvulsivante) e estimulação talâmica com alta frequencia podem ser úteis para casos não responsivos a terapia convencional.
2) Demência por corpos de Lewy
• Presente em 15% dos pacientes com demência
• Geralmente apresenta início entre os 50 e 85 anos de idade Estágio Inicial da doença
(diagnóstico)
- Selegilina (IMAO-B)
Estágio tardio da doença (sintomas incomodam)
- O momento de início deve ser discutido com o paciente (avaliação das incapacidades)
- Levodopa é o fármaco mais eficaz (levar em consideração os efeitos colaterais e complicações dose dependente, buscar associação supracitada com outros fármacos. Pode ser utilizada "de cara" em pacientes idosos (>70 anos), devido a maior eficácia e menor risco de efeitos colaterais
- Em pacientes jovens (<70 anos) , preferir o uso de fármacos poupadores de levodopa (amantadina, anticolinérgicos, agonistas da dopamina...)
• A principal característica é a demência (a função cognitiva pode flutuar acentuadamente em um período de 24 horas), que pode preceder ou ocorrer logo após o aparecimento de déficts parkinsonianos (sendo a bradicinesia e a rigidez as principais manifestações motoras).
o Frequentemente, os pacientes apresentam períodos inexplicáveis de confusão ou delirium. • Déficts visuais, hipotensão ortostática e síncope são sintomas que podem estar presentes, entretanto,
raramente são a queixa principal do paciente.
• ATENÇÃO! A Doença de Parkinson se difere dessa pelo fato de a função cognitiva estar preservada, no mínimo, até um estágio mais tardio da doença. Além disso, o tremor é um achado mais
frequente na DP.
• É uma condição de tratamento difícil, visto que a levodopa induz alucinações e exacerba os distúrbios cognitivos e comportamentais, não fornecendo alívio sintomático significativo. Medicações
antipsicóticas também são mal-toleradas.
• Atualmente, a demência e anomalidades comportamentais frequentemente respondem bem aos inibidores da colinesterase.
3) Paralisia supranuclear progressiva
• Em conjunto com a atrofia de múltiplos sistemas, integra as síndromes Parkinson-Plus, condições que cursam com síndrome parkinsoniana, porém, não respondem bem ao tratamento com dopaminérgicos. • É um distúrbio degenerativo idiopático que afeta principalmente a substância cinzenta das regiões
cerebrais subcorticais.
• A degeneração ocorre devido ao acúmulo de emaranhados neurofibrilares nas estruturas supracitadase redução da secreção dopaminérgicas
• É mais incidente em homens entre 45 a 75 anos.
• Seu quadro clínico clássico é demarcado por distúrbio da marcha, com quedas precoces, oftalmoplegia supra-nuclear, paralisia pseudobulbar, distonia axial (com ou sem rigidez extrapiramidal nos membros) e demência.
o Oftalmoplegia supranuclear: insuficiência acentuada do olhar vertical, podendo ocorrer comprometimento posterior do olhar horizontal e distúrbios da motilidade palpebral
▪ Geralmente os pacientes apresentam dificuldade em manter o contato ocular em interação social e apresentam dificuldades em tarefas que necessitem de olhar para baixo, como ler, comer ou descer escadas.
▪ As queixas de diploplia, visão turva e dificuldade na leitura são frequentes.
o Distonia axial: manifesta-se principalmente pela postura em extensão do pescoço, com resistência a flexão passiva. A postura pode ser ereta.
o Paralisia pseudobulbar: resulta do dano de fibras motoras entre o trajeto do córtex para o tronco cerebral, levando a paralisia facial, disartria, disfagia, movimentos mandibulares e reflexos do vômito.
▪ Geralmente os pacientes apresentam uma face com aparência de surpresa ou preocupação ▪ A paralisia pseudobulbar é um termo usado quando há acometimento das vias
corticobulbares (síndrome de primeiro neurônio) envolvidas na via motora.
o Demência: esquecimento, processos mentais lentos, alterações do humor e da personalidade, além de comprometimento do cálculo e capacidade de abstração.
▪ Podem estar presentes alterações emocionais, como choro ou riso inadequados, além de impulsividade.
• No exame de imagem, ao contrário da doença de Parkinson, há uma atrofia mesencefálica. Além disso, no Parkinson não há alteração do olhar, a postura axial tende a ser em flexão (e não em extensão) e o tremor de repouso é mais frequente.
• Pode ser tratado com fármacos dopaminérgicos, todavia, o distúrbio costuma seguir uma evolução progressiva, com óbito por aspiração ou inanição entre 6 e 10 anos (pois a disfagia e a disartria são graves e progressivas).
4) Atrofia de Múltiplos Sistemas
• Assim como a paralisia supranuclear progressiva, integra o grupo das síndromes Parkinson-Plus. • Como o nome sugere, o quadro é caracterizado por perda neuronal e gliose difusa no SN... Algumas
estruturas afetadas são: globo pálido, substância negra, núcleo olivar inferior, tratos corticoespinais e células do corno anterior.
