CÂNCER DE PÊNIS: ASPECTOS IMUNOLÓGICOS
André Fellipe Freitas Rodrigues1
RESUMO
Câncer de pênis apresenta incidência considerável nos países em desenvolvimento. A doença acomete principalmente indivíduos da quarta década em diante. Apresenta vários cofatores associados à carcinogênese, todavia, não há evidencias concretas sobre o principal agente etiológico, embora o papiloma vírus humano seja o mais frequente nestes tumores. Várias pesquisas buscam elucidar o mecanismo de carcinogênese, entretanto, o papel do microambiente tumoral tem sido pouco avaliado no carcinoma de pênis. O microambiente tumoral tem sido investigado em vários tipos de cânceres em diferentes topografias, corroborando a importância da resposta imune celular, assim como a humoral frente à carcinogênese. Os mecanismos de carcinogênese e progressão tumoral podem ser favorecidos ou impedidos pela resposta imune peritumoral, inclusive no câncer de pênis se mostrando como fator prognóstico relevante.
Palavras-chave: Câncer de pênis. Microambiente Tumoral. Resposta Imune Contra Tumores.
PENILE CANCER: ASPECTS IMMUNOLOGICAL ABSTRACT
Cancer of the penis has considerable impact in developing countries. The disease mainly affects individuals of the fourth decade onwards. Presents various cofactors associated with carcinogenesis, however, there is no concrete evidence about the primary etiologic agent, although the human papillomavirus is the most common in these tumors. Several studies seek to elucidate the mechanism of carcinogenesis, however, the role of the tumor microenvironment has been poorly assessed in penile carcinoma. The tumor microenvironment has been investigated in several types of cancers in different topographies, corroborating the importance of the cellular immune response, as well as humoral front of carcinogenesis. The mechanisms of carcinogenesis and tumor progression may be helped or hindered by peritumoral immune response, 1 Farmacêutico. Mestre em Oncologia pelo Hospital do Câncer A.C. Camargo – São Paulo (SP). Docente da Faculdade de Colíder (FACIDER), Colíder (MT). E-mail:
prof.andre.fellipe@hotmail.com. Endereço para correspondência: Avenida Senador Julio Campos, 995. Loteamento Trevo. Bairro: Centro. CEP: 78.500-000. Colíder – Mato Grosso, Brasil.
including cancer of the penis is showing as a prognostic factor.
Key words: Penile Cancer. Tumor Microenvironment. Immune Response Against Tumors.
1. EPIDEMIOLOGIA
O câncer de pênis é uma doença rara em países desenvolvidos, correspondendo a 0,4 a 0,6% de todas as neoplasias malignas (MOSCONI et al. 2005; GOODMAN et al. 2007; BARNHOLTZ-SLOAN et al. 2007; FERRÁNDIZ-PULIDO et al. 2012). Nos Estados Unidos a incidência diminuiu nos últimos 30 anos embora mais atualmente os pacientes se apresentem em estádios mais avançados (BARNHOLTZ-SLOAN et al. 2007). A incidência é também baixa na China (DAI et al. 2006). O câncer de pênis continua sendo um problema importante de saúde pública nos países em desenvolvimento, onde constitui cerca de 10% dos tumores malignos do homem (MISRA et al. 2004). A maior incidência desta neoplasia é na Índia (3,32/100000 habitantes), este é o tumor mais comum entre homens de Uganda e os menores índices estão entre os judeus nascidos em Israel e nos EUA (0/100000 e 0,07/100000, respectivamente) (PERSKY et al. 1997; MISRA et al. 2004).
No Brasil o câncer de pênis corresponde a aproximadamente a 2,1% de todos os tumores do homem. Um estudo epidemiológico realizado no Brasil, mostra que há regiões que registram 2,9 a 6,8 casos/100.000 habitantes, representando até 5,7% de todas as neoplasias no sexo masculino. Em regiões de maior incidência, o câncer de pênis sobrepõe os casos de câncer de próstata e de bexiga. Cerca de 53% de todos os casos de câncer de pênis no país são oriundos das regiões norte e nordeste. No estado do Maranhão, um estado com baixo índice de desenvolvimento humano (IDH), corresponde a 22,7% dos casos de câncer de pênis. Todavia, o câncer de pênis representa menos de 1% no sul brasileiro (FAVORITO et al. 2008).
