Módulo 401 – Problema 4
1) Explicar epidemiologia, fatores de risco e fisiopatologia das lesões pré-invasivas do colo
uterino
• Neoplasia intraepitelial/Lesão intraepitelial escamosa: lesões no epitélio escamoso do TGI, consideradas precursoras do câncer invasivo.
o Abrangem neoplasias que vão desde alterações citoplasmáticas e nucleares leves até displasia celular grave
o Não há invasão de membrana basal! Isso caracteriza um câncer invasivo. • A gravidade da lesão intraepitelial é classificada de acordo com a proporção
de epitélio acometido desde a membrana basal até a superfície.
o NIC 1: Células limitadas ao terço inferior do epitélio à displasia leve § Nesse grau, as lesões não podem ser discernidas com
certeza das lesões benignas do HPV, portanto, a elas são referidas como lesões intraepiteliais escamosas de baixo grau.
o NIC 2: Células atingem o terço médio do epitélio à displasia moderada
o NIC 3: Células atingem o terço superior do epitélio à displasia grave
o CIS: É o Carcinoma in situ, quando a lesão atinge a integridade do epitélio analisado. § CIS, NIC 2 e NIC 3 são geralmente agrupadas na classificação lesões intraepiteliais
escamosas de alto grau.
• O epitélio colunar do colo uterino apresenta apenas uma camada celular, apresentando, portanto, apenas adenocarcinomas (tumor de epitélio glandular)
• O exame citológico do colo uterino é uma ferramenta de rastreio, que sempre necessita de avaliação adicional, nunca devendo ser utilizado como diagngóstico!
Considerações Anatômicas
1) Genitália Externa• Lesões pré-malignas costumam acometer a maioria das estruturas do TGI o Podem se assemelhar a processos benignos
• Micropapilomatose labial à variação anatômica benigna em que existem pequenas projeções epiteliais na superfície interna dos pequenos lábios. Ao contrário das lesões do HPV, não são multifocais, assimétrias e não emergem de uma base única comum.
2) Vagina
• Revestida por epitélio escamoso não queratinizado.
• Adenose à podem ser encontradas áreas de epitélio colunar no interior da vagina, devido a elevada exposição intrauterina de estrógeno exógeno. Essas se assemelham a úlceras ou outras lesões 3) Colo uterino
• Junção escamocolunar à local em que, devido a embriogênese do aparelho reprodutor feminino, o epitélio pavimentoso (róseo e liso) encontra-se justaposto ao epitélio colunar (vermelho e aveludado, pois a camada celular única permite melhor visualização da
vascularização)
o O epitélio colunar é geralmente referido como glandular, devido a sua semelhança histológica com esse tipo de tecido,
entretanto, não há glândulas nessa região! o A localização dessa união varia com a idade e
§ Uma alta concentração de estrógeno faz com que a junção sofra eversão para a ectocérvice, enquanto uma baixa concentração faz com que essa retorne para a endocérvice.
• Metaplasia escamosa à o aumento nos níveis de estrogênio na puberdade leva ao aumento das reservas de glicogênio do TGI, uma fonte de carboidrato para os lactobacilos, que, como já dito anteriormente,
acidificam o pH vaginal (< 4,5). É mais frequente durante a adolescência e gravidez (fator de risco para câncer de colo uterino!)
o Constante substituição de epitélio colunar por epitélio escamoso no colo uterino, o Há a criação de uma zona metaplásica, de intensa diferenciação
celular em epitélio escamoso entre a JEC e o epitélio colunar atual, denominada de zona de transformação.
§ É no interior dessa zona que quase todas as neoplasias se desenvolvem, geralmente de forma adjacente a JEC. o As células de reserva e metaplásicas imaturas, que darão
origem a ZT são extremamente vulneráveis aos efeitos oncogênicos do HPV e de carcinógenos.
Papilomavírus Humano (HPV)
• Apresenta papel essencial em quase todos os casos de neoplasia de colo uterino.
• Também é responsável por neoplasias vulvares, vaginais, anais e é
causador de alguns cânceres de cabeça e pescoço (no total, é responsável por cerca de 5% de todos os casos de câncer)
• Virologia
o Vírus de DNA dupla-hélice com capsídeo proteico
o Infecta principalmente as células epiteliais escamosas ou metaplásicas humanas
o Seu gene é formado por apenas nove estruturas de leitura, early e late, sendo sua manifestação variável de acordo com a camada do epitélio que o vírus está infectando. É necessário a ligação de proteínas L1 e L2 do capsídeo ás células basais para que ocorra a proliferação de novas células. o O ciclo de vida do HPV ocorre em sincronia e é extremamente dependente da diferenciação do epitélio escamoso, portanto, se completando apenas em epitélios intactos e completamente diferenciados.
o Seu ciclo não é lítico, o que indica o requerimento da descamação epitelial para que o vírus seja liberado na camada superficial do epitélio.
• Tipos de HPV
o Baixo risco oncogênico à 6 e 11 (causam verruga genital)
o Alto risco oncogênico à 16, 18, 31, 33, 35, 45 e 58 (uma infecção persistente é necessário para gerar um câncer)
§ O HPV 16 e 18 são os mais oncogênicos, sendo responsáveis por mais de 70% dos casos de câncer de colo uterino.
