AVANÇOS NO TRATAMENTO DO CANCER: O PARADIGMA DA IMUNOTERAPIA

AVANÇOS NO

TRATAMENTO DO

CANCER:

O PARADIGMA DA IMUNOTERAPIA

Luiz Flávio Coutinho

Porto Alegre

25/09/2015

Eternal Sunshine of the Spotless Mind

•

Esqueça:

•

Padrões de quimioterapia

(pré-infusão)

•

Padrões de resposta

•

Desfechos padrões

•

Toxicidade relacionada a QT

Chemotherapy Surgery Immunothera py Radiotherap y

What’s immuno-oncology (I-O)

Improved survival remains a challenge in some advanced cancers. 5-year survival remains poor for many

patients with metastatic solid tumors.1

There is an ongoing need for new treatments and therapeutic modalities

for patients with advanced cancers.2

8

1. Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Program. Retrieved May 6, 2014, from http://seer.cancer.gov | 2. Rosenberg SA. Sci Transl Med. 2012;4(127ps8):1-5 |

3. DeVita BT, Rosenberg SA. N Engl J Med. 2012;366:2207-2214 | 4. Kirkwood JM, et al. CA Cancer J Clin. 2012;62:309-335 | 5. Murphy JF. Oncology. 2010;4:67-80

3,9

12,5

12,3

16

Lung Colorectal Kidney and renal pelvis

Melanoma

5-year survival (%)1

Pillars of Cancer Therapies

I-O therapies are being investigated in an attempt to utilize the body’s own immune system to fight diseases.3-5

Imunidade e Câncer

Imunoedição

Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol. 2004 Mat eri al d est inad o à clas se médica

CD4 = célula T auxiliar; IDO = indoleamina 2,3-dioxigenase; MICA/B = cadeia classe I relacionada a proteínas A e B do complexo principal de

histocompatibilidade; M = macrófago; NK = clélula exterminadora (killer ) natural; NKT = célula T killer; sMICA/B = MICA/B solúvel; TRAIL = ligante indutor de apoptose relacionado a TNF; Treg = célula T reguladora; ULBP = proteínas ligantes de UL16; y = célula T y

Imunidade e câncer

Fases da Imunoedição

1.

Eliminação

▫

Tumor expressa antígenos tumorais em estágios iniciais

▫

Formação de resposta imune

▫

Eliminação de células tumorais.

2.

Equilíbrio

▫

Células tumorais remanescentes entram em equilíbrio com sistema

imune e o tumor fica estabilizado

3.

Escape

▫

Variantes resistentes a destruição imune se multiplicam

▫

Perda controle sobre tumor

▫

Progressão (clinicamente detectável)

Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol. 2004

Antigen-presenting cells

(APC)

• Take up antigens from infected or malignant cells and process them into shorter peptide segments

• Present antigens to T cells to mobilize an immune response

Players in the immune response

against cancer

1. Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004

Tumor-associated

antigens

• Are abnormal cell substances/proteins (tumor antigens) which can be recognized and responded to by the immune system

T cells

• Have T-cell receptors, which can recognize tumor-associated antigens

• Play a major role in killing infected or malignant cells when activated

• Help perpetuate ongoing immune responses

Players in the immune response

against cancer

12

Antibodies

cells for attack by other parts of the immune system, or neutralize their targets directly by blocking important mechanisms

B cells

• Display B-cell

receptors, which can bind free floating antigens in the blood or lymph

• Once activated, B cells differentiate to become plasma cells which can secrete large quantities of antibodies against a specific antigen1

1. Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004

NK cells

• Can recognize infected or malignant cells innately without contact with an antigen-presenting cell or antibody (this allows NK cells to

launch rapid responses against stressed cells) • Can also attack based

on recognition of antibodies on a cell surface

Tumor-associated antigens can

cause an immune response

Tumor-associate d antigens APC displays antigen to T cell1 Antibodies produced against antigen1 Antibodies tag tumor cells for destruction1 B cell binds to antigen1

1. Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004

Activated

T cells

migrate to and attack

tumor cells

Mat eri al d est inad o à clas se médica

Relevância da Imuno-Oncologia

•

Potencializar o sistema imune a superar a imunoedição

induzida pelo tumor

▫ transformando a imunidade de pro-tumor para anti-tumor

▫ erradicar e idealmente curar o câncer

•

Imunoterapias mais antigas: interferon e IL-2

▫ uso limitado a alguns tipos de tumores

▫ significativa toxicidade

•

Atualmente:

▫ Vacinas

▫ “Checkpoint Inibitors” (anti CTLA-4 e anti PD-1 e PD-L1)

▫ TIL

2. Friedmann MC,Proc Natl Acad Sci U S A 1996;93:2077 3. Lotze MT, Cancer Res 1981;41:4420

Sinapse imunológica

Moléculas regulatórias (Checkpoints) da resposta imune



Controle da ativação imune e tolerância

Driessens G et al. Immunol Rev. 2009 APC = célula apresentadora de antígeno; CTLA-4 = antígeno associado ao linfócito T citotóxico _{TNFR = receptor do fator de necrose tumoral; PD = morte programada;}

GITR = proteína relacionada ao TNRF induzida por glicocorticoide MHC = complexo principal de histocompatibilidade; PD-L = ligante do receptor de PD; TCR = receptor da célula T.

16

Os Receptores CTLA4 estão

“Up-Regulated” após ativação do linfócito T

Linfócito T

CD28

Célula

dendrítica

MHC

B7

TCR

CTLA4

Antígeno

CTLA4: inibe a ativação da célula T

CTLA4 liga ao B7 com maior afinidade que o CD28 e

envia um sinal inibitório para a célula T

MHC

B7

TCR

CD28

CTLA4

Célula

dendrítica

Linfócito T

Antígeno

O bloqueio do CTLA4 remove o freio da

ativação da célula T

MHC

B7

TCR

CD28

Antigen

CTLA4

Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363:711-723.

Célula

dendrítica

TCR

CD28

CTLA4

B7

Célula

dendrítica

Linfócito T

Antígeno

MHC

O bloqueio do CTLA4 remove o freio da

ativação da célula T

Por que Imunoterapia em Melanoma?

Antígenos Tumorais são

expressos pelas células

do melanoma

Regressão espontânea

do melanoma primário

Regressão tumoral

associada a

despigmentação

autoimune e vitiligo

Evidência de atividade

imunológica sugere

potencial benefício com

o uso de imunoterapia

Por que Imunoterapia em Melanoma?

Antígenos Tumorais

são expressos pelas

células do melanoma

Regressão espontânea

do melanoma primário

Regressão tumoral

associada a

despigmentação

autoimune e vitiligo

Evidência de atividade

imunológica sugere

potencial benefício com

Regressão Tumoral Espontânea

•

Evidência em 14%–50% dos melanomas primários

▫ Regressão espontânea completa em ~4–15%

•

Lesões em regressão apresentam infiltrado inflamatório

▫ Evidência indireta de resposta imunológica2

1. Kalialis LV, et al. Melanoma Res 2009;19:275– 282

2. Wenzel J, et al. Am J Clin Pathol 2005;124:37– 48

Linfócitos CD8+

Regressão tumoral

Por que Imunoterapia em Melanoma?

