Gabriela Sousa. Oncologia Médica IPO Coimbra

(1)

CARCINOMA DE

CÉLULAS RENAIS

Diagnóstico

Diagnóstico e Follow

e Follow--up

up

Diagnóstico

Diagnóstico e Follow

e Follow--up

up

Gabriela Sousa

Oncologia Médica IPO Coimbra

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- Introdução

- Epidemiologia e Fatores de Risco - Biologia - História Natural

AGENDA

- História Natural - Diagnóstico - Estadiamento - Prognóstico - Follow-up

(3)

•

• Outras neoplasias renaisOutras neoplasias renais:

CARCINOMAS DE CÉLULAS RENAIS

• Origem no córtex renal

• 80-85% das neoplasias primárias do rim

- Carcinomas de células de transição (8%) - Nefroblastomas (5-6%)

- Oncocitomas

- Tumores dos ductos colectores - Sarcomas renais

Carcinomas de Células Renais

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Epidemiologia

• Representam 2% de todas as neoplasias

• O 3º tumor genito-urinário mais comum (a seguir à próstata e bexiga) e o mais letal

• Incidência tem vindo a aumentar nas últimas décadas

- Melhoria da qualidade dos exames de imagem maior sensibilidade diagnóstica

- Outros Outros factoresfactores ??

(5)

Epidemiologia

• Incidência é de 5,8/100.000 habitantes

• Mortalidade de 1,4/100.000 habitantes, em países desenvolvidos

• U.E. 2008: Registaram-se 88400 novos casos de CCR e

• U.E. 2008: Registaram-se 88400 novos casos de CCR e 39400 mortes relacionadas com o tumor

• Predomínio sexo masculino: 3 homens/ 2 mulheres • Idade: 60-70 anos

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Epidemiologia

Familiar (hereditário)

― 5% dos casos

― Ocorrem mais cedo (45 A) ― Multifocais

Esporádico

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Obesidade Obesidade

↑ o risco de 1.9 para 5.9

↑ o risco de 1.9 para 5.9 Consumo de Consumo de cafécafé Doença

Doença renalrenal crónicacrónica Diálise

Diálise

Fatores de Risco

1

1..DentonDenton MDMD etet alal..,, KidneyKidney IntInt 20022002;;6161::22012201;; 22..HammondHammond ECEC etet alal..,, NatlNatl.. CancerCancer InstInst.. MonographMonograph 1919 ((19961996))127127--204204;; 33..MartelMartel CLCL etet alal..,, CritCrit RevRev OncolOncol HematolHematol 20032003;;4545::177177--9090;; 44..YuYu MCMC etet alal..,, JJ NatlNatl CancerCancer Inst

Inst..19861986;;7777::351351--66

20

20––30% são provocados pelo 30% são provocados pelo tabacotabaco ↑ o risco de 1.2 para 2.3

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Patologia

Carcinoma de células claras (75-80%):

– Subtipo mais comum

– Origem nos túbulos próximais, tipicamente unilateral e unifocal – Incidencia habitualmente esporadica

– Síndromes hereditários raros (Doença VHL)

Tipo papilar (10-15%):

– Origem nos túbulos distais

– Menos potencial de metastização que o células claras, mas se

– Menos potencial de metastização que o células claras, mas se metastiza o prognóstico é pior

Cromófobo (5%)

– Crescimento lento e metástases pouco frequentes

Oncocitoma (5%): benigno

Ductos colectores e RCC medular

– (<1%): agressivos (muito mau prognóstico)

Diferenciação Sarcomatoide :

– Histológicamente distintos, podendo associar-se a qualquer dos subtipos

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Patologia

Células claras Cromófobo Papilar Tipo 2 Papilar Tipo 1 Oncocitoma 75-80% 5% 10% 5% 5% Gene VHL Gene BHD (Birt-Hogg-Dube) Gene fumarato hidratase Proto-oncogene MET Gene BHD Gene Gene Frequência