• Transmissão do HPV
o O HPV genital é transmitido por contato direto (contato sexual com pele, mucosas genitais ou com líquidos corporais de um parceiro com verrugas ou infecção subclínica por HPV)
o O HPV tem seu acesso a camada basal facilitada por microabrasões do epitélio genital durante o sexo, sendo que, uma vez infectadas, as células basais se tornam um reservatório do vírus.
o A infecção genital por HPV é multifocal, acometendo mais de um local do TRI na maioria dos casos, logo, a neoplasia em um sítio genital aumenta o risco de mais neoplasias ocorrerem em diversos locais do TGI.
o Se dá principalmente de forma sexual, porém, em alguns casos, pode ocorrer sem sexo (penetração com dedos...). MSM apresentam o mesmo risco de contrair HPV que MSH.
• Evolução da infecção por HPV
o Pode ser latente ou evidente, produtiva (gera novos vírus) ou neoplásica (gera doença pré-invasiva ou maligna), transitória ou persistente.
o Latente à células infectadas, contudo, HPV permanece inativo, sem replicação viral. o Proliferativa à ocorre a produção de partículas virais, ocorrendo um risco muito baixo de
manifestação oncogênica, já que as células escamosas morrem e sofrem descamação superficialmente. Geram verrugas genitais visíveis (condilomas acuminados) ou infecções subclínicas.
o Neoplásica à o genoma do HPV se quebra e integra-se em locais aleatórios do cromossomo do hospedeiro, ocorrendo transcrição ilimitada dos oncogenes E6 e E7, que interferem com a função de proteínas de supressão tumoral do hospedeiro, deixando a célula sujeita a malignidade devido a perda de controle sob o seu ciclo celular.
• História natural
o É muito comum após o início da atividade sexual o Lesões clínicas que sofrem regressão espontânea
o Muitas mulheres sofrem alterações no tipo de HPV infectados, devido a possíveis reinfecções posteriores.
o É o tipo de IST mais comum! Sua prevalência é de cerca de 80% em mulheres com mais de 50 anos, sendo que as infecções de caráter subclínico costumam ser as mais comuns.
o Fatores de risco à número de parceiros durante a vida e primeira relação sexual em idade precoce. • Diagnóstico
o A suspeita de infecção decorre do aparecimento de lesões clínicas e achados citológicos, histológicos e de coloscopia, sendo esses de caráter geralmente subjetivo e impreciso (por exemplo, a sorologia não é capaz de distinguir entre uma infecção prévia e uma recente.
o Padrão ouro à detecção direta do DNA do HPV (PCR ou outras técnicas moleculares)
o Presume-se que haja infecção por HPV caso sejam encontradas verrugas típicas em uma jovem, neoplasia de colo uterino de alto grau ou câncer invasivo por citologia ou histologia, não sendo necessário, nesses casos, testes diagnósticos.
• Tratamento
o Tratam-se verrugas sintomáticas que causam desconforto físico para a paciente o Tratam-se neoplasias de alto grau ou câncer invasivo
o Infecção por HPV diagnosticada a partir de impressão clínica ou testes citológicos, histológicos ou de DNA e HPV, não implica tratamento.
o Existem diversos tratamentos disponíveis para verruga, dependendo das características dessa: destruição mecânica, coagulação química, coagulação térmica.
• Prevenção
o Comportamental à abstinência sexual, postergação da primeira relação sexual, redução no número de parceiros sexuais...
o Preservativos à previnem a maioria das IST´s, contudo, sua eficácia é reduzida no que se refere a impedir a transmissão do HPV, principalmente o masculino, o qual não é tão eficaz em impedir a transmissão de infecções por meio do contato da pele.
o Vacinação à as imunidades humoral e local fazem parte no combate a essa patologia, sendo a principal a mediada por células, sendo que o HPV apresenta diversos tipos de mecanismos de
resistência, como restrição da infecção do epitélio (restringe a viremia), expressão reduzida de genes precoces, natureza não lítica e não inflamatória da infecção e produção retardada das proteínas capsídeos altamente imunogênicas.
§ Previnem apenas novos casos de infecção de HPV, destruindo o vírus antes que eles entrem na célula
§ São vacinas de vírus inativado, possuindo apenas a proteína de superfície L1. § Gardasil à 6, 11 e 18
Neoplasia Intraepitelial do Colo Uterino
• Sua incidência está diretamente relacionada com precocidade nas relações sexuais, fatores socioeconômicos e comportamentos sexuais de risco
• As lesões pré-invasivas podem sofrer diversos desfechos: o Regreção espontânea
o Permanecer estável
o Evoluir para grau de displasia superior à é apenas pequena parte que evolui para essa etapa, sendo que o potencial de desenvolver neoplasia aumenta conforme maior o grau da NIC. • Fatores de Risco à são semelhantes aos de lesões invasivas
o Infecção persistente por HPV
o Idade avançada à apresenta maior probabilidade de apresentar infecção persistente, maior acúmulo de mutações malignas o Comportamentais à tabagismo (muco contém carcinógenos,
alterações genéticas no tecido, risco dose-dependente e sua redução está relacionada a interrupção do tabagismo), deficiência nutricional (alteram a resistência celular ao HPV), início precoce das atividades sexuais...
o Hormônios exógenos à estudos indicam aumento de risco em usuárias de COCs, entretanto, ainda há contradição quanto a isso.
o Paridade à imunossupressão durante a gravidez, influências hormonais sobre o epitélio do colo, trauma físico durante partos vaginais.
o Imunossupressão à cerca de 60% das mulheres HIV+ apresentam achados citológicos anormais frente a exame de Papanicolaou. Mulheres tratadas com imunossupressores também apresentam maior chancec de desenvolver essa patologia.
o Rastreamento inadequado à evita a erradicação e identificação adequada das lesões precursoras.