Antígenos Tumorais são

expressos pelas células

do melanoma

Regressão espontânea

do melanoma primário

Regressão tumoral

associada a

despigmentação

autoimune e vitiligo

Evidência de atividade

imunológica sugere

potencial benefício com

Associação de Vitiligo e Melanoma

•

Pode refletir

▫ Resposta imune a

antígenos expressos

por melanócitos e

células de melanoma

▫ Autoimunidade

envolvida na resposta

ao melanoma, levando

à regressão

Linfócitos CD8+ em biópsia de vitiligo1

1. Le Gal FA, et al. J Invest Dermatol 2001;117:1464–1470 2. Boasberg PD, et al. J Invest Dermatol 2006;126:2658–

Associação de vitiligo em paciente com

melanoma metastático

Cortesia do Dr. Antônio Carlos Buzaid (Hospital São José)

Estudo MDX10-020

Padrões de Resposta

•

Respostas tumorais que ocorreram após a semana 24

•

Ipilimumabe mais gp100

▫ 3 pacientes com PD evoluiram para DE

▫ 3 pacientes com DE evoluiram para RP

▫ 1 paciente com RP evoluiu para RC

•

Ipilimumabe mais placebo

▫ 2 pacientes com DE evoluiram para RP

▫ 3 pacientes com RP evoluiram para RC

1. Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363:711-723. 2. Ottensmeier CH et al. Presented at: 35th ESMO Congress; October 8-12, 2010; Milan, Italy.

RC = resposta completa; RP = resposta parcial;

DE = doença estável; PD = progressão de doença.

Estudo MDX10-020

Novos padrões de resposta

•

Evolução de PD para DE

▫ Resposta ocorreu após aumento no volume tumoral total

e/ou

▫ Resposta ocorreu após surgimento de lesões novas

•

Evolução de DE para RP

▫ Característico do padrão de doença estável duradoura

▫ Diminuição lenta e contínua do volume tumoral total

1. Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363:711-723. 2. Ottensmeier CH et al. Presented at: 35th ESMO Congress; October 8-12, 2010; Milan, Italy.

RP = resposta parcial; DE = doença estável;

Quatro Padrões de Resposta Observados com

Ipilimumabe em Estudo de Fase II

Carga Tumoral Total Doses de Ipilimumabe Limite para resposta ou progressão de doença SPD = soma dos produtos dos diâmetros perpendiculare s

Wolchok JD et al. Clin Cancer Res. 2009;15:7412-7420.

1. Resposta nas lesões basais

S P D (m m 2 ) Semana 12 Altera çõ es n o ba sal das SPD (%)

Quatro Padrões de Resposta Observados com

Ipilimumabe em Estudo de Fase II

Carga Tumoral Total Doses de Ipilimumabe Limite para resposta ou progressão de doença SPD = soma dos produtos dos diâmetros perpendiculare s

Wolchok JD et al. Clin Cancer Res. 2009;15:7412-7420.

2. “Doença Estável”: Declínio

lento e contínuo no volume

tumoral

Quatro Padrões de Resposta Observados com

Ipilimumabe em Estudo de Fase II

Total Doses de Ipilimumabe Limite para resposta ou progressão de doença SPD = soma dos produtos dos diâmetros perpendiculare s Carga Tumoral de lesões novas

Wolchok JD et al. Clin Cancer Res. 2009;15:7412-7420.

S P D (m m 2 )

3. Resposta após aumento no

volume tumoral

Quatro Padrões de Resposta Observados com

Ipilimumabe em Estudo de Fase II

Total Doses de Ipilimumabe Limite para resposta ou progressão de doença SPD = soma dos produtos dos diâmetros perpendiculare s Carga Tumoral de lesões novas Carga Tumoral na linha de base

Wolchok JD et al. Clin Cancer Res. 2009;15:7412-7420.

S P D (m m 2 )

4. Redução na carga tumoral após

aparecimento de lesões novas

Semana 12 Altera çõ es n o ba sal das SPD (%)

Caso clínico de aumento inicial da carga tumoral

(lesões alvo e lesões novas) seguido de resposta

Sem 14: melhora

Dec. 2010: remissão completa

Sem 12: progressão + lesões novas

Nov. 2007: antes tratamento

Sem 72: remissão completa

Sem 16: continua melhorando

Cortesia do Dr. Kaan Harmankaya e Dr. Hubert Pehamberger, Dept. of Dermatologia, Med. Univ. de Viena. 1. Hoos, et al. J Natl Cancer Inst 2010;102:1388-97.