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Biologia

Genes associados a cancro renal

Gene Localização cromossómica Classificação VHL 3 Supressor tumoral VHL 3 Supressor tumoral MET 7 Promotor FH 1 Supressor tumoral BHD 17 Supressor tumoral

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Biologia

• O síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL)

– raro

– mutação germinativa do cromossoma 3 – transmissão autossómica dominante

Angiomas da retina Hemangioblastomas do SNC

Feocromocitomas Carcinoma de células claras do rim

•

(12)

Biologia

• O carcinoma de células claras do rim, não hereditário caracteriza-se por:

− inactivação do gene supressor VHL conduzindo a:

– Expressão de factor de transcrição induzido pela hipóxia (HIF)

– expressão de genes induzidos pela hipóxia incluindo VEGF e o PDGF

(13)

HIF-α HIF-α OH Proline hydroxylase + Oxygen OH Asparagine hydroxylase + Oxygen Ub UbUb

Cohen, N Engl J Med 2005;353:2477-90

George DJ, Kaelin WG Jr. N Engl J Med 2003;349:419-421

cul2 cul2 Rbx 1 VHL VHL _HIF-α HO HO HO HO HIF-α HO HO HIF-α HO HO HO HO HIF-α HO HO Ub Ub Elongin C Elongin B Ub Ub Ub HIF-α α α ubiquitination byα VHL protein SCF complex Proteasome Núcleo Citoplasma

(14)

HIF-α HIF-α OH Proline hydroxylase + Oxygen OH Asparagine hydroxylase + Oxygen HIF HIF--ββββββββ VHL

VHL--mutmut HipóxiaHipóxia

HIF HIF--αααααααα cul2 cul2 HIF-α α α α ubiquitination by VHL protein SCF complex Proteasome Citoplasma VHL VHL--mut mut VHL VHL--mut mut Nucleo p300 p300 HIF HIFββββββββ HIF HIFαααααααα HR HR E E

HIF-mediated transcriptional activation

VEGF VEGF

Cohen, N Engl J Med 2005;353:2477-90

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Everolimus Everolimus

Vias intracelulares

Pazopanib Pazopanib

(16)

(17)

Via

Via mTORmTOR Via VHL Via VHL –– HIFHIF

Terapêuticas-alvo moleculares

Brugarolas, 2007, NEJM 356;2 Brugarolas, 2007, NEJM 356;2 PROLIFERATION PROLIFERATION ANGIOGÉNESIS ANGIOGÉNESIS

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História Natural

• Cerca de 30% apresenta-se com metástases no momento do diagnóstico

• 20-40% dos doentes submetidos a ressecção cirúrgica por CCR localizado recorrem (a maioria nos 1os _{3 anos)}

• Localizações mais frequentes:

• Localizações mais frequentes: Pulmão (29-54%)

Osso (16-27%) Cérebro (2-10%) Fígado (1-7%)

• Recorrências locais ou contralaterais são pouco frequentes, a não ser nos casos em que a cirurgia foi parcial

(19)

Diagnóstico

Clínica Ex Laboratoriais

Carcinomas de Células Renais Exames

(20)

Diagnóstico

Clínica Exame Clínico

?

Assintomáticos …

(21)

Diagnóstico Clínico

• Sintomas

(locais ou sistémicos):

Manifestações pelo crescimento tumoral. Manifestações das metástases.

Manifestações das metástases.

(22)

Diagnóstico Clínico

Sintomas

(1/3 dos doentes)

• Febre (em 2% é o único sintoma) • Perda de peso

• Perda de peso • Fadiga

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Diagnóstico Clínico

Lombalgia

Lombalgia //DorDor no no flancoflanco

((41%)

Tríade

de Guyon

(10-15%)

Massa abdominal Massa abdominal palpável palpável (24%)(24%) Hematúria Hematúria (38 (38--80%)80%)

(24)

Diagnóstico Clínico

Hematúria

Sintoma inicial em 40 a 60% dos CCR (por invasão do excretor):

* Microscópica

* Macroscópica: início súbito, espontâneo,

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Diagnóstico Clínico

Dor lombar/flanco

Dor lombar/flanco (em 40% dos casos), causada por distensão da cápsula renal

A dor é contínua, tipo “moinha”.