No mundo o câncer de pênis acomete principalmente pacientes entre 60 e 70 anos, entretanto é pouco frequente em adultos jovens e raro em crianças (FICARRA et al. 2006; BLEEKER et al. 2009; SALVIONI et al. 2009).
O câncer de pênis no Brasil ocorre mais precocemente em relação à população mundial, a partir da quarta década de vida (FAVORITO et al. 2008). A maioria dos pacientes brasileiros diagnosticados com câncer de pênis são caucasianos, entretanto, a etnia não parece ser um fator de risco determinante para esta neoplasia (FAVORITO et al. 2008).
Assim como nos Estados Unidos, os pacientes brasileiros com câncer de pênis são diagnosticados tardiamente, aproximadamente 70% deles morrem entre dois e três anos após o diagnóstico (FAVORITO et al. 2008).
2. ETIOLOGIA
Vários fatores têm sido associados ao câncer de pênis, porém a etiologia concreta continua incerta.
Os principais fatores de risco são a presença de fimose, as baixas condições socioeconômicas, número elevado de parceiras sexuais, história de doença venérea, em especial o papiloma vírus humano (HPV), más condições de higiene e o tabagismo. Outras condições associadas a estes tumores são inflamação, feridas ou ulcerações no pênis (DALING et al. 2005; BLEEKER et al. 2009; FERRÁNDIZ-PULIDO et al. 2012). A associação entre o câncer de pênis e a fimose pode resultar do esmegma, substância que é resultante da descamação das células epiteliais da face interna do prepúcio e que tem sido sugerido como agente carcinogênico (SHABAD 1964; RAJU et al. 1985). Por sua vez a fimose pode causar a retenção de esmegma, assim favorecendo condições de irritação crônica com ou sem inflamação bacteriana do prepúcio e da glande, que podem representar um componente crítico no desenvolvimento e progressão do tumor (BLEEKER et al. 2009).
O papel do HPV na carcinogênese peniana tem sido reportada tanto em estudos clínicos (BRINTON et al. 1991), quanto em estudos experimentais abordando o genoma viral e o DNA de células tumorais penianas (ROSEMBERG et al. 1991, BEZERRA et al. 2001; FERRÁNDIZ-PULIDO et al. 2012). Além dos estudos de biologia molecular para avaliar a presença de infecção por HPV em espécimes tumorais, mais comente a expressão imuno-histoquímica da proteína p16 tem sido utilizada como marcador de infecção pelo HPV em tumores de cabeça e pescoço e colo do útero. A infecção é
transmitida na maior parte das vezes durante o contato sexual, sem o uso do preservativo, por acesso direto das partículas virais às células basais através de pequenos traumas ou soluções de continuidade (BROKER 1987; FERRÁNDIZ-PULIDO et al. 2012).
O HPV 16 é identificado em aproximadamente 80-90% das neoplasias malignas do pênis positivas para a infecção, enquanto o HPV 18 é encontrado em cerca de 10% dos casos (CUPP et al. 1995; GUTIÉRREZ-PASCUAL et al. 2012). No Brasil, uma análise com 82 pacientes relatou a presença do DNA de HPV em 30,5% dos casos, sendo 52% do tipo 16 e 16% do tipo 18 (BEZERRA et al. 2001). Taxas consideráveis de infecção pelo HPV são encontradas em câncer de pênis, que variam entre 31 a 63% (BEZERRA et al. 2001), porém não se pode atribuir que o vírus do HPV seja a causa do câncer peniano, mas um cofator associado importante.
A associação entre tabagismo e carcinoma peniano tem sido relatada, porém continua obscuro qual seria o mecanismo de ação do tabaco na carcinogênese peniana (HELLBERG et al. 1987; MADEN et al. 1993; HARISH e RAVI 1995).
Todavia, como fator protetor contra o câncer de pênis podemos citar a circuncisão, onde vários estudos comprovaram esta associação com incidência de 3,3% nos indivíduos não circuncidados, e 0% nos indivíduos submetidos à cirurgia quando recém-nascidos (PAYMASTER e GANGADHARAN 1967; GUTIÉRREZ-PASCUAL et al. 2012). MADEN et al. (1993), encontraram risco de 3,2 vezes maior entre homens não circuncidados em relação àqueles circuncidados ao nascimento e 3 vezes maior em relação àqueles circuncidados após o período neonatal. Isto demonstra que a circuncisão é potencialmente protetora quando realizada em recém-nascidos.
