Fórum de Nutrição e Farmácia

(1)

Fórum de Nutrição e Farmácia

Gestão Assistencial do Paciente com Candidemia

Dr. Luiz Ricardo Dalbelles

Coordenador do SCIH do Hospital Santa Isabel da Irmandade da Santa

Casa de Misericórdia de São Paulo

(2)

Conflito de Interesses

De acordo com a resolução 1595/2000 do Conselho

Federal de Medicina e RDC 96/2008 da ANVISA

declaro que tenho os seguintes conflitos de interesse:

Speaker:

(3)

(4)

(5)

Fisiopatologia

Invasão por sítio de colonização

Mucosa

Pele

Cavidade

Microbioma

Inoculação Direta

Cateteres venosos

Dispositivos invasivos

Biofilme

(6)

Fatores de Risco

Independentes

Cateter Venoso Central – OR 9,53

CVC longa permanência – OR 7,23

CVC femoral – OR 10,20

Cirurgia Gastrointestinal – OR 7,30

Colonização prévia – OR 10,37

Insuficiência Renal – OR 4,20

Hemodiálise – OR 18,13

Neutropenia – OR 9,14

NPT – OR 3,60

Uso de ATB – OR 1,73 x n

o

_ATB

Demais

Desnutrição – OR 1,99

Hiperglicemia – OR 3,40

Idade > 65a – OR 3,00

Neoplasias – OR 1,47

Corticoesteróides – OR 3,17

Ventilação Mecânica OR 3,69

• Wenzel, R. P., and C. Gennings. 2005. Bloodstream infections due to Candida species in the intensive care unit: identifying especially high-risk patients to determine prevention strategies. Clin. Infect. Dis. 41(Suppl.6):S389-S393.

• Shorr, A. F., Y. P. Tabak, et al. (2009) “Candidemia on presentation to the hospital: development and validation of a risk score.” Crit Care 13(5): R156.

• Pfaller, M. A. and D. J. Diekema (2007). “Epidemiology of invasive candidiasis: a persistent public health problem.”Clin Microbiol Rev 20(1): 133-163.

• Lorente, L., A. Jimenez, et al. (2007). “Microorganisms responsible for intravascular catheter-related bloodstream infection according to the catheter site.” Crit Care Med 35(10): 2424-2427.

(7)

(8)

Agentes de infecções oportunistas

Pfaller & Diekema, 2007, Clin. Micro. Rev. 20:133-163

(9)

Pappas et al, Clin Infect Dis, 2010;50:1101

Tipo de Infecção Fúngica Invasiva em TOS

TRANSNET, 2001-2006, EUA



Coorte Vigilância: 1.208 IFI em 1063 pacientes



42% comprovada e 58% provável

Candida

54%

Aspergillus

19%

Crytococcus

8%

Outros Fungos

Filamentosos

7%

Fungos

Endêmicos

6%

Pneumocystis

1%

Outros

5%

(10)

Pappas et al, Clin Infect Dis, 2010;50:1101

Tipo de

Transplante

Candidíase

Aspergilose

Criptococose

Fungos

Endêmicos

Rim

(332 casos)

49%

14%

15%

10%

Fígado

(378 casos)

68%

11%

6%

5%

Pulmão

(248 casos)

23%

44%

2%

1%

Pâncreas

(128 casos)

76%

5%

6%

Coração

(99 casos)

49%

23%

10%

3%

Intestino

(22 casos)

85%

0%

1%

0%

(11)

(12)

Etiologia de Candidemia em pacientes de UTI

Análise de 647 episódios em 2 períodos:

2003-2007

(Periodo 1)

a 2008-2012

(Período 2)

Period 1,

N=396

Period 2,

N=251

(13)

JCM, 2006, 44(8): 2816-2823

Ep

isó

d

io

s

p

o

r

1

0

0 p

a

ci

e

n

te

s/

d

ia

Mortalidade 54%

(14)

Colombo AL et al. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Aug. 2006, p. 2816–2823 Vol. 44, No. 8

-C. albicans, 291; for C. tropicalis, 149; for C. parapsilosis,

146; for C. glabrata, 35.

%

(15)

(16)

(17)

(18)

Importância do diagnóstico precoce

Sem doença

Marcadores

biológicos

Antibioticos de amplo espectro

Cateteres

Neutropenia, corticosteroides

Cirurgia, etc.

Morrell et al. Antimicrob Agent Chemother 2005;49;3640.