Padrões de Resposta

Pseudo-progression and I-O therapy

Apparent progression upon radiographic imaging after initial I-O therapy can actually

be a sign of pseudo-progression. Pseudo-progression may occur when T cells

infiltrate the tumor site and cause tumors to flare or new lesions to appear upon

imaging.1,2,3

36

1. Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res. 2009;15:7412-7420 | 2. Topalian SL, et al. N Engl J Med. 2012;366:2443-2354| 3. Chow LQ. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2013:280-285

T cells

infiltrate the

tumor site Appearance of

tumor flare or new lesions upon

imaging I-O

therapy

tumor

Aumento da carga tumoral (lesões novas) seguido

de resposta completa (RC)

•

Resposta após surgimento seguido de desaparecimento de lesões novas

Ipi 3 mg/kg Antes do tratamento

Sem 36: Ainda Regredindo Sem 12: Progressão

Sem 20: Regressão

Novas lesões

Julho 2006

Resposta

mWHO*

Resposta

Completa

Desaparecimento de todas as

lesões

Resposta

Parcial

SPD das lesões-alvo diminuem em

>50% lesões novas NÃO

permitidas

Doença

Estável

SPD das lesões-alvo não atingem

RC, RP ou PD , lesões novas NÃO

permitidas

Progressão

de Doença

SPD de lesões alvo aumentam em

>25% OU novas lesões OU

progressão inequívoca das lesões

não-alvo

Todas lesões-alvo + novas

desaparecem

SPD de lesões-alvo + novas

diminuem >50% (novas lesões

são mensuradas)

SPD das lesões-alvo + novas

não atingem irRC, irRP, ou irPD

(novas lesões são mensuradas)

irRC

SPD de lesões-alvo + novas

aumentam >25%

_{(NÃO se}

baseia somente no surgimento

de novas lesões)

Comparação dos critérios

WHO modificado vs irRC

1,2

SPD = soma dos produtos dos diâmetros perpendiculares; *inclui lesões-alvo e não-alvo;

†_{inclui alvo somente (lesões mensuráveis);} ‡_{Progressão a ser confirmada ao menos 4 semanas} depois. 1. Wolchok J, et al. Clin Cancer Res. 2009;15:7412-20.

eri al d est inad o à clas se médica

Importância da doença estável

Resposta comum com Ipilimumabe

Estudo

Tratamento

Doença Estável

MDX010-20

(fase III)

Ipilimumabe 3 mg/kg + gp100 1 mg cada 3 semanas X 4 (n=403) ou ipilimumabe + placebo (n=137) ou gp100 + placebo (n=136)

58 (14%) pacientes na combinação e 24 (17.5%) pacientes no ipilimumabea

MDX010-08

(faseII)

Ipilimumabe 3 mg/kg cada 4 semanas X 4 com (n=35) ou sem (n=37) dacarbazina 250 mg/m2 _{cada 3 semanas (dias 1 a 5)}

8 (23%) pacientes na combinação e 6 (16%) pacientes na monoterapia; duração de 1 mês a >15 mesesb

CA184-007

(fase II)

Ipilimumabe 10 mg/kg cada 3 semanas X 4 com budesonida (n=58) ou placebo (n=57) até semana 16, manutenção cada 12 semanas a

partir da semana 24

11 (19%) pacientes em cada grupo

CA184-008

(fase II)

Ipilimumabe 10 mg/kg cada 3 semanasX 4, manutenção cada 12

semanas a partir semana 24 (N=155) 33 (21%) pacientes

CA184-022

(fase II)

Ipilimumabe 0.3 mg/kg (n=73), 3 mg/kg (n=72), ou 10 mg/kg (n=72) cada 3 semanas X 4, manutenção cada 12 semanas a partir da

semana 24 10 (14%), 16 (22%), e 13 (18%) pacientes recebendo 0.3 mg/kg, 3 mg/kg, and 10 mg/kg