3. PATOGÊNESE
O câncer de pênis quase que em 48% dos casos a lesão é evidenciada na glande, em prepúcio 21% e ambas as áreas 9%, já no sulco coronal apresenta 6% das lesões. A lesão pode se estender quando não tratada em estágios iniciais para o prepúcio, infiltrando tecidos adjacentes como o subepitelial, conjuntivo, corpo esponjoso e cavernoso, e pode invadir órgãos
como próstata e bexiga. São raras as metástases à distância. (CUBILLA, 2009).
Na maioria dos casos a apresentação dos carcinomas de pênis é de crescimento infiltrativo, mas pode ter apresentação exofítico. GUIMARÃES et al. (2006) avaliou o padrão de invasão e a embolização e tais achados foram considerados como fatores independentes na predição de metástases linfonodais.
O pênis é um órgão muito vascularizado, porém as metástases por via hematogênica são raras ocorrendo entre 1 a 10%. Em casos avançados, as principais causas de morte são decorrentes das complicações locorregionais, com tumor infiltrando feixe vasculonervoso levando à hemorragia e septicemia (PURAS et al. 1978). A principal via de disseminação é a linfática, apresentando metástases regionais, para os linfonodos inguinais e, posteriormente, para os ilíacos (NARAYAMA et al. 1982; PERSKY e DEKERNION 1986). Sendo assim, as metástases linfonodais se perfazem como o principal fator prognóstico para o carcinoma de pênis, e que podem inclusive ocorrer em estágios precoces da doença (LOPES et al. 1996). Contudo, pelo menos a metade dos linfonodos presentes são decorrentes de processos inflamatórios relacionados ao tumor, não sendo assim causados por metástases de câncer peniano.
Todavia, aproximadamente 20% dos pacientes negativos na avaliação clínica dos linfonodos têm micro metástases ocultas ao exame histopatológico (HORENBLAS 2001; FICARRA et al. 2009).
Métodos de diagnóstico por imagem como ultrassonografia, tomografia computadorizada e ressonância nuclear magnética apresentam baixa sensibilidade e especificidade para detectar metástases linfonodais (SOLSONA et al. 2004; FICARRA et al. 2009). A linfadenectomia é indicada na vigência de comprometimento linfonodal, por aumentar a sobrevida naqueles pacientes positivos para metástase linfonodal. Entretanto, este procedimento causa altas taxas de complicações, como infecção do campo cirúrgico (em 24 – 87% dos casos), necrose (8 – 54%), linfedema (27 – 100%) e óbito (3%). As complicações decorrentes da linfadenectomia tornam imprescindível o rigoroso cuidado para selecionar pacientes a serem submetidos a tal procedimento (FICARRA et al. 2002).
4. ASPECTOS PATOLÓGICOS
Os dados morfológicos além de classificar corretamente o subtipo tumoral, também podem fornecer informações relevantes em relação ao comportamento biológico do tumor. Dentre eles podemos destacar o grau histológico (VELAZQUEZ et al. 2008) a invasão vascular (LOPES et al. 1996), a invasão perineural (CUBILLA 2007) e o padrão de invasão do tumor (GUIMARÃES et al. 2006), como aspectos importantes na predição das metástases linfonodais e da sobrevida.
O carcinoma representa aproximadamente 95% das neoplasias malignas penianas. Dos casos de carcinoma epidermoide aproximadamente 50% são do tipo usual. Outros tipos histológicos são o carcinoma verrucoso, basocelular, melanoma, sarcoma, e o mais recentemente descrito, pseudoglandular (CUNHA et al. 2009).
Não menos importante para o prognóstico do paciente é o subtipo histológico, que tem sido associado ao risco de metástases linfonodais e de morte. Subtipos como papilar e warty são de baixo risco tanto para metástases quanto para morte, já os sarcomatoides tem alto risco tanto para metástases quanto para óbito (GUIMARÃES et al. 2009).
O comprometimento linfonodal pela neoplasia é informação importante para o prognóstico dos pacientes com câncer de pênis, a embolização vascular e linfática descrita por LOPES et al. (1996) foi relatada como fator prognóstico independente associado ao status linfonodal. Mais tarde, outros estudos reproduziram estes resultados (SLATON et al. 2001; FICARRA et al. 2002; GUIMARÃES et al. 2006), outro achado associado a este evento foi a espessura tumoral (LOPES et al. 1996).