• Sua sintomatologia depende da zona afetada pela degeneração...
o Degeneração nigroestriatal: marcada pelos sintomas de síndrome parkinsoniana, porém não apresentam tremores. Geralmente a progressão é rápida e a resposta a levodopa é ausente, pois os neurônios dopaminérgicos estão ausentes. Outros achados são:
▪ Autonômicos: hipotensão ortostática, impotência, incontinência de urgência, esvaziamento vesical incompleto, distúrbio da motilidade gastrintestinal.
▪ Sono: estridor laríngeo, respiração disrítmica, sonolência, apneia central
o Degeneração olivo-ponto-cerebelar: caracterizada por uma mistura de parkinsonismo e síndrome cerebelar (ataxia da marcha, dismetria, nistagmo...)
o Corno anterior da medula: forma mais rara, que simula a esclerose lateral aminiotrófica (síndrome de primeiro ou segundo neurônio motor)
• Na maioria dos casos, o paciente progride rapidamente e fica confinado a uma cadeira de rodas dentro de um período médio entre 6 a 7 anos após o início, morrendo devido a infecções pulmonares, das vias urinárias, úlceras de decúbito e complicações das quedas...
• O principal diagnóstico diferencial é a forma nigroestriatal.
• Inexiste tratamento para o déficit motor, contudo, a hipotensão pode responder a uma dieta hiperssódica, administração de fludocortisona e mdodirina (agonsta alfa-adrenérgico).
4) Discutir as principais causas de delirium e seu diagnóstico diferencial com demência 1) Introdução
• Delirium é uma alteração cognitiva definida por início agudo, curso flutuante, distúrbios da consciência, atenção, orientação, memória, pensamento, percepção e comportamento.
• É considerada uma emergência geriátrica, acometendo até 50% dos idosos internados (principalmente em UTI e setores de pós-operatório) e associando-se a uma maior taxa de institucionalização.
o Relata-se delirium em 30% dos pacientes em cirurgia cardíaca aberta e em mais de 50% daqueles tratados para fratura do quadril
o Ocorre em 70 a 87% dos pacientes em UTI e em até 83% de todos os pacientes em cuidados paliativos.
• A taxa de mortalidade de pacientes internados com delirium variam de 22 a 76%, podendo ser comparadas às de IAM ou sepse.
• Os fatores de risco podem ser compreendidos em predisponentes e precipitantes (aqueles que
desencadeiam o quadro). Atualmente, a terapêutica se volta mais para os fatores precipitantes e destinam pouca atenção para os predisponentes...
o Predisponentes: gravidade da doença de base, déficit visual, nível cognitivo basal, índice de desidratação. Virtualmente qualquer doença pode predispor ao delirium, contudo, a demência é o fator predisponente mais bem identificado!
o Precipitantes: uso de medicamentos (interação medicamentosa e efeitos colaterais),
procedimentos médicos, doenças agudas (infecções, infarto, AVE, trauma...), imobilização prolongada, restrição física, desidratação...
2) Fisiopatologia
• Os mecanismos ainda não são bem conhecidos... As principais hipóteses defendem que o delírium estaria relacionado a anomalia nos neurotransmissores (dopamina e acetilcolina, principalmente), inflamação e estresse crônico.
• Alguns estudos indicam que diversos mecanismos patogênicos estariam envolvidos, os quais culminariam na redução global do metabolismo oxidativo cerebral e na falência da transmissão colinérgica.
• Acredita-se que o principal NT envolvido seja a acetilcolina e que a principal área neuroanatômica acometida seja a formação reticular (principal área reguladora da atenção e excitação)
• As principais causas de delirium são doenças do SNC (epilepsia), doença sistêmica (insuficiência cardíaca), intoxicação ou abstinência de agentes farmacológicos ou tóxicos.
o Ao avaliarmos esses pacientes, devemos considerar que todas as drogas ou fármacos consumidos podem ser etiologicamente relevantes...
3) Quadro Clínico
• É demarcado principalmente pelo: início agudo e atenção prejudicada com curso flutuante (é comum momentos de lucidez durante o decorrer do dia)
o O início agudo é o principal diferencial da demência! Nessa, o déficit cognitivo se instala de forma crônica (semanas a meses).
• O déficit de atenção é reconhecido pela dificuldade em focar e manter a atenção
o É comum que o paciente se distraia facilmente, apresentando dificuldade em manter diálogos ou seguir comandos
o Uma forma fácil de identificar é pedir que o paciente realize tarefas que necessitem de atenção plena: contar de 20 a 0 ao contrário, ditar os meses do ano em ordem inversa...
• A desorganização do pensamento costuma se apresentar pelo discurso desorganizado e fluxo ilógico de ideia.