MDX010-15

(fase I/II)

Ipilimumabe dose única 20 mg/kg (n=30), ipilimumabe até 5 mg/kg X 3 (n=34), ou ipilimumabe 10 mg/kg cada 4 semanas X 4 (n=24)

14 (16%) pacientes; duração variou de 99 a >945 dias em pacientes

recebendo 10 mg/kg

a_{Antes da reindução.}

b_{Seguimento longo prazo mostrou sobrevida de 4.9 anos em 1 paciente e >5.5 anos em 2 pacientes com DE no braço combinação.}

1. Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363:711-723. 2. Hersh EM et al. Invest New Drugs. 2011;29:489-498. 3. Weber J et al. Clin Cancer Res. 2009;15:5591-5598. 4. O’Day SJ et al. Ann Oncol. 2010;21:1712-1717. 5. Wolchok JD et al. Lancet Oncol. 2010;11:155-164. 6. Weber J et al. J Clin Oncol. 2008;26:5950-5956.

MDX010-20: Desenho do estudo

Ipi + gp100

Ipi + placebo

gp100 +

placebo

> 1 Reindução pacientes elegíveis

Indução

Ipilimumabe*

+ gp100

Ipilimumabe*

+ placebo

gp100 +

placebo

Screening

Follow

up

Ipilimumabe: 3 mg/kg

_{IV a cada 3 semanas (4}

doses)

SG

Sobrevida Global Mediana

IPI

_{IPI + gp100}

Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363:711-723.

gp100

M

es

24%

Sobrevida em 1 e 2 anos

46%

25%

14%

Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363:711-723. Pr op or çã o de Vi vo s

TODOS OS PACIENTES Sexo Masculino Feminino Idade < 65 anos ≥ 65 anos Feminino < 50 anos Feminino ≥ 50 anos

Estadio na inclusão M0, M1A, M1B M1C

DHL basal ≤ LSN > LSN ≤ 2x LSN > 2x LSN

Uso prévio de IL-2 Sim Não

0.2 0.5 1 2 5 0.2 0.5 1 2 5

RR 95% CI

1. Hodi FS, et al. N Engl J Med 2010;363:711-23.

Benefício de sobrevida consistente em subpopulações

Subgrupos pré-especificados no estudo MDX010-20

Pooled Analysis of Long-term Survival Data from

Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in

Metastatic Melanoma

ESMO 2013

Schadendorf D,

_{Hodi FS,}

_{Robert C,}

_{Weber JS,}

_Margolin

K,

_{Hamid O,}

_{Chen TT,}

_{Berman DM,}

_{Wolchok JD}

1_{University Hospital Essen, Essen, Germany;} 2_{Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA,}

USA; 3_{Institute Gustave Roussy, Villejuif, France;} 4_{Moffitt Cancer Center, Tampa, FL, USA;} 5_{University of Washington, Seattle, WA, USA;} 6_{The Angeles Clinic and Research Institute,}

Los Angeles, CA, USA; 7_{Bristol-Myers Squibb, Wallingford, CT, USA;} 8_{Bristol-Myers Squibb,}

Lawrenceville, NJ, USA; 9_{Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA.}

Abstract Number 24LBA (ESMO 2013)

Pacientes em Risco Ipilimumabe 1861 839 370 254 192 170 120 26 15 5 0 Proporç ão de V iv os 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Meses 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Ipilimumab CENSORED

Análise Primária de Dados de SG:

1861 Pacientes

SG Mediana (95% CI): 11.4 meses (10.7–12.1)

Taxa de SG de 3 anos (95% CI): 22%

(20–24%)

47

Pacientes em Risco Ipilimumabe 4846 1786 612 392 200 170 120 26 15 5 0 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Ipilimumabe CENSURADO

Análise de SG incluindo dados do EAP:

4846 Pacientes

SG Mediana (95% CI): 9.5 (9.0–10.0)