O sistema de classificação do câncer de pênis TNM, lançado em 2010 de acordo com a American Joint Comitee on Cancer (AJCC) se baseia na avaliação da extensão tumoral (T), extensão do comprometimento linfonodal (N) e presença de metástases (M).
Outra informação relevante como preditiva de comprometimento linfonodal é o grau de diferenciação. Em geral, tumores pouco diferenciados apresentam risco maior de desenvolvimento de metástases (SLATON et al.
2001; FICARRA et al. 2002; CUNHA et al. 2009). Informação histológica também importante é o padrão de crescimento e invasão tumoral sendo exofítico ou infiltrativo e correlacionado ao comprometimento linfonodal, o padrão infiltrativo apresenta maior incidência de metástases linfonodais (65%) quando comparado ao padrão exofítico (23%) (GUIMARÃES et al. 2006). Diante de várias variáveis que predizem prognósticos, o comprometimento linfonodal é o principal fator. No intuito de minorar a problemática de seleção de pacientes que se beneficiariam com a linfadenectomia radical tendo em vista o prognóstico e sobrevida, ainda que este procedimento esteja relacionado às altas taxas de morbidade e mortalidade, vem sendo elaborados alguns nomogramas que se norteiam pelo estadiamento clínico dos linfonodos inguinais e nos achados patológicos dos tumores primários (FICARRA et al. 2006; VELAZQUEZ et al. 2008). Porém, não são totalmente fidedignos quanto à precisão para o estadiamento tumoral. Diante de vários métodos controversos quanto à predição de prognóstico e avaliação de envolvimento linfonodal, vários trabalhos buscam encontrar fatores biomoleculares que sejam capazes de solucionar tal problema.
5. ASPECTOS IMUNOLÓGICOS NO CÂNCER DE PÊNIS
Através de coloração de hematoxilina e eosina (HE), LOPES, et al. (1996) estudou 145 pacientes com carcinoma de pênis onde a presença de eosinofilia peritumoral foi associada à melhor sobrevida, ONO et al. (2001) usando a mesma metodologia avaliou 17 pacientes e mostrou que eosinofilia peritumoral melhora a sobrevida de pacientes com câncer de pênis avançado, FICARRA et al. (2002) ainda na avaliação do infiltrado mononuclear peritumoral com coloração de HE, o trabalho de FICARRA et al. (2002) não revelou associação estatística. Já noutro trabalho que estudou 39 pacientes com carcinoma de pênis, verificou-se que a atividade das células Natural Killer (NK) no sangue periférico destes pacientes foi estatisticamente diminuída em relação ao grupo controle (CAMPOS et al. 1998). BEZERRA et al. (2001) investigou a associação entre HPV e presença de infiltrado mononuclear peritumoral, bem como eosinofilia em 82 pacientes com carcinoma de pênis, não houveram associações. Todos os trabalhos que buscaram investigar o
papel da resposta inflamatória peritumoral em carcinomas de pênis utilizaram somente coloração de rotina HE e observação morfológica.
6. RESPOSTA IMUNE PERITUMORAL
A resposta imune peritumoral ou ainda a presença de linfócitos infiltrando tumores (TIL) tem sido investigada em vários modelos tumorais.
Em equinos foram estudados por imuno-histoquímica a presença da resposta inflamatória peritumoral em carcinomas de pênis (onze casos), conjuntiva (quatro casos), tegumento (dois casos), cavidade nasal (um caso) e cavidade oral (um caso). Neste estudo o infiltrado inflamatório abundante foi evidenciado na maioria dos carcinomas, este infiltrado era principalmente composto por células T (CD3+), células B (CD79+), plasmócitos, macrófagos e células dendríticas (MHC classe II). Nenhuma das células presentes no infiltrado peritumoral foi associada com grau histológico ou invasão, sugerindo que a resposta imune antitumoral falhou na prevenção de invasão e metástases (PEREZ et al. 1999).