B-D-Glucana,

PCR

(19)

Importância do diagnóstico precoce

Sem doença

Marcadores

biológicos

Sinais e

Sintomas

Cultura

positiva

_Sequelas

Mortalidade

50%

Antibioticos de amplo espectro

Cateteres

Neutropenia, corticosteroides

Cirurgia, etc.

Morrell et al. Antimicrob Agent Chemother 2005;49;3640.

Presumida

Pré-emptiva

Profilaxia

Terapia

Alvo

Morbidade

Mortalidade

B-D-Glucana,

PCR

(20)

Sensibilidade de hemocultura no diagnóstico de Candidemia:

análise comparativa com séries de necrópsias

(21)

Impacto do uso de MALDI-TOF no

tempo necessário para identificação do

patógeno

Análise comparativa

de ID de 952 cepas

• 824 bacterias

•128 leveduras

Tempo de ID:

Dia1- 87.2% ID por

MALDI

Dia1- somente 9.4%

por ID

convencional

Dia2-97.8% ID por

MALDI

Dia2-61.5% ID

convencional

(22)

PCR - Performance

Test

name

(mfctr)

Method

Pathogen

detected

LOD

(CFU/ml)

_{% Sens}

_{% Spec}

_{TAT (h)}

SeptiFast

(Roche)

Real time

PCR

19 bacteria,

6 fungi,

MecA

30-100

65

86

6 SepsiTest

(Molzym)

PCR/seq

200 bacteria, 65

fungi

10-80

48

86 7-8

IRIDICA

(Abbott)

PCR/ESI-MS

780 bacterial

and fungal

spp, MecA,

VanA/B,

KPC

<1-128

(mean, 39)

81

84

6 T2Candida

(T2Bio)

PCR/T2M

R

5 spp of

Candida

1-3

96.4

99.4 3-5

(23)

Aitken SL et al. Ann Pharmacother. 2014;48:683-690..

N=162 candidemia

Avg time to cx

2.2 ±1.3 d (0.6-7.9 d)

C. glabrata longest

Avg start 3.5

±2.1 d

(24)

T2Candida Panel na UTI

Test method Sens

Spec

PPV

NPV

BC

54.5%

100%

94.8%

T2Candida

90%

96.7%

75.2%

98.9%

Mannan Ag

63.6%

98.9%

87.5%

95.7%

T2 + Mannan 100%

95.6%

73.3%

100%

N=102

(25)

3 h

- qSOFA / SOFA

- Colher culturas

- Iniciar antibioticoterapia

adequada precoce

- Controle do foco

- Expansão Volêmica

Estabilização

hemodinâmica:

Volume EV Drogas vasoativas

Monitorar perfusão:

PAM, DU, SNC SvO2, lactato

6 h

O Relógio da Sepse

Sepse:

“

Tempo é vida

”

(26)

(27)

Morrell et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:3640-3645.

Delayed Therapy = Death in Candidemia

• Delay in treatment is an

independent determinant

of hospital mortality

• All pts (N=157)

• Delay, 33.1%

• No delay, 11.1%

H

os

pit

a

l

M

ort

a

li

ty

,

%

0

10

15

20

5

25

30

35 <12

12-24

24-48

>48

(28)

Kollef M et al. Clin Infect Dis. 2012;54:1739-1746. Kumar A et al. Crit Care Med. 2006;34:1589-1596. Morrell

M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:3640-3645. Garey KW et al. Clin Infect Dis. 2006;43:25-31.

>24 h

<24 h

Fraction

A

live

N=155

Delayed treatment [AOR], 33.75; 9.65–118.04; P = .005

(29)

Grim et al. J Antimicrob Chemother 2012;67:707-14

Delayed treatment [HR], 1.41; 1.01-1.98; P = .045

N=446 with candidemia

(30)

Kollef et al Clin Infect Dis 2012;54:1739-46

Early Source Control Also Saves Lives

72% catheter retained

22.6% intra-abdominal

(31)

216 candidaemia patients with septic shock from Italy and Spain

Bassetti M, et al. Intensive Care Med 2014;40:839–45

p < 0.001

(32)

(33)

Qual

(34)

(35)



1950 pacientes em 7 RCTs para tratamento de

Candidiase Invasiva.



Avaliar impacto do tratamento da Candidiase

Invasiva relacionado a mortalidade e cura clinica.



Analise comparativa com mais de 2 antifungicos.

(36)

Preditores de Mortalidade

Idade avançada

APACHE II

Neoplasia

Terapia Imunossupressora

UTI

NPT

Disfunção Renal

Disfunção Hepática

Ventilação Mecânica

Preditores sobrevida e sucesso clínico

Equinocandina

(37)

Fatores independentes de sobrevida e sucesso

clínico

Equinocandina

(38)

Sobrevida

73

64

65 Tratamento com equinocandina reduz em

14% a mortalidade

Equinocandina

Triazólicos

Poliênicos

(39)

Terapia Inicial Empírica para Candidemia em Adultos:

Americana

IDSA

Pappas PG et al. CID 2016

Européia

ESCMID

Cornely OA et al. 2012

Brasileira

SBI, SPI e SBMT

Colombo AL et al. BJID 2012

1ª linha

Alternativa

1ª linha

Alternativa

1ª linha

Alternativa

Equinocandina

(AI)

Anfotericina B

lipossomal (BI)

Voriconazol (BI)*

Fluconazol (BI) *

Equinocandina

(AI)

Voriconazol (BI)

Anfotericina B

lipossomal (BI)

Fluconazol (CI)

Anfotericina B

complexo

lipídico (CI)

Equinocandina

(AI)

Fluconazol (BI)

Anfotericina B

lipossomal (BI)

Anfotericina B

complexo

lipídico (BII)

Pappas PG et al. Clinical Infectious Diseases 2016; 62:409–17.

Cornely OA et al. Clinical Microbiology and Infection 2012.

Colombo AL et al. Braz J Infect Dis. 2012;16(Supl.1):1-43.

Diretrizes das Sociedades

Americana,Européia e Brasileira

(40)

(41)

Recomendações Gerais para

correto manejo da candidemia

Baseline:

Identificação de espécie + teste de sensibilidade

Exame de fundo de olho

Planejar repetir HMC até obter a primeira negativa

Pelo menos em D3 e D5

Ecocardiograma

Apenas se candidemia persistente no D5

Duração

14 dias após primeira HMC negativa (pode ser > em casos

profundos/viscerais)

(42)

Endocardite, Embolias e Cavitárias

Anfotericina B lipossomal (3-5mg/kg/dia)

Micafungina 150mg 1x/dia

Equinocandinas dose máxima

Retinite

Anfotericina Deoxicolato + 5FC

Fluconazol ou Voriconazol

Meningite

Anfotericina B lipossomal (3-5mg/kg/dia)

(43)

Farmacologia

Opções de Tratamento

PK / PD

(44)

Mecanismos de ação

Equinocandinas inibem

sintese -(1,3)-glucana

Polienicos ligam-se ao

ergosterol

Azolicos inibem enzima

CYP-450 responsável pela sintese

de ergosterol

(45)

Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information; Debono M, Gordee RS. Annu Rev Microbiol. 1994;48:471-497; Debono M et al. J Med Chem. 1995;38:3271–3281.

Equinocandinas

Cadeias laterais são determinantes de afinidade por lipídeos, solubilidade,

atividade antifúngica e toxicidade

(46)

0 hour 3 hours

24 hours

Morphologic Effects of Echinocandin on C. albicans

Nishiyama et al. J Electron Microscopy 2002;51:247-255

Tr

eated

U

ntr

eated

(47)

(48)

CSLM Confirms 3 Distinct Phases

of Biofilm Development

0 h – Adhesion

8 h – Proliferation

11 h – Micro-colonies

48 h – Cells within matrix

Green fluorescence –

ConA binding to polysaccharides

Red fluorescence –

FUN1 staining of metabolically active

cells

(49)

Candida

Biofilm – a Closer Look at the

Intermediate and Mature Phases

(50)

Fungal burden of catheter segments in a

rabbit model of catheter-associated biofilms

treated with micafungin

(51)

Scanning electron micrographs of catheter

surfaces following 7 days of therapy

Long L, et al. ICAAC 2010, Abstract M-1098

Lock and

systemic

therapy

Lock

therapy

Systemic

Untreated

(52)

Caspofungina

Micafungina

Anidulafungina

Insuficiência Renal

AUC ↑ 30% a 49%

OK

Insuficiência hepática

Leve

Moderada

Grave

AUC ↑ 19% a 55%

↑ 76% -

NÃO

OK

C

_max

/AUC ↓ 22%

AUC↓ 33% -

OK

AUC↓ 33% -

OK

Farmacocinética

(53)

(54)

(55)

(56)

Interações Medicamentosas

(57)

“A medicina é a arte da

incerteza e

a ciência da probabilidade”

Sir William Osler (1849-1919)

1903, Johns Hopkins Hospital