• Além disso, outros aspectos relacionados a alteração do estado cognitivo podem estar presentes, como: alucinações, letargia, labilidade emocional, ansiedade, agressividade, alteração do ciclo sono-vigília (sono fragmentado a noite), desorientação (tempo e espaço), redução da memória...
• ATENÇÃO! O delirium pode se apresentar em duas formas: a hiperativa e a hipoativa!
o Hiperativa: agitação, agressividade, risco aumentado de agressão; raramente passa despercebida o Hipoativa: nível de consciência rebaixado, prostração e redução no contato; frequentemente passa
despercebida (pior prognóstico)
o Misto: apresenta características do delírio hiperativo e do hipoativo.
• ATENÇÃO! Apesar do início súbito, podem estar presentes sintomas prodrômicos, como inquietação e medo. Além disso, os sintomas irão persistir enquanto os fatores causais estiverem presentes, embora geralmente dure menos de uma semana (quando retirados, o QC regride em um período de 3 a 7 dias)
4) Diagnóstico
• É eminentemente clínico, realizado a beira-leito, de acordo com os critérios estabelecidos pelo DSM-V. • Durante o exame, devemos buscar mudança em relação ao estado cognitivo anterior do paciente e avaliar
sua atenção. Devemos também rever as medicações utilizadas e eventuais mudanças na prescrição. • O confusion assessment method (CAM) é um método confiável para screening desses pacientes.
A) Estado confusional agudo com flutuação sintomática B) Défict de atenção marcante
C) Pensamento e discurso desorganizados
D) Alteração do nível de consciência (hipo ou hiperativo)
Critérios Diagnósticos do DSM-V A. Perturbação da atenção
B. A perturbação se desenvolve em um período breve, representa uma mudança da atenção e da consciência basal e tende a oscilar quanto à gravidade ao longo de um dia
C. Perturbação adicional na cognição (déficit de memória, desorientação..)
D. As perturbações dos critérios A e C não são mais bem explicadas por outro transtorno neurocognitivo preexistente, estabelecido ou em desenvolvimento e não ocorrem no contexto de um nível gravemente reduzido de estimulação, como no coma.
E. Há evidências a partir da história, do exame físico ou de achados laboratoriais de que a perturbação é uma consequencia fisiológica direta de outra condição médica, intoxicação ou abstinência de
substancia, de exposição a uma toxina ou de que ela se deve a múltiplas etiologias Especificar se:
Agudo: duração de poucas horas a dias Persistente: duração de semanas ou meses Especificar se:
Hiperativo: O indivíduo tem um nível hiperativo de atividade psicomotora que pode ser acompanhado de oscilação de humor, agitação e/ou recusa a cooperar com os cuidados médicos.
Hipoativo: O indivíduo tem um nível hipoativo de atividade psicomotora que pode estar acompanhado de lentidão e letargia que se aproxima do estupor.
Nível misto de atividade: O indivíduo tem um nível normal de atividade psicomotora mesmo com perturbação da atenção e da percepção. Inclui ainda pessoas cujo nível de atividade oscila rapidamente.
• Os principais diagnósticos diferenciais são: demência, esquizofrenia e depressão
o Esquizofrenia: alucinações e delírios mais constantes e “mais organizados”. O paciente não costuma cursar com alteração de nível de consciência ou orientação
o Depressão: os pacientes com a forma hipoativa podem se assemelhar, sendo a diferenciação feita através de eletroencefalograma.
o Demência: diferencia-se principalmente pelo curso crônico e insidioso e ausência de oscilação no nível de atenção na demência (exceto na demência vascular, causada por AVE). Além disso, esses pacientes costumam estar alertas
O diagnóstico é confirmado pela presença dos itens A e B + C ou D
5) Tratamento
• O objetivo principal é abordar a causa subjacente
o Antídoto para fármacos anticolinérgicos: salicilato de fisostigmina (IV ou IM)
o Identificar e tratar: diabetes, cirrose, insuficiência cardíaca, hipo ou hipertireoidismo, distúrbios hidroeletrolíticos...
• Medidas não farmacológicas são relativamente simples e fundamentais! Devemos buscar transferir o paciente para um apto privado, mais calmo e permitir a presença de familiares e acompanhantes. Contato pessoal e comunicação são fundamentais!
o Devem-se evitar medidas como restrição física, por piorarem a agitação e potencializarem o acontecimento de trauma.
• Os dois principais sintomas que necessitam de tratamento farmacológico são a psicose e a insônia o Psicose: Haloperidol (cuidado com efeitos adversos – torsades de pointes e prolongamento de
QT, sendo necessário monitoramento com ECG)
o Insônia: benzodiazepínicos de meia-vida curta ou intermediária (lorazepam) ▪ Não há evidencias de que é efetivo em delirium não relacionado ao álcool!
• Também deve ser feita a prevenção primária do delirium (intervenções visando fatores desencadeantes), por meio de medidas como: mobilização precoce, correção de distúrbios hidroeletrolíticos precocemente, terapia ocupacional...