Em humanos o infiltrado inflamatório peritumoral tem sido reportado em várias topografias, como em carcinoma de cabeça e pescoço, carcinoma de cólon, carcinoma de ovário, dentre outros. Assim, como para muitos outros tipos de tumores, no carcinoma de cabeça e pescoço os estudos limitam-se a avaliação subjetiva do infiltrado inflamatório em espécimes tumorais corados por HE (hematoxilina e eosina). Um estudo detalhado que ilustra este tipo de análise avaliou a infiltração de linfócitos em mais de 200 carcinomas epidermoides de cavidade oral (BRANDWIN-GENSLER et al. 2005). Utilizando análise multivariada, estes investigadores identificaram que uma resposta linfocitária fraca ou limitada no tumor e no estroma foi associada à recidiva locorregional associada com uma redução da sobrevida global. Outros critérios patológicos também foram estudados, mas a falta de definição do que realmente constitui o infiltrado linfocitário demonstra a limitação desta abordagem.
No carcinoma de cabeça e pescoço, assim como em outras topografias os primeiros estudos que examinaram especificamente os linfócitos peritumorais foram à década de 1980 usando na época a recém tecnologia dos
anticorpos monoclonais específicos (WOLF et al. 1986).
Desde então o infiltrado peritumoral no carcinoma de cabeça e pescoço passou a ser estudado com o propósito de avaliar as populações especificas de linfócitos. Com o uso de um ponto de corte para avaliação de células por campo, WOLF et al. (1986), identificaram melhor sobrevida para os pacientes que tinham a presença no infiltrado intra-tumoral, células T CD4+, mas não células T CD8+ (WOLF et al. 1986). GUO et al. (1987) examinaram 26 pacientes, a partir de vários subtipos tumorais e encontraram uma tendência de melhora na sobrevida naqueles pacientes que tinham todas as populações de linfócitos T aumentadas, porém não foram estatisticamente significativas. Corroborando com os resultados de WOLF et al. (1986) um estudo em carcinoma de laringe demonstrou que TIL CD4+ mas não CD8+ são significativamente correlacionados com a sobrevida desses pacientes (BADOUAL et al. 2006).
Células T regulatórias (Treg) ou ainda FOXP3+ (Forkhead box P3) são evidenciadas em abundância em alguns tipos tumorais como no carcinoma de ovário (CURIEL et al. 2004), carcinoma de mama (RONCADOR et al. 2005) e linfoma (LEONG et al. 2006). Essa população de células pode tornar-se abundante nos tumores, através de vários mecanismos facilitados pelo microambiente tumoral. Citocinas e quimiocinas produzidas dentro dos tumores podem sustentar a proliferação, migração, retenção e até mesmo a sobrevivência de Treg em comparação com outros TIL (CURIEL et al. 2004).
Num estudo com carcinomas de mama o padrão de expressão de FOXP3+ foi caracterizado pela imuno-histoquímica em tumores primários de 397 pacientes e sua alta expressão foi associada com pior probabilidade de sobrevida global, o aumento de FOXP3+ também se mostrou um forte fator prognóstico para a sobrevida livre de metástases à distância, porém, não para o risco de recorrência local. Na análise multivariada FOXP3 resultou como fator prognóstico independente, a taxa de expressão de FOXP3 e o risco de linfonodos comprometidos pela neoplasia foram semelhantes (MERLO et al. 2009).
Linfócitos B também têm sido investigados no infiltrado peritumoral. No carcinoma de cabeça e pescoço um estudo avaliou TIL tanto no tumor primário quanto em linfonodos regionais por imuno-histoquímica em trinta e três
pacientes, foi evidenciado que células B em grande quantidade é relevante como prognóstico destes pacientes (PRETSCHER et al. 2009).
A presença de macrófagos associados a tumores (TAM) em mama, próstata e bexiga são correlacionados com pior prognóstico (SICA et al. 2008). O papel do infiltrado inflamatório peritumoral tem sido investigado em vários modelos tumorais, porém, pouco ou quase nada se sabe a respeito no carcinoma de pênis.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
O câncer de pênis tem incidência considerável em países em desenvolvimento como o Brasil, alguns pesquisadores buscam elucidar a etiologia e melhor conduta clínica inerente a esta neoplasia, porém em relação à resposta imunológica desencadeada por este câncer não há dados satisfatórios, ou seja, que determinem qual o papel da resposta imune celular ou humoral através de técnicas de biologia molecular ou ensaios imunológicos fidedignos.
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