1) Diagnóstico
• Em geral as lesões são visíveis a inspeção simples, portanto, todas as lesões cervicais, erosões, úlceras ou leucoplasias macroscópicas justificam biópsia associada a exame colposcópico.
a) Citologia do colo uterino
• O exame de Papanicolaou detecta a maioria das neoplasias durante a fase pré-maligna ou nas fases iniciais ocultas do processo maligno, quando o tratamento precoce é de maior eficiência.
• Apresenta uma especificidade alta, em torno de 98%, contudo, isso se contrapõe a uma baixa sensibilidade. o Essa baixa sensibilidade é compensada pela repetição de exames de rastreamento ao longo da vida
da mulher. Esse é um fato que deve ser informado as mulheres, para que elas compreendam a importância da realização periódica do exame.
o Cerca de 60% dos casos de câncer de colo uterino estão relacionados a exame preventivo inadequado (erros de amostragem, rastreamento ou interpretação)
• Realização do exame
o Agendamento à evitar períodos de menstruação
o Preparação à abstenção de sexo, duchas vaginais, tampões vaginais, cremes
medicinais/anticoncepcionais por um período mínimo de 24 a 48 horas antes do exame. § Casos de cervicite/vaginite devem ser tratados antes do exame
§ Nunca adiar o exame devido a leucorreia ou sangramento inesperado, visto que esses podem ser causados pelo próprio câncer de colo uterino ou do trato genital
§ Devido a variação do tecido uterino conforme o ciclo menstrual, deve-se registrar
adequadamente o estágio do ciclo menstrual em que o paciente se encontra no momento do exame, a fim de evitar interpretação incoerente.
§ Evitar o toque do epitélio uterino, pois as lesões podem ser facilmente abrasíveis. Deve-se evitar uma raspagem ou fricção vigorosas, pois essas aumentam o risco de falso-negativo.
o A visualização adequada do colo uterino, sua JEC e lesões macroscópicas eventuais são essenciais para a realização adequada desse exame.
• Localização
o A amostragem da zona de transformação é crucial para a sensibilidade do exame de Papanicolaou o Geralmente a coleta é feita através de três instrumentos: espátula (coleta amostras da ectocérvice),
escova tipo vassoura (coleta material da endocérvice e da ectocérvice simultâneamente) e escova endocervical.
o Primeiramente, utiliza-se a espátula para coletar amostras do canal endocervical distal, sendo que o clínico deve realizar pelo menos uma rotação completa para colher a quantidade de material necessária. Em seguida, é usada a escova endocervical, inserindo-a no canal somente enquanto as cerdas mais externas permaneçam visíveis, evitando a coleta de células do segmento inferior do útero (o que pode confundir a interpretação do exame), sendo rotacionada apenas em ¼ de volta apenas após a amostra da ectocérvice estiver completa.
o Após a raspagem, a coleta deve ser extremamente rápida, utilizando-se a amostra obtida da espátula para esfregaço até metade da lâmina, enquanto a escova endocervical é utilizada para recobrir o restande dessa. Depois, ocorre fixação com spray/imersão.
§ Já existem métodos em que a amostra é diluída em meio líquido para análise. Estudos indicam que essa metodologia é mais sensível, e, portanto, melhor para detectar possíveis anomalias no exame de Papounicolaou.
§ O método por lâminas do Papanicolaou é extremamente limitado, pois grande parte do material é descartado com o objeto coletor, variação de espessura e celularidade do esfregaço e elevada quantidade de artefatos de lâmina.
• Adequabilidade da amostra
o Na classificação Citológica Brasileira a amostra é definida como satisfatória ou insatisfatória, de acordo com os seguintes critérios
§ Insatisfatória à material acelular ou hipocelular (<10% do esfregaço) ou leitura prejudicada (> 75% do esfregaço) por presença de sangue, picócitos, artefatos de dessecamento,
contaminantes externos ou intensa superposição celular. O exame deve ser repetido em 6 a 12 semanas com correção da alteração que o levou a ser insatisfatório.
o Na amostra do Papanicoulau podem estar presentes as seguintes células do epitélio do colo uterino § Escamosas
§ Glandulares (sem endométrio)
§ Metaplásicas à tem sido utilizada como indicador da qualidade da coleta, pois representa elementos celulares representativos do local onde ocorre a maioria dos casos de câncer de colo uterino. Uma representação adequada da JEC é extremamente importante para a prevenção adequada do câncer de colo uterino.