Pode ter agudizações por:

• Deslocação de coágulos no excretor (cólica renal) • Hemorragia intra-tumoral

(26)

Diagnóstico Clínico

Massa palpável

(25 a 40% dos casos)

• Resulta do crescimento/dimensão do tumor, sendo um sinal tardio da doença

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Diagnóstico Clínico

Sintomas de doença metastática

• Tosse persistente

• Dor torácica (pleurítica) • Hemoptises

• Hemoptises • Epistaxis • Dores ósseas • Fracturas patológicas • Lesões cutâneas • Priapismo • Alterações neurológicas

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Diagnóstico Clínico

Trombose venosa profunda dos membros inferiores. Embolia pulmonar recorrente

Síndroma de Wunderlich:

Outras manifestações clínicas

Síndroma de Wunderlich:

Por rotura do tumor: dor lombar, choque hipovolémico e massa palpável no flanco (hematoma retrop.).

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Diagnóstico Clínico

Síndromes Paraneoplásicos

HTA

• Hipercalcémia

• Hipertensão Arterial

• Sindrome de Stauffer

Endócrinos

• Sindrome de Stauffer • Policitémia • Anemia • Caquexia

Endócrinos

Não Endócrinos

(30)

Diagnóstico Clínico

Hipercalcémia

(Parathormona-like)

• Fadiga (70%)

Endócrinos

• Fadiga (70%) • Anorexia (60%) • Obstipação (60%) • Perda de peso (60%) • Dor óssea (60%) • Poliúria • Polidipsia • Desidratação

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Diagnóstico Clínico

Hipertensão Arterial

(10 a 40% dos doentes)

(Produção tumoral de hormona renina-like)

Endócrinos

• Por invasão /compressão da artéria renal e/ou isquémia compressiva do parênquima renal pelo tumor ( mecanismo de Golblat).

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Diagnóstico Clínico

Sindroma de Stauffer

(3-20% dos CCR)

Disfunção hepática não metastática

Endócrinos

Carcinomas de Células Renais Caracteriza-se por: • > da fosfatase alcalina • > da gama GT • > tempo de protrombina • > TGO e TGP • Bilirrubinas normais (?!)

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Diagnóstico Clínico

• Anemia (20 a 40%), normocítica e normocrómica • ↑ VS

• Eosinofilia

Não Endócrinos

• Eosinofilia

• Neuromiopatias, sensoriais e/ou motoras • Vasculopatias

• Nefropatias

• Reacções leucemoides

• Febre (libertação de pirogénios pelo tumor) • Anorexia, perda ponderal até à caquexia

(34)

Diagnóstico

(35)

Exames Complementares

Laboratoriais

− Hemograma completo

− Coagulação

− VS

− Parâmetros bioquímicos de Função renal

(ureia/creatinina/ionograma)

− Parâmetros bioquímicos de Função hepática

− LDH

(36)

Prognóstico

Depende do Estadio da doença

(37)

Estadiamento

(38)

Estadiamento e Prognóstico

Sobrevivência aos 5 anos após nefrectomia para tumores (T1/T2) é >80%

Envolvimento ganglionar e/ou extracapsular está associada a uma sobrevivência aos 5 anos de

10-Carcinomas de Células Renais

associada a uma sobrevivência aos 5 anos de 10-25%

Doentes metastizados têm uma sobrevivência

mediana de 1 ano e uma sobrevivência aos 5 anos de 0-20%

(39)

Diagnóstico

Carcinomas de Células Renais Exames

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Follow up

•Após tratamento 1ário

Cada 6meses nos 1os _{2 anos}

Anualmente por 5 anos

•Anamnese

•Exame objectivo

•Bioquímica, com LDH

•TAC toracoabdominal

aos 4/6 meses e posteriormente

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Follow up

•Guidelines da European Association on Urology

Recomendações:

A intensidade do programa de follow-up deve ser adaptada individualmente de acordo com o risco de recorrência

Mayo Scoring System Mayo Scoring System

•Baixo risco: a TAC pode ser omitida do follow-up, a não ser em caso de clínica sugestiva

•Risco Intermédio e alto: follow-up

intensificado que inclui TAC a intervalos regulares, ajustados de acordo com a estratificação de risco, até ao 5º ano

Grupos de risco Grupos de risco

Baixo:0

Baixo:0--2; Intermédio: 32; Intermédio: 3--5; Alto>65; Alto>6

Grupos de risco Grupos de risco

Baixo:0

(42)

Follow up

Protocolo

Protocolo de Followde Follow--up da UCLA para up da UCLA para doençadoença localizadalocalizada

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Doença Metastizada

Estratificação de Risco do Memorial Sloan-Kettering (CCR avançado) Factores de mau prognóstico

− Karnofsky < 80%

− LDH > 1,5x o limite superior do normal

− Hemoglobina inferior ao normal

− Calcémia >10mg/dl

− Tempo decorrido desde o diagnóstico inicial <1 ano

Grupos de Risco

Nº de Factores

de Risco 1º ano 2ºano 3º ano

Favorável 0 83 55 45 Intermédio 1-2 58 31 17 Alto risco ≥ 3 20 6 2

Taxa de Sobrevivência Global (%) Taxa de Sobrevivência Global (%)

(44)

Estratificação de Risco

ANATÓMICOS HISTOLÓGICOS _{LABORATORIAIS}CLÍNICO - _MOLECULARESMARCADORES

•Tamanho tumoral •Extensão tumoral •Envolvimento da suprarrenal • Grau nuclear • Subtipo histológico • Diferenciação sarcomatóide • Presença de sintomas • Performance status • Trombocitose (≥450000) • Factores induzidos pela hipóxia HIF-1α, VEGF, IGF1,CAIX,CAXII,... • Proliferação •Envolvimento vascular •Envolvimento ganglionar •Metástases à distância sarcomatóide • Presença de necrose (≥450000) • Anemia • Hipercalcémia • ↑ fosfatase alcalina • ↑ PCR • ↑ VS • Proliferação Ki67, PCNA,... • Regulação do ciclo celular P53, PTEN, Bcl2,... • Adesão celular E-caderina, EpCAM,...

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Estudo com 229 doentes com RCC a expressão de VEGF foi correlacionada com pior sobrevivência global1

VEGF e prognóstico

Jacobsen J, Grankvist K, Rasmuson T, Bergh A, Landberg G, Ljungberg B. Expression of vascular Jacobsen J, Grankvist K, Rasmuson T, Bergh A, Landberg G, Ljungberg B. Expression of vascular

endothelial growth factor protein in human renal cell carcinoma.

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Biomarkers

Biomarkers that possibly predict efficacy of high

that possibly predict efficacy of high

dose IL

dose IL--2, TKIs or

2, TKIs or mTOR

mTOR inhibitors

inhibitors

VEGF levels VEGF levels HIF-2α Phospho s6 Phospho - AKT Carbonic Anhydrase IX

(47)

Conclusões

• O carcinoma de células renais (CCR) representa

cerca de 2% de todas as neoplasias.

• A sua incidência e sobrevivência têm vindo a aumentar

Carcinoma de Células Renais

• Aproximadamente 1/3 dos doentes

apresentam-se com doença metastática no momento do diagnóstico.

• Cerca de metade dos casos são diagnosticados

(48)

Conclusões

• A sintomatologia atribuída ao RCC é inespecífica

e muitas vezes escassa (suspeição)

• A ressecção cirúrgica permanece o único

tratamento com intuito curativo na doença

Carcinoma de Células Renais

tratamento com intuito curativo na doença localizada, no entanto 20-30% dos doentes tratados metastizam.

• A doença metastizada é incurável e apesar de se ter melhorado a sobrevivência os doentes acabam por falecer.