Taxa SG em 3 anos (95% CI): 21% (20–22%)

Prop orç ão de V iv os Meses

48

SG Relativa a Dados Históricos

● Controles históricos

̶

Fase II: 1278 pacientes em 42 grupos cooperativos de 1975 a 2005

̶

Fase III: 3739 pacientes em 10 estudos de 1999 a 2011

49

Conclusões

●

Esta é a maior análise de SG até hj de pacientes tratados com

Ipilimumabe em melanoma avançado

●

A análise mostra um platô na SG começando no 3

_{ano estendendo-se até}

mais que os 10 anos em alguns pacientes

̶

Platô similar para pacientes previamente tratados e não tratados

̶

Dose ou regime de tratamento não parece impactar no platô

̶

Platô também similar quando os dados de EAP são incluídos

●

A curva de SG observada mostrou melhor sobrevida e mais durável em

relação aos dados históricos

●

Esta análise adicionou corpo a evidências que suportam o efeito do

tratamento com Ipilimumabe a uma sobrevida de longo prazo mais

duradoura, nos pacientes com melanoma avançado

50

Perfil de Segurança e Manejo de

EAs

Mat eri al d est inad o à clas se médica

Eventos adversos imunorrelacionados (irEAs)

1,2



Eventos adversos mais comumente relacionados ao tratamento



Definição: etiologia desconhecida, consistente com fenômeno imune,

i.e., de natureza inflamatória



Baseado nos termos MedDRA pré-especificados em estudos clínicos



Protocolo para identificação de irEAs orienta investigadores a:

–

Avaliar e excluir causas neoplásicas, infecciosas, metabólicas, tóxicas ou outras

–

Utilizar sorologia, imunologia e histologia (biópsia) para suportar o

diagnóstico



Primeiro os cutâneos, seguido por colite, hipofisite e

finalmente hepatite

Weber JS, et al. J Clin Oncol 2012;30:2691–2697

Grau

da

toxicid

ad

e

Tempo (semanas)

Cinética dos irEAS:

Mat eri al d est inad o à clas se médica

IrEA

Mediana de tempo

para surgimento,

semanas

(variação)

Mediana de tempo

para resolução,

semanas

(variação)

GI; grau 3–5

_{8 (5–13)}

_{4 (0.6–22)}

Hepatotoxicidade; grau 2–5

_3–9

_0.7–2

Cutâneo; grau 2–5

_{3 (0.9–16)}

_{5 (0.6–29)}

Endócrino; grau 2–4

_(7–20)

_{Não disponível}

irEA = evento adverso imuno-relacionado; GI = gastrointestinal

Cinética dos irEAS:

eri al d est inad o à clas se médica

Características dos irEAs no estudo

de fase III MDX010-20

1

IrEA por

sistema

N(%) Pacientes

Mat eri al d est inad o à clas se médica

Características dos irEAs no estudo

de fase III MDX010-20

1

IrEA por

sistema

N(%) Pacientes

Pacientes (%)

irEA

Ipilimumabe +

gp100

n=380

Ipilimumabe+

placebo

n=131

gp100 +

placebo

n=132

Todos os graus

Qualquer

58

61

32

Dermatológico

40

44

17

GI

32

29

14

Endócrino

4

8

2

Hepático

2

4

5

Hodi FS, et al. N Engl J Med 2010;363:711–723

a_{No período de duração do estudo}

irEAs

a

_{(todos os graus) mais comuns}

Pacientes (%)

irEA

Ipilimumabe +

gp100

n=380

Ipilimumabe +

placebo

n=131

gp100 + placebo

n=132

Grau 3

Grau 4

Grau 3

Grau 4

Grau 3

Grau 4

Qualquer

9.7

0.5

12.2

2.3

3.0

0

Dermatológico

2.1

0.3

1.5

0

0

0

GI

5.3

0.5

7.6

0

0.8

0

Endócrino

1.1

0

2.3

1.5

0

0

Hepático

1.1

0

0

0

2.3

0

Óbito por irEA

1.3

1.5

0

irEAs

a

_{graus ≥3 mais comuns}

no estudo MDX010-20

Hodi FS, et al. N Engl J Med 2010;363:711–723

MDX010-20: resumo de segurança



Toxicidade relacionada ao Ipilimumabe:

▫ Baseada no mecanismo de ação, toxicidade imunorrelacionada

 irEAs (eventos adversos imunorrelacionados) foram mais comumente relacionados à droga, ocorrendo em ~60% dos pacientes tratados com Ipilimumabe

 Perfil dos EA consistente com os observados nos estudos fase II

 Manuseio com acompanhamento vigilante e necessidade de intervenção precoce com esteroides

▫ Taxa de toxicidade graus 3/4:

 Relacionado ao tratamento: 17% (combinação), 23% (monoterapia)  Imunorrelacionado: 10% (combinação), 15% (monoterapia)

▫ óbitos

 Relacionado ao tratamento : 2.1% (combinação), 3.1% (monoterapia)  Imunorrelacionado: 1.3% (combinação), 1.5% (monoterapia)

Perfil de Segurança – EAP

Pacientes Idosos versus Pacientes Jovens

• 2017 pacientes - CA184-045 (EAP)

▫ 767 (38%) ≥65 ▫ 1250 (62%) <65

6 0

Lawrence D, et al. Presented at: 37th ESMO Congress; September 28 - October 2, 2012; Vienna, Austria.

Grupo por Idade

≥65 anos <65 anos Total (n=767) (n=1250) (n=2017) Qualquer irAE 82 (11%) 88 (7%) 170 (8%) Gastrointestinal 56 (7%) 53 (4%) 108 (5%) Diarreia 36 (5%) 31 (3%) 67 (3%) Colite 25 (3%) 28 (2%) 53 (3%) Gl perfuração 5 (<1%) 2 (<1%) 7 (<1%) Cutâneo 10 (1%) 11 (1%) 21 (1%) Pruritus 8 (1%) 3 (<1%) 11 (1%) Laboratorial 10 (1%) 10 (1%) 20 (1%) TGO (aumento) 4 (1%) 4 (<1%) 8 (<1%) Lipase 2 (<1%) 1 (<1%) 3 (<1%) Amilase 2 (<1%) 0 2 (<1%) Endócrino 6 (1%) 9 (1%) 15(1%) Hipofisite 2 (<1%) 5 (<1%) 7 (<1%)

Experiência Italiana

Tratamento de Reindução - Segurança

• 845 pacientes – EAP – Italiano (CA184-089) 51 (6%) ipilimumabe 3 mg/kg

▫ 1 tratamento reindução - 37 (72.5%) receberam 4 doses ▫ 2 tratamentos ou mais – 2 pacientes

Pigozzo J, et al. Presented at: 37th ESMO Congress; September 28 - October 2, 2012; Vienna, Austria.

EA relacionado ao

tratamento n (%) Todos os Graus Graus 3/4 Total 11 (21.6) 3 (5.9) Diarreia 2 (3.9) 1 (2.0) Prurido 4 (7.8) 0 Toxicidade Hepática 1 (2.0) 0 Fadiga 2 (3.9) 0 Hipotireoidismo 1 (2.0) 0 Hipocalemia 1 (2.0) 1 (2.0)

Manuseio apropriado dos irEAs: aprendizado



Boa comunicação com o paciente é fator crucial



Todos os efeitos colaterais dos anti-CTLA-4 são imunorrelacionados e

refletem seu mecanismo de ação



Avaliar função tireoidiana e hepática no basal e antes de cada dose de

Ipilimumabe



Tratar efeitos colaterais precoce e agressivamente



Doses omitidas de Ipilimumabe em razão de eventos adversos não

devem ser substituidas



Utilizar esteróides para EAs grau 3

▫ Utilizar inicialmente metilprednisona IV por 1 – 2 dias para toxicidade

severa



Reduzir lentamente a dose de esteroide (desmame) em não menos

Monitorização dos Pacientes

GASTROINTESTINAL

Sinais e sintomas como:

• Diarreia • Dor Abdomnal

• Presença de sangue ou muco nas fezes • Perfuração intestinal

• Sinais de perfuração • Ileu

• Febre

Em pacientes sintomáticos, exclua outras etiologias Em casos de persitência ou piora dos sintomas, considerar exame endoscópico.