§ Frequentemente não é possível detectar a origem das células encontradas na raspagem de Papanicoulau, o que é mais um dos fatores que atrapalha na precisão desse exame.
• O sistema Bethesda 2001
o É o sistema que realiza a padronização da classificação dos laudos citológicos.
o O exame não firma diagnóstico, sendo interpretado como negativo para lesão intraepitelial ou doença maligna, ou positivos para uma ou mais anormalidades de células epiteliais.
o Células escamosas atípicas de significado indeterminado à são a anormalidade citológica mais comum, indicando a presença de células sugestivas que não preencham os critérios para lesão intraepitelial.
§ Conduta à teste molecular para HPV, colposcopia ou citologia repetida aos 6 e 12 meses (com encaminhamento para colposcopia caso qualquer uma dessas seja anormal)
o Células escamosas atípicas em que não se pode excluir lesão de alta agressividade
§ Presença de lesões que não são típicas de lesão intraepitelial escamosa de alto grau, contudo, não sendo possível indicar ausência dessas, as quais são detectadas em até 25% dos casos.
§ Conduta à colposcopia investigatória o Lesão intraepitelial escamosa de baixo grau
§ Engloba características citológicas de infecção por HPV e NIC 1
§ Conduta à colposcopia, e, em mulheres pós-menopausáticas realização de teste molecular para HPV e repetição da citologia em 6 a 12 meses
o Lesão intraepitelial escamosa de alto grau
§ Engloba características citológicas de NIC 2 e NIC 3
§ Conduta à excisão eletrocirúrgica em alça (a colposcopia pode acabar não identificando uma lesão de alto grau)
o Anomalidades em células glandulares
§ Implica em alto risco para o desenvolvimento de neoplasias, principalmente neoplasia escamosa e câncer de endométrio/trato reprodutivo em geral.
§ Conduta à colposcopia e curetagem do endocérvice. Se colposcopia e biópsia não evidenciarem neoplasias, o manejo da pacientes com anomalias e geralmente mais agressiva, devido ao elevado risco de doença oculta.
b) Rastreamento do câncer do colo de útero
• O rastreamento no Brasil é feito através do exame de Papanicolaou
• Feito em mulheres na faixa etária de 25 a 59 anos e que já iniciaram atividade sexual à maior incidência das lesões de alto grau, capazes de serem tratadas efetivamente para não evoluírem para o câncer. Antes dos 25 anos predominam infecções por HPV e lesões de baixo grau, que regridem espontaneamente na maioria dos casos, e, após os 60 anos, o risco do desenvolvimento de câncer é reduzido, devido a sua lenta evolução.
o O padrão predominante no Brasil é a realização do exame oportunístico, ou seja, aquele que é realizado frente a procura de serviços de saúde por diversos motivos.
o A população alvo a ser rastreada não inclui mulheres que nunca tiveram relação sexual, por essas não estarem expostas ao fator de risco de infecção por HPV oncogênico a longo prazo.
• Realização de Papanicolaou a cada três anos, após dois exames normais realizados com intervalo de um ano.
o A periodicidade desses exames deve seguir até os 64 anos de idade, e, em mulheres sem hitórico de doença neoplásica pré-invasiva, interrompidos quando essas possuírem pelo menos dois exames negativos nos últimos cinco anos. Caso mulheres com mais de 64 anos nunca tenham se submetido a esse exame, deve se realizar 2 consecutivos, que, caso negativos, pode ser realizada a dispensa do paciente.
• Em mulheres portadoras do HIV ou imunodeprimidas, em função da resposta imunológica reduzida, o exame passa a ser realizado anualmente.
• A história natural do câncer de colo de útero geralmente apresenta um longo período de lesões precursoras, assintomáticas, curáveis praticamente em sua totalidade quando tratadas adequadamente, principalmente a forma NIC I, a qual acomete apenas a camada basal do epitélio uterino e geralmente regride
espontaneamente.
• Gestantes à apresentam o mesmo risco da população para desenvolvimento de câncer de colo uterino e suas lesões precursoras, devendo, portanto entrar no rastreamento normal.
• Mulheres na pós-menopausa à apresentam um risco reduzido de desenvolver esse câncer, já que seu epitélio uterino sofre um grau de proliferação extremamente reduzido. Um rastreamento nessas mulheres, portanto, apresenta um elevado risco de falso-positivo, o que gera desconforto e procedimentos
desnecessários à paciente.
o Devem ser rastreadas conforme as demais, sendo possível um estímulo estrogênico anterior a coleta do exame, de forma a estimular a proliferação de células epiteliais.
• Histerectomizadas
o Caso a cirurgia tenha sido feita por causas benignas à excluir a paciente do rastreamento tradicional, desde que apresente exame prévio negativo.
o Caso tenha sido histerectomizada devido a lesão precursora de câncer de colo uterino, essa deve ser acompanhada de acordo com a lesão tratada.
• Mulheres virgens
o O risco de uma mulher virgem entrar em contato com o HPV é desprezível, portanto, não devendo ser rastreadas.
• Imunossuprimidas
o A infecção múltipla, infecção por HPV e manutenção da infecção são mais prováveis nesse grupo de mulheres.
o O exame citopatológico deve ser realizado após o início da atividade sexual, com intervalos semestrais no primeiro ano e, caso normais, realizar um rastreamento anual enquanto o fator de imunossupressão se mantiver presente (HIV, medicação...)
o Mulheres HIV+ com contagem de linfócitos CD4+ abaixo de 200 células/mm³ devem ter priorizada a correção desses níveis, e, enquanto isso, ter o rastreamento citológico semestral.
c) Exames
• Colposcopia
o A colposcopia é um procedimento ambulatorial para examinar o trato anogenital com um
microscópio binocular, tendo como principal objetivo identificar lesões neoplásicas pré-invasivas ou invasivas para biópsia direta e subsequente tratamento
o Apresenta baixa sensibilidade e é extremamente dependente da prática do examinador.
o O exame deve ser programado a fim de evitar o período menstrual, contudo, não deve ser adiado caso esteja presente uma lesão macroscópica sugestiva de câncer invasivo ou se o sangramento em curso estiver ocorrendo fora de hora ou for anormal.
§ Solução salina: utilizada no início do exame para remover o muco cervical e permitir melhor visualização do padrão vascular
§ Ácido acético: agente mucolítico que faz com que as lesões fiquem esbranquiçadas, sendo esse grau proporcional ao grau de densidade nuclear anormal.
§ Solução de lugol: colore as células epiteliais escamosas maduras em marrom escuro devido a elevada concentração de glicogênio celular. É útil para realçar lesões não visíveis apenas com aplicação de acido acético e para definir os limites da ZT ativa, pois metaplasias imaturas não se colorem tão intensamente quanto um epitélio diferenciado.
o O epitélio escamoso do colo uterino normal aparece como uma superfície lisa de cor rosa pálido, com vasos sanguíneos pouco visíveis, sendo o epitélio colunar secretor de mucina de cor
avermelhada em razão de sua finura e superficialidade dos vasos sanguíneos.
§ O índice colposcópico de Reid é uma classificação que visa, diante das características da lesão observada, aumentar a acurácia de lesão neoplásica e o local de coleta de tecido § Lesão de alto grau à persistência de tom branco opaco, contornos retilíneos e nítidos,
borda interna (lesão dentro de uma lesão), padrão vascular grosseiro com diâmetros e espaçamento variável.
§ Lesão de baixo grau à tom branco translucido com desaparecimento rápido da coloração, margens irregulares, padrão vascular pontilhado/em mosaico (vasos estreitos e distâncias intercapilares curtas e uniformes).
o Deve-se selecionar o local mais provável de abrigar neoplasia de alto grau para biópsia, sendo essa indicada em todas as lesões visualizáveis.
§ Ectocervical à coletado material com lesões suspeitas localizado na ectocérvice
§ Endocervical à coletado por curetagem em pacientes não grávidas, possibilitando a análise de áreas anteriormente não visualizadas pelo coloscópio, o que aumenta a sensibilidade do exame
o Também é classificado em satisfatório/insatisfatório, visto que, tratando-se de doença neoplásica, a mais grave tende a se localizar no limite proximal da zona de transição. Deve ser visualizada toda a JEC cervical e os limites superiores de todas as lesões.
d) Manejo
• Geralmente, é dividido em: observação e tratamento
• O objetivo do tratamento é a eliminação da zona de transformação do colo uterino, incluindo tecidos anormais (destruição com laser ou criocirurgia)
o Deve-se focar na eliminação de lesões de alto grau, devido ao elevado risco de complicações para a função reprodutiva no futuro, como estenose de colo uterino, parto prematuro e ruptura prematura de membrana.
2) Tratamento
• O tratamento atual nos casos de NIC limita-se a procedimentos locais de ablação ou excisão (o primeiro leva a destruição tecidual enquanto o segundo consegue amostra histológica que permite a avaliação de magens de excisão e maior segurança de ausência de câncer invasivo.
• O tratamento clínico à base de agentes tópicos é considerado experimental e não reconhecido como prática clínica padrão.
• Tratamentos cirúrgicos apresentam uma taxa de eficácia de aproximadamente 90%, sendo possível prescrever um tratamento individualizado de acordo com as condições específicas de cada paciente • Ablativo à é uma modalidade para casos de doença ectocervical não invasiva.
o Antes da utilização desse tratamento, deve-se excluir a possibilidade de doença glandular ou câncer invasivo por meio de avaliação citológica/histológica (excluir a possibilidade de doença oculta) o Algumas das cirurgias ablativas mais conhecidas são: criocirurgia, eletrofulguração e laser de CO2. • Excisional à lesões sugestivas de câncer invasivo e AIS do colo uterino devem ser submetidas a excisão
com necessidade de tratamento, ou quando há discordância entre os resultados citológicos e histológicos quando os resultados histológicos são significativamente menos graves.
o Alguns dos procedimentos mais comuns são conização a frio/lazer e LEEP.
• Vigilância à após o tratamento, é necessário acompanhamento da paciente a longo prazo
o Realização periódica de preventivo, colposcopia e testes moleculares para o HPV. Em casos de diagnóstico de NIC de alto grau, deve ser realizado um acompanhamento de até 20 anos! • A histerectomia é INACEITÁVEL como tratamento primário para NIC de níveis 1, 2 ou 3!
o Considerado apenas no tratamento de doença de alto grau recorrente do colo quando a paciente não desejar mais ter filhos ou quando a repetição da excisão cervical for tecnicamente inviável. o Mesmo com grandes margens, a histerectomia realizada para tratamento de NIC não é 100%
protetora!
3) Discutir sobre câncer de colo do útero: incidência, história natural, fatores de risco,
fisiopatologia, tipos histológicos, diagnóstico, estadiamento clínico e noções de tratamento
• O câncer de colo uterino é o câncer ginecológico mais comum nas mulheres
• A maior parte desse tipo de câncer origina-se por infecção do HPV (contudo, fatores individuais também influenciam na progressão da doença)
• Acomete principalmente as mulheres mais jovens • A maior parte dos cânceres iniciais é assintomática
• Apresenta estadiamento clínico e tratamento determinado pelo estadiamento tumoral, sendo a doença em estádio inicial efetivamente tratada e com alto índice de cura.
1) Incidência
• O câncer de colo uterino é uma doença extremamente comum mundialmente, ocupando o terceiro lugar entre todas as doenças malignas que acometem as mulheres,
• A incidência desse tipo de câncer é maior em países em desenvolvimento, que contribuem com 83% dos casos relatados anualmente, estando isso relacionado a realização adequada da prevenção e rastreamento pelo exame de Papanicolaou
• A média de idade por ocasião do diagnóstico é 48 anos
• A faixa etária em que o câncer de colo uterino se desenvolve é em geral menor que a de outras neoplasias ginecológicas
• Nas mulheres entre 20 e 39 anos, o câncer de colo uterino é a segunda causa mais frequente de morte relacionada com câncer.
2) Fatores de Risco
• A maioria dos casos de câncer de colo são resultantes da infecção pelo vírus HPV, o qual apresenta transmissão sexual.
• O maior fator de risco é a ausência de um programa de prevenção adequado para rastreamento periódico desse tipo de tumor, através do exame de Papanicolaou.
• Infecção pelo HPV
o As mulheres com infecção por esse vírus apresentam chance exponencial de desenvolver câncer de colo uterino em comparação com as não infectadas.
o Os sorotipos 16 (carcinoma de células escamosas) e 18 (adenocarcinoma de colo) são os principais agentes oncogênicos para o HPV.
• Baixas condições socioeconômicas
o Baixa escolaridade, idade avançada, obesidade e residiencia em bairros pobres estão relacionadas com menores taxas de rastreamento para o câncer de colo uterino.
• Tabagismo
o Tanto o ativo quanto o passivo aumentam o risco de câncer de colo uterino, sendo que, obviamente, o aumento de risco do passivo menor do que o ativo.
o O mecanismo pelo qual o tabagismo aumenta a incidência de câncer ainda não está bem elucidado, contudo, é possível que ele interfira na infecção por HPV.
• Comportamento reprodutivo
o Paridade e uso de COCS apresentam associação significativa com o câncer de colo uterino o É possível que através da estimulação hormonal os COC´s estimulem o crescimento do câncer de
colo uterino ao promoverem proliferação celular e deixarem as células mais vulneráveis a ocorrência de mutações.
§ Estrogênio é antiapoptótico, favorecendo a proliferação de células infectadas por HPV oncogênico.
• Atividade sexual
o Um número elevado de parceiros e a primeira relação sexual em idade precoce aumentam o risco de câncer de colo uterino
§ A relação antes dos 20 anos aumenta o risco de desenvolvimento desse tipo de câncer.
3) Fisiopatologia a) Tumorigênese
• O carcinoma de células escamosas surge na JEC a partir de lesão displásica preexistente, que, na maioria das vezes, se segue a infecção persistente por HPV (é possível que ocorra uma reação do SI.
• As oncoproteínas do HPV apresentam um importante papel no desenvolvimento dos cânceres de colo uterino, inclusive, alguns estudos apontam que essas sejam um componente essencial para a proliferação contínua das células cancerosas.
o Os sorotipo oncogenicos, diferentemente dos demais, podem se integrar ao genoma humano. Há expressão das proteínas E1 e E2, de replicação inicial, aumentado nas fases iniciais desse tumor, sendo que essas podem causar as lesões de baixo grau na citologia oncótica.
o As proteínas E6 e E7 são responsáveis pela amplificação da replicação viral e transformação das células normais em tumorais, pois suprimem a expressão genética de proteínas supressoras de tumores.
b) Disseminação do tumor
• Após a tumorigênese, o padrão pode ser exofítico ou endofítico, sendo as lesões mais baixas com maior chance de identificação clínica durante o exame físico.
• Linfática à o colo uterino possui uma rede abundante de vasos linfáticos que acompanham o curso da artéria uterina, drenando principalmente para os linfonodos paracervicais (drenam o colo uterino) e parametriais (drena segmento inferior e fundo do útero).
o A partir dos linfonodos supracitados, a linfa flui para linfonodos obturadores, cadeia interna, externa, ilíaca comum e finalmente para os linfonodos para-aórticos.
o O padrão de disseminalão geralmente segue a drenagem linfática do colo uterino.
• A medida que o tumor invade as camadas mais profundas, penetra os capilares sanguíneos e os canais linfáticos. Esse tipo de crescimento não está incluso no estadiamento, entretanto, sua presença é um sinal de mau prognóstico.
o A disseminação sanguínea geralmente acomete pulmões, ovários, fígado e ossos.
• Com a disseminação até a parede lateral da pelve, geralmente ocorre um bloqueio uretral que gera hidronefrose. Pode também ocorrer extensão direta do tumor pelos ligamentos uterovesicais para a bexiga.
c) Tipos Histológicos
• Carcinoma de células escamosas à correspondem a 75% de todos os casos de câncer de colo uterino o Origem na ectocérvice
o Podem ser subdividios em queratinizados e não queratinizados (pérolas de queratina e ninhos de epitélio escamoso neoplásico).
o Ocorreu a redução nesse tipo de câncer e aumento na incidência de adenocarcinomas • Adenocarcinomas
o Grupo de cânceres com diversos subtipos (mucinoso, endometrioide, seroso...), sendo o mais comum os adenocarcinomas mucinosos.
§ Os adenocarcinomas endocervicais mucinosos mantém semelhança com o tecido normal, enquanto os intestinais mantém semelhança com células intestinais. O com desvio mínimo apresenta glândulas citologicamente discretas com tamanho e forma anormral, enquanto o viloglandular é formado por papilas na superfície.
§ Os adenocarcinomas endometrioides são o segundo tipo mais frequente, se apresentando com glândulas semelhantes às do endométrio
§ O carcinoma seroso é raro e idêntico ao carcinoma seroso de ovário ou de útero. O adenocarcinoma de células claras representa menos de 5% dos adenocarcinomas do colo uterino e sua denominação é explicada por seu citoplasma claro (Jaworski, 2009). Raramente, os adenocarcinomas surgem de remanescentes mesonéfricos no colo uterino e, nesse caso, são denominados adenocarcinomas mesonéfricos. Esses tumores surgem lateralmente e são agressivos
o Originados das células produtoras de muco da endocérvice, sendo, por isso, frequentemente ocultos e podem estar em estado avançado quando se tornam clinicamente evidentes. o Geram o “útero em forma de barril”
• Carcinomas mistos
o São neoplasias raras, sendo divididos em
o Carcinoma de células vítreas à descreve uma forma pouco diferenciada do carcinoma adenoescamoso, na qual as células apresentam citoplasma com aperência de vidro móido. • Tumores neuroendócrinos do colo uterino
o Neoplasias raras, divididas em tumores de células grandes e células pequenas do colo uterino § Células grandes: formam lâminas cujas células são mt maiores do que eritrócitos § Células pequenas: população de células pequenas com elevada proporção
núcleo:citoplasma.
o São extremamente agressivos, apresentando uma baixa taxa de sobrevida. • Outros tumores malignos
o Raramente o colo é a localização de sarcomas e linfomas malignos, que geralmente se apresentam na forma de uma massa no colo uterino com sangramento.
d) Diagnóstico
• Sintomas à em algumas mulheres, o câncer de colo uterino é assintomático.
o Iniciais à corrimento vaginal líquido tinto de sangue, sangramento vaginal intermitente aós relação sexual ou após ducha vaginal
o Evolução à intensificação do sangramento, podendo dar entrada no serviço de emergência devido a hemorragia descontrolada.
§ A invasão parametrial, que leva a extensão do tumor para a parede lateral da pelve, pode levar a sintomas devido a compressão de órgãos adjacentes (nervo isquiático, ureteres, veias...), como dor lombar baixa com irradiação para região posterior da perna e edema de membros inferiores.
• Exame Físico à geralmente é atípico quando é realizado o exame físico geral, contudo, com a progressão, podem ser encontrados
o Linfadenopatia supraclavicular ou inguinal o Edema de MMII
o Ascite
o Redução do murmúrio vesicular à ausculta
o Em pacientes com suspeita de câncer, realizar inspeção da genitália externa e exame vaginal completo à procura de lesões concomitantes. Ao exame especular, a doença apresenta aparência variada, podendo também não ser visível.
o Útero dilatado ao toque bimanual, devido a invasão e crescimento tumoral.
• Hematométrio e Piométrio (retenção de sangue ou pus no útero)à podem determinar aumento da cavidade endometrial após obstrução ou efusão de líquidos por câncer de colo (palpa o útero aumentado e amolecido)
• Quando em estágio extremamente avançado, podem apresentar acometimento vaginal, e a extensão da doença pode se apresentar com exame retovaginal (septo retovaginal espessado, duro e irregular). Um ou ambos os paramétrios podem estar invadidos, sendo os acometidos se apresentando espessos, irregulares, firmes e menos móveis.
• Papanicolaou à é um exame de baixa sensibilidade quando realizado uma única vez (apenas eficaz para rastreamento), não sendo portanto, recomendado para diagnóstico
• Colposcopia e biópsia cervical
o Realizados caso sejam obtidos exames anormais na realização do Papanicolaou
o Em pacientes com doença de alto grau, deve-se utilizar a conização a frio, sendo que essas são mais precisas para avaliar se há invasão do câncer de colo uterino. Permite, portanto a diferenciação entre carcinomas invasivos e in situ.
• É clínico, sendo algum de seus elementos: conização a frio, exame pélvico sob anestesia, citoscopia, proctoscopia, pielografia intravenosa e rx torácica.
• O envolvimento de linfonodos não altera o estadiamento • Doença em estádio inicial: I a IIA
• Doença em estádio avançado: IIB e superiores
• Tumores em estádio inicial podem receber tratamento cirúrgico, enquanto os mais avançados necessitam de radio/quimioterapia. Os exames de imagem, embora não possam ser utilizados para estadiamento, podem ser utilizados para aprimorar o tratamento.
o Ressonância magnética à efetiva para medição do tamanho do tumor e para definição dos limites do tumor do colo uterino, além de auxiliar na identificação da invasão de estruturas adjacentes, como bexiga, reto ou paramétrios. Podem ocorrer falso-negativos em casos que a doença apresenta volume reduzido e focos teciduais de difícil diferenciação.
o Tomografia computadorizada à é a ferramenta mais utilizada para avaliar envolvimento linfonodal e metástase a distância. É realizada em muitos pacientes para avaliar tamanho e extensão tumorais além do colo uterino, podendo auxiliar na detecção de linfonodomegalia, obstrução ureteral ou metástase à distância. Não é útil para avaliar invasão sutil do paramétrio ou do estroma profundo do colo, além da incapacidade de detectar envolvimento metastático de pequeno volume em
linfonodos de tamanho normal, é difícil de distinguir entre a hiperplasia linfonodal reativa e doença metastática.
o PET à avalia os processos funcionais que ocorrem no interior do organismo, não demonstrando detalhes anatômicos. É útil para detecção de metástase em linfonodos e para a avaliação primária de linfonodos na doença localmente avançada. Assim como os outros exames, sua utilidade é reduzida para análise de tumores pequenos, em estádio inicial. Podem ser útieis para o
planejamento dos campos para radioterapia e para identificar pacientes com metástase a distância.
• A dissecção de linfonodos retroperitoneais permite a detecção de presença de metástases pélvicas e para-aórticas, além de, com a retirada desses, ser possível a melhora do prognóstico. Apresenta vantagem por ter uma maior sensibilidade na detecção de metástases do que as técnicas radiológicas, permitindo a detecção de metástases microscópicas e a confirmação das macroscópicas. A avaliação do nível de metástase
linfonodal pode modificar a estratégia individualizada de tratamento. Entretanto, alguns estudos dizem que esses benefícios são mínimos.
5) Prognóstico
• O estadiamento do tumor é o fator prognóstico mais significativo, sendo que o acometimento linfonodal é um fator prognóstico importante dentro da sobrevida em cada estádio.
• O número de metástases linfonodais também é um importante fator preditivo.
6) Tratamento a) Estádio IA
• São identificados pelo termo câncer microinvasivo de colo uterino. o Podem ser tratados, alternativamente, com braquiterapia
intracavitária (colocação de fontes radioativas no tumor ou no interior da cavidade) para aquelas que não podem se sujeitar à procedimentos cirúrgicos.
• Não são visíveis a olho nu.
• Apresenta baixo risco de envolvimento linfonodal e bom prognóstico após tratamento.
• A subdivisão dos tumores em IA1 e IA2 está relacionada com o tamanho do tumor, o qual está diretamente relacionado com invasão tecidual e risco de envolvimento linfonodal
• IA1 à conização cervical ou histerectomia tipo I para mulheres que não tenham mais a intenção de engravidar. Caso haja invasão do espaço linfonodovascular, proceder com histerectomia tipo II e linfadenectomia pélvica.
• IA2 à recomenda-se histerectomia tipo III e linfadenectomia pélvica.
b) Estádio IB e IIA
• A lesão IB é definida como aquela que excede os limites da microinvasão, entretanto, que ainda ficam confinadas ao colo uterino.
• A lesão em estádio II sofre extensão para fora do colo uterino, contudo, não acometendo as paredes laterais da pelve.
o IIA à não há acometimento dos paramétrios, contudo, se estende para a vagina, podendo chegar até os seus 2/3 proximais.
o IIB à invade o canal vaginal até a mesma altura, contudo também pode invadir os paramétrios. • O tratamento é feito com cirurgia ou quimiorradioterapia.
o Devem ser analisados fatores clínicos, como estado menopáusico, idade, doenças concomitantes, histologia do tumor e diâmetro do colo uterino.
o IB e IIA1 à cabe ao médico e a paciente a escolha do tratamento, sendo que geralmente se opta pela quimiorradiação, sendo a cirurgia (histerectomia ou ooforectomia) reservada para mulheres
pré-menopausáticas que desejam preservar a função ovariana.
c) Estádio IIB a IVA
• São denominados câncer do colo uterino em estádio avançado, pois acometem órgãos adjacentes e linfonodos retroperitoneais
• O tratamento deve ser individualizado, de forma a maximizar o resultado em cada paciente. • Apresentam prognóstico reