Ensaios clínicos — Ajudar os pacientes a lutar contra o cancro
Os ensaios clínicos são estudos de investigação realizados em voluntários humanos para responder a questões científicas específicas. Especialmente na investigação de cancro, os ensaios clínicos empenham-se em responder a questões acerca das formas de prevenir, diagnosticar e desenvolver novas terapias de tratamento para diferentes tipos de cancro. Ao mesmo tempo, estes ensaios ajudam frequentemente os cientistas a obter conhecimentos valiosos acerca dos mecanismos biológicos da doença.
Os ensaios clínicos são um dos últimos passos no longo processo de desenvolvimento de medicamentos contra o cancro. Este processo começa no laboratório, progride até aos testes pré-clínicos em animais, e depois, assim que o medicamento provar ser seguro e eficaz em animais, segue para a fase de ensaios clínicos. Uma etapa essencial no desenvolvimento de novas terapias, os ensaios clínicos permitem aos investigadores determinar dosagens e administrações adequadas de um novo medicamento, e representam uma forma de confirmar a eficácia de um novo medicamento em seres humanos e, ao mesmo tempo, identificar possíveis efeitos secundários. Além disso, as autoridades de saúde utilizam dados dos ensaios clínicos para encontrar provas em como as novas terapias são, pelo menos, tão seguras e eficazes, ou mais seguras e eficazes que as terapias existentes.
A abordagem para a condução de ensaios clínicos é semelhante em países do mundo inteiro, particularmente quando esses estudos são ensaios internacionais e multicêntricos, como é o caso de muitos dos estudos actuais. Os pacientes com doenças potencialmente fatais, para as quais as opções de tratamento são limitadas, como é o caso de vários tipos de cancro, procuram frequentemente o tratamento mais eficaz disponível. A participação em ensaios clínicos dá ao paciente a possibilidade de ter acesso a novas terapias promissoras antes de estarem disponíveis no mercado.
As pessoas decidem participar em ensaios clínicos por várias razões: algumas são pacientes que desejam uma atenção médica e científica mais profunda ao seu caso, outras procuram a oportunidade de receber as soluções de tratamento mais actuais, ou querem ter um papel mais activo nas decisões de tratamento que vão afectar as suas vidas. Enquanto não há garantia que a participação num ensaio clínico leve a um resultado positivo ou que o paciente receba a nova terapia que está a ser testada durante o ensaio clínico, os pacientes participantes estão a desempenhar um papel essencial para a melhoria dos tratamentos para pacientes futuros.
Para que os ensaios clínicos sejam bem sucedidos, é necessário a dedicação e o compromisso dos médicos, do pessoal de investigação e igualmente dos pacientes. É por isso que é importante existir uma compreensão do processo dos ensaios clínicos, benefícios e riscos da participação nestes estudos, e dos recursos através dos quais pacientes e médicos podem encontrar ensaios clínicos nos quais querem participar como voluntários.
As fases da investigação clínica para tratamentos de cancro
Na investigação de tratamentos de cancro, existem quatro fases de investigação clínica. Cada uma está concebida de forma a responder a questões específicas acerca da segurança e eficácia de um medicamento. Em todas estas fases, os investigadores controlam com atenção as reacções dos pacientes ao medicamento para verificar a segurança. Os ensaios de cancro são um pouco diferentes da maioria dos outros tipos de ensaios clínicos. Devido à natureza da doença, para assegurar que os pacientes não deixam de ser tratados, a maioria dos ensaios de tratamento de cancro estão concebidos para comparar os novos tratamentos aos tratamentos standards já existentes (o melhor tratamento actual disponível), como determinado pelos resultados de investigações anteriores. As comparações de placebo (comprimido de açúcar) são normalmente apenas utilizadas em ensaios de tratamento de cancro quando não existem outras alternativas de tratamento disponíveis.
Cada fase do ensaio clínico depende e tem por base os resultados de investigação de uma fase anterior, para que o tratamento a ser testado na fase I avance para a fase seguinte apenas quando for
provado que é pelo menos tão seguro como o tratamento standard actual. Estes dados são analisados e aprovados por comités de análise antes de começarem as fases mais avançadas de investigação. Nos ensaios fase I, os investigadores determinam a dosagem e administração mais adequada de um medicamento (comprimido, cápsula, líquido, injecção, etc.), normalmente num número reduzido de pacientes (por vezes apenas doze). Nesta fase, os investigadores determinam a tolerância do medicamento e controlam cuidadosamente qualquer efeito secundário. Embora possam ser recolhidos alguns dados de eficácia durante esta fase, a avaliação da eficácia não é um objectivo principal antes da fase II.1
Os ensaios fase II continuam a estudar a segurança do medicamento, avaliando simultaneamente a sua eficácia. Durante esta fase, os investigadores avaliam o modo de funcionamento do medicamento e os efeitos no corpo. É dado aos pacientes a maior dose tolerável (a maior dose com o menor número de efeitos secundários, como determinado nos ensaios da fase I), e os investigadores procuram provas de que o tumor está a regredir ou que as células cancerígenas estão a diminuir ou desaparecer. Os estudos fase II podem incluir grupos de 25 a 100 pacientes. Geralmente, os grupos são agrupados em função de critérios como idade, sexo e estádio da doença.2
Os ensaios fase III são iniciados para fornecer informações mais completas acerca da segurança e eficácia da droga em comparação com o tratamento standard existente e/ou um placebo. Nos ensaios de cancro fase III, contudo, raramente são utilizados placebos, excepto em casos em que não existe opção de tratamento standard ou se o medicamento está a ser testado em pacientes nos quais o tratamento standard não foi terminado nem bem sucedido (pacientes refractários) e não há outras opções existentes.3 Os pacientes nestes ensaios são normalmente divididos aleatoriamente em pelo menos dois grupos:
Grupo de intervenção—Este grupo toma o novo medicamento experimental
Grupo de controlo— Este grupo ou toma o tratamento standard ou, se não existir outro tratamento, um placebo
Os ensaios fase III podem ter centenas e até milhares de participantes, dependendo da doença estudada e do tipo de estudo. Os estudos da fase III necessitam de fornecer dados clínicos significativos para que o grupo avance para a próxima fase ou para que os dados sejam submetidos às autoridades de saúde mundiais para a aprovação da comercialização. Eles são normalmente conduzidos em mais que um local em simultâneo, muitas vezes a nível internacional, em consultórios médicos, clínicas e hospitais.
Os ensaios da fase IV são conduzidos quando um fabricante ou um investigador independente quer testar a eficácia em condição médica e tipo de cancro diferentes daqueles pelos quais as autoridades de saúde aprovaram inicialmente o medicamento, numa formulação diferente ou para uma utilização diferente daquela originalmente estudada ou aprovada. Estes ensaios podem também ajudar investigadores a obter uma melhor compreensão da utilização do medicamento nas aplicações existentes.4
Tipos de ensaios clínicos
Antes de se iniciar qualquer estudo, um investigador principal, muitas vezes um médico, prepara um plano de acção de estudo, denominado protocolo. A finalidade do protocolo é descrever os objectivos ou propósitos do estudo, como este será conduzido e controlado, quantos pacientes participarão e por que é necessário efectuar investigação a todos os pontos definidos no protocolo. Qualquer médico que participe no estudo clínico tem que seguir o protocolo.5
Existem diferentes tipos de ensaios clínicos para cancro:
Ensaios de tratamento estudam novas terapias promissoras em pacientes com cancro.
Estudos de qualidade de vida estudam formas de melhorar o conforto e a qualidade de vida dos pacientes com cancro
Ensaios de prevenção estudam formas de reduzir o risco ou a possibilidade de desenvolver cancro e são normalmente conduzidos com pessoas saudáveis que não têm cancro.
Ensaios de rastreio estudam formas de detectar cancro e são muitas vezes conduzidos para determinar se o facto de descobrir o cancro antes de este demonstrar sintomas diminui a possibilidade de desenvolver sintomas ou morrer da doença.
Ensaios diagnóstico estudam testes ou procedimentos que podiam ser utilizados na identificação mais precisa de cancro e num estádio mais precoce.7
Terminologia comum para descrever ensaios clínicos
Duplamente cego — Um método utilizado para prevenir desvios num ensaio clínico. Nem os pacientes nem os investigadores sabem quais os participantes que estão a tomar o tratamento sob estudo versus o tratamento standard. Multicêntrico— Estes são ensaios nos quais são utilizados protocolos de investigação idênticos em vários locais ou centros de ensaio.
Multinacional— Os ensaios são conduzidos em vários países.
Aberto—Um estudo no qual tanto o médico como o paciente sabem qual o tratamento que o paciente está a efectuar.
Randomização—Um método através do qual é atribuído aos participantes do estudo um grupo de tratamento de forma aleatória.
Cego—Ensaios nos quais os participantes não sabem em que grupo de tratamento estão inseridos até à conclusão do estudo, mas os médicos sabem.
Participar em ensaios clínicos
Os ensaios clínicos são normalmente patrocinados por organizações governamentais, sem fins lucrativos ou empresas farmacêuticas. A decisão de participar ou não em ensaios clínicos é muito importante. Talvez o benefício mais importante de participar é a hipótese de obter acesso em antemão
Critérios de elegibilidade para ensaios clínicos
Os participantes têm que reunir determinadas condições do ensaio clínico antes de poderem entrar no estudo. Geralmente, os participantes de um estudo são semelhantes em aspectos fundamentais:
Tipo e estádio do cancro Idade
Sexo
Tratamentos anteriores
Resultados de determinados testes laboratoriais
A existência de participantes com
características semelhantes assegura que os resultados serão devidos ao tratamento sob estudo e não a outros factores.6
ao tratamento que pode não vir a ser comercializado num futuro próximo e que pode vir a provar-se ser mais seguro e mais eficaz que outras opções de tratamento já existentes.
É claro que não há nenhuma garantia que o paciente receba a nova terapia mesmo participando no estudo. Dependendo muito do ensaio, há sempre a hipótese de o paciente receber placebo ou o tratamento padrão actual (o mesmo medicamento que é mais provável ser receitado a pacientes não participantes do ensaio). Mas é importante lembrar dois pontos. Primeiro, em ensaios de cancro, os medicamentos são raramente comparados a placebo. Segundo, a investigação na qual os pacientes estão a participar é essencial para o processo de produção de novos e melhores medicamentos para todos os pacientes com cancro. Sem pacientes voluntários não podem existir novas terapias.
Outros possíveis benefícios da participação em ensaios clínicos incluem um melhor acesso a profissionais médicos que estão a supervisionar os seus cuidados e a monitorizar de perto os resultados e possíveis efeitos secundários do tratamento.
Os pacientes que se inscrevem em ensaios clínicos são encorajados a fazer perguntas ou a expressar preocupações que possam ter em qualquer etapa. Os pacientes devem manter um diário e uma lista de perguntas que podem trazer para perguntar aos seus médicos em todas as visitas. Podem também trazer um amigo ou um familiar quando falarem com o médico acerca do seu caso para os ajudar a lembrar as perguntas e as respostas. Os participantes em ensaios clínicos têm o direito de abandonar o estudo a qualquer altura e podem também ser excluídos do estudo se os investigadores tomarem conhecimento que um agente os pode prejudicar.8
É claro que todos os medicamentos experimentais têm alguns riscos e os pacientes devem discuti-los com os seus médicos antes de aderir a um ensaio clínico. Geralmente os riscos possíveis incluem efeitos secundários desconhecidos ou mais fortes do que havia sido detectado em ensaios anteriores; menor eficácia que o que teria sido previsto; e, num ensaio clínico randomizado, falta de escolha relativamente a que tratamento administrar a que paciente.9
Para a segurança dos participantes
Existem vários níveis de garantias aplicados para assegurar o bem-estar de todos os participantes do ensaio clínico.
Consentimento informado: Este é um documento que proporciona aos pacientes factos importantes acerca do ensaio clínico. Como prática comum, os médicos devem analisar o conteúdo deste documento, com todos os pacientes inscritos em qualquer ensaio clínico. O documento explica o objectivo do ensaio, os benefícios esperados, os riscos conhecidos e as responsabilidades do paciente. É necessário que os pacientes assinem uma declaração de consentimento se aceitarem participar no ensaio clínico.10
Todas as instituições que conduzem estudos têm comités que analisam minuciosamente todos os ensaios clínicos possíveis. Os comités de análise incluem:
Institutional Review Board (Conselho Institucional de Análise) (IRB) O IRB é um grupo, normalmente constituído por médicos, outros cientistas e pessoal não médico (incluindo pessoas do clero e leigos), que é responsável pela protecção do bem-estar dos participantes do estudo e por assegurarem que o estudo está em conformidade com os códigos ético e legal em vigor nas práticas médicas nos Estados Unidos, Ásia e Europa. O IRB é responsável pela revisão do protocolo do estudo e por assegurar que o ensaio segue critérios/padrões éticos predefinidos, e que os possíveis benefícios do novo tratamento são maiores que quaisquer riscos.
Na Europa, todas os ensaios clínicos têm que ser aprovados por um IRB denominado Ethical Review Committee (Conselho de Ética). Este comité analisa o protocolo do estudo e controla o estudo para garantir a protecção e segurança do paciente. A investigação clínica na Europa é conduzida de acordo
com os padrões de ética denominados Declaração de Helsínquia, manual para boa prática clínica que foi aprovada pela Conferência Internacional de Harmonização.
Os ensaios clínicos na Ásia são controlados por IRBs específicos do local de ensaio. Se um ensaio clínico é conduzido num hospital, então o IRB do hospital analisa o protocolo e controla activamente o ensaio.
Data Safety Monitoring Board (Comissão de controlo e protecção de dados) (DSMB) A DSMB é um grupo independente de médicos e cientistas (não envolvidos no ensaio de qualquer outra forma) que analisa as estatísticas do estudo, controla os ensaios clínicos em vários pontos de controlo predeterminados e pode recomendar que os investigadores parem ou modifiquem um estudo mais cedo. A DSMB pode fazer esta recomendação quando a investigação indica que o novo tratamento é significativamente mais eficaz que o placebo ou a terapia comparativa.
De igual forma, se surgirem preocupações referentes à segurança (riscos do novo tratamento são maiores que os benefícios), a DSMB pode parar ou modificar um estudo de forma a garantir a segurança do paciente. A DSMB pode recomendar se o estudo deve continuar como planeado originalmente baseando-se nos dados que analisa.11
Ensaios clínicos e crianças
Para crianças com menos de 18 anos que querem participar num ensaio clínico, são necessárias considerações especiais. Médicos, pais e a criança ou jovem adulto irão tomar parte de um diálogo contínuo e interactivos, denominado processo de parecer favorável. Este é o processo no qual a criança ou jovem adulto tem a oportunidade de colocar questões acerca do estudo e pode, consequentemente, sentir-se com mais controlo e mais envolvido no ensaio. Os pais da criança ou os tutores desempenham um papel importante na decisão se a criança deve participar no ensaio clínico. Eles analisam toda a informação acerca do ensaio clínico para a criança, interagem com a equipa de investigação e aprendem como o estudo funcionará, quais os seus objectivos, os possíveis benefícios e riscos de participar e os direitos e responsabilidades da criança.
Antes de o processo de parecer favorável poder começar, os pais ou tutores têm que dar a sua autorização para que as crianças possam participar, e de seguida, é dado à criança ou ao jovem adulto um formulário a explicar o objectivo da investigação, as expectativas dos participantes do estudo e os procedimentos a que vão ser submetidos. Existem directrizes rigorosas para pacientes com menos de 18 anos e o médico deve discutir todo o campo de acção do estudo, os direitos e o papel do paciente com o paciente e os pais durante este processo de consentimento.
Os pais ou tutores estão envolvidos em todas as etapas do processo de parecer favorável e se a criança for demasiado nova para perceber as especificações do ensaio, os pais ou tutores tomam a decisão se a criança participa ou não no ensaio.12
Como podem os pacientes encontrar ensaios clínicos?
As informações relativas a ensaios clínicos em todo o mundo podem ter origem numa variedade de fontes. Os médicos podem sugerir um estudo específico ou os pacientes podem procurar na Internet ensaios clínicos a serem conduzidos. Para encontrar ensaios na Internet, os pacientes podem escrever palavras-chave ou expressões como “ensaios clínicos de cancro” ou “ensaios clínicos”. Podem também pesquisar ensaios no website metaRegister, uma base de dados internacional e de pesquisa que contém uma lista dos ensaios clínicos randomizados e controlados.13
Os pacientes podem também contactar associações nacionais ou internacionais de cancro e grupos de pacientes com cancro para pedir informações acerca de ensaios clínicos actuais ou planeados e para pedir informações acerca de material informativo como livros ou vídeos sobre a sua doença.
Algumas empresas farmacêuticas têm bases de dados de ensaios clínicos aos quais pode aceder nos seus websites e patrocinam muitas vezes ensaios clínicos.14
Patrocinar ensaios clínicos
Os patrocinadores de ensaios clínicos normalmente são instituições ou pessoas individuais que estão à procura de um tratamento melhor para o cancro ou formas melhores de prevenir ou detectar cancro.
Conclusão
Os ensaios clínicos são um método essencial para encontrar soluções de tratamento de cancro inovadoras, mais seguras e eficazes no combate contra o cancro. A saúde e segurança do paciente são as considerações mais importantes durante os ensaios. Dado que a ciência proporciona novas perspectivas de possíveis formas de lutar contra os vários cancros que existem actualmente, os ensaios clínicos continuarão a proporcionar as melhores formas de ajudar as pessoas a encontrar soluções de tratamento que as ajudará a levar uma vida mais rica, mais longa e melhor.
É importante realçar...
§ Os ensaios clínicos são concebidos cuidadosamente considerando a segurança do paciente como a prioridade máxima
§ Os participantes em ensaios clínicos são muitas vezes controlados com tanto cuidado que recebem cuidados mais frequentes que os pacientes não
envolvidos na investigação clínica — os efeitos secundários são localizados e controlados cuidadosamente, e tratados se garantidos
§ Os participantes de ensaios clínicos que tomam o medicamento em estudo têm a vantagem de serem os primeiros a ter acesso a novas terapias importantes. § Os participantes de ensaios clínicos têm a satisfação de saber que deram uma
contribuição altruísta importante ao conhecimento médico e à comunidade do paciente ao contribuir com investigação para tratamentos futuros para outros pacientes.15
Encontrar ensaios clínicos
Pacientes que queiram participar em ensaios cínicos podem pesquisar uma variedade de fontes.
§ Médicos ou especialistas de cancro.
§ Associações de cancro ou Sociedades de Cancro como a metaRegister, ou a European
Organisation for Research and Treatment of Cancer (Organização Europeia de Investigação e Tratamento de Cancro).
§ A Internet — Associações ou sociedades de cancro fornecem links de organizações que patrocinam ou conduzem ensaios clínicos.
§ Grupos de pacientes
§ Empresas farmacêuticas — As grandes empresas farmacêuticas conduzem e patrocinam ensaios clínicos. Pode encontrar informações nos seus websites.
Perguntas a fazer ao seu médico antes de se inscrever em ensaios clínicos de cancro Compreender ensaios clínicos
Que ensaios clínicos existem que possam ser adequados para me inscrever?
Qual destes estudos se adequaria melhor às minhas necessidades/doença/situação? Qual é o objectivo do estudo?
Em que fase se encontra o ensaio?
Porque é que os investigadores pensam que esta abordagem pode ser eficaz? Irei viver mais tempo/melhor se participar neste estudo?
Quem abalizou e aprovou o protocolo de estudo? Quando tempo durará o estudo?
De que forma estão a ser verificados os resultados do estudo e segurança dos participantes?
Quem decide se tomo o novo ou o antigo medicamento? Quem patrocinará o estudo?
Quais foram os resultados dos ensaios anteriores? Responsabilidade do paciente
Quais serão as minhas responsabilidades caso participar?
Terei que pagar pela medicação do estudo? Consultas no consultório? O meu seguro de saúde cobre os custos?
Qualidade dos cuidados
Quais são os possíveis efeitos secundários? Quem ficará responsável pelos meus cuidados? Continuarei a ver o meu médico habitual?
Que acontece quando o estudo terminar – poderei continuar a ter o medicamento? Onde receberei cuidados médicos? Terei que me deslocar para outra cidade? Qualidade de vida durante o estudo
A que tipos de terapia, procedimentos e/ou testes serei submetido(a) durante o ensaio? Vão ser dolorosos, se sim quão, durante quanto tempo?
Como é que os testes no estudo se comparam aos que teria fora do ensaio? Poderei tomar os meus medicamentos habituais durante o ensaio clínico?
Como é que o facto de estar neste estudo pode afectar a minha qualidade de vida diária? Porque é que devo participar no estudo se existem outros medicamentos que posso tomar? Que acontece se quiser abandonar o estudo?
Glossário
Estudos de acção—Estudos que se concentram em descobrir se as acções que as pessoas tomam (ou seja, deixar de fumar) pode prevenir o cancro.
Estudos de agentes—Estudos que se concentram em examinar se o facto de tomar
determinados medicamentos, vitaminas, minerais ou suplementos alimentares pode prevenir o cancro
Declaração de consentimento—(também chamado consentimento) Um documento que fornece factos importantes acerca de um estudo de ensaio clínico (agente de estudo, qualquer teste que os pacientes possam ter que realizar e possíveis riscos e benefícios.) Todos os participantes nos estudos têm que assinar este documento.
Grupo de controlo—Este grupo ou toma o tratamento standard a ser comparado ao novo tratamento, ou um placebo (um comprimido que não contém compostos activos).
Data Safety and Monitoring Board (Comissão de controlo e protecção de dados)—Um grupo que proporciona vigilância a um ensaio clínico e analisa os resultados e verifica se são aceitáveis. Este grupo determina se um ensaio deve continuar ou terminar em vários pontos de controlo ao longo do estudo.
Duplamente cego—Um método utilizado para prevenir desvios num ensaio clínico. Nem os pacientes nem os investigadores sabem quais os participantes que estão a tomar o
tratamento sob estudo versus o tratamento padrão.
Consentimento— Este é um documento que proporciona aos pacientes factos importantes acerca do ensaio clínico (medicamento em estudo, qualquer teste que os pacientes possam ter que realizar e possíveis riscos e benefícios.) Todos os participantes nos estudos têm que assinar este documento.
Institutional Review Board (Conselho Institucional de Análise)—Um grupo constituído por médicos, outros cientistas e pessoal não médico, responsável pela protecção do bem-estar dos participantes do estudo e pela verificação da conformidade do estudo com as leis federais e a ética.
Grupo de intervenção—Este grupo está a tomar o novo agente de tratamento a ser testado num estudo de ensaio clínico.
Ensaio aberto—Um ensaio clínico no qual investigadores e participantes sabem que medicamento ou vacina está a ser administrado.
Protocolo—O plano de acção para o estudo de ensaio clínico, que explica os pontos-chave do estudo incluindo: finalidade do estudo, quantas pessoas participarão e critérios de
elegibilidade.
Randomização—As pessoas são determinadas ao acaso (muitas vezes por um computador) para receber o agente e tratamento standard ou o novo.
1
European Organisation for Research and Treatment of Cancer (Organização Europeia de Investigação e Tratamento de Cancro); Http://www.eortc.be 2 http://www.cancer.org/docroot/ETO/content/ETO_6_3_Clinical_Trials_-_Patient_Participation.asp 3 http://www.cancer.org/docroot/ETO/content/ETO_6_3_Clinical_Trials_-_Patient_Participation.asp 4
http://www.cancerbacup.org.uk/Trials/Understandingtrials/Typesoftrials; American Cancer Society (Sociedade Americana de Cancro): http://www.cancer.org/docroot/ETO/content/ETO_6_3_Clinical_Trials_-_Patient_Participation.asp; e The National Cancer Institute (Instituto Nacional de Cancro): http://www.cancer.gov/clinicaltrials
5
The National Cancer Institute (Instituto Nacional de Cancro): http://www.cancer.gov/clinicaltrials/understanding/how-trials-are-done
6
http://www.cancer.gov/clinicaltrials/understanding/how-to-take-part; European Organisation for Research and Treatment of Cancer (Organização Europeia de Investigação e Tratamento de Cancro); Http://www.eortc.be
7
Emerging Med: http://www.emergingmed.com/pub_AboutClinicalTrials.asp
8
http://www.cancerbacup.org.uk/Trials/Understandingtrials/Givingconsent
9
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http://www.cancer.org/docroot/ETO/content/ETO_6_3_Clinical_Trials_-_Patient_Participation.asp; e The National Cancer Institute (Instituto Nacional de Cancro): http://www.cancer.gov/clinicaltrials
10
The National Cancer Institute (Instituto Nacional de Cancro): http://www.cancer.gov/clinicaltrials/conducting/informed-consent-guide/page2
11
American Cancer Society (Sociedade Americana de Cancro):
http://www.cancer.org/docroot/ETO/content/ETO_6_3_Clinical_Trials_-_Patient_Participation.asp;
12
The National Cancer Institute (Instituto Nacional de Cancro); http://www.cancer.gov/clinicaltrials/understanding/childrensassent0101
13
http://www.ncrn.org.uk/Portfolio/dbase.asp; e www.ncrn.org.uk/portfolio/dbase.asp
14
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15
http://www.cancerbacup.org.uk/Trials/Understandingtrials/Risksandbenefitsofbeingtreatedinatrial
16
The National Cancer Institute (Instituto Nacional de Cancro); http://www.cancer.gov/clinicaltrials/understanding/questions-to-ask-about-participating