FÍGADO

Sinais como:

•Valores anormais de Função Hepática (TGO, TGP) e bilirrubina total.

Exclua outras etiologias ou malignidades

Monitore com maior frequencia paramêtros de Função Hepática até resolução.

PELE

Sintomas como:

• Erupção cutânea • Prurido

A menos que outra etiologia tenha sido identificada, sinais e sintomas de dermatite devem ser considerados

imunorrelacionados. NEUROLÓGICO Sintomas como: • Fraqueza uni/bilateral • Alterações sensoriais • Parestesia 28 ENDOCRINO

Sinais e sintomas como: • Fadiga

• Cefaleia

• Alteração do status mental • Dor abdominal

• Alteração do hábito intestinal • Hipotensão

• Alteração de parametros laboratoriais função endócrina e bioquímica

• Hipofisite

• Insuficiência Adrenal (incluindo crise adrenal) • Hiper ou hipotireoidismo

Sintomas não específicos - relação com outras causas (ex- meta cerebral)

OUTRAS REAÇÕES ADVERSAS incluindo manifestações oculares

YERVOY package insert. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb; 2011.

*em número limitado de pacientes a hipofisite foi identificada através de exames de imagem com aumento da glandula pituitária.

GASTROINTESTINAL

Sinais e sintomas como:

• Diarreia • Dor Abdomnal

• Presença de sangue ou muco nas fezes • Perfuração intestinal

• Sinais de perfuração • Ileu

• Febre

Em pacientes sintomáticos, exclua outras etiologias Em casos de persitência ou piora dos sintomas, considerar exame endoscópico.

Fígado

Sinais como:

•Valores anormais de Função Hepática (TGO, TGP) e bilirrubina total.

Exclua outras etiologias ou malignidades

Monitore com maior frequencia paramêtros de Função Hepática até resolução.

PELE

Sintomas como:

• Erupção cutânea • Prurido

A menos que outra etiologia tenha sido identificada, sinais e sintomas de dermatite devem ser considerados

imunorrelacionados. NEUROLÓGICO Sintomas como: • Fraqueza uni/bilateral • Alterações sensoriais • Parestesia ENDOCRINO

Sinais e sintomas como: • Fadiga

• Cefaleia

• Alteração do status mental • Dor abdominal

• Alteração do hábito intestinal • Hipotensão

• Alteração de parametros laboratoriais função endócrina e bioquímica

• Hipofisite

• Insuficiência Adrenal (incluindo crise adrenal) • Hiper ou hipotireoidismo

Sintomas não específicos - relação com outras causas (ex- meta cerebral)

OUTRAS REAÇÕES ADVERSAS incluindo manifestações oculares

IMUNOTERAPIA– Controvérsias

•

Uso de corticoisteróides

•

Biomarcadores (para imunoterapia? Foundation one?)

•

Sobrevida a longo prazo (memória imunológica)

•

Futuro (imunoterapia combinada)

•

Metastasectomia

Take Home Message

1

•

Atividade demonstrada em melanoma, câncer

de próstata, rim, pulmão e ovário

•

Ganho de sobrevida em melanoma metastático

e cancer de pulmão

Take Home Message

1,2

•

Mudança de paradigmas na avaliação tumoral

▫ Novos padrões de respostas (diferente das

terapias citotóxicas)

•

Estudos em combinação com outros agentes e

RT

Luiz Flávio Coutinho

Tel (31) 2126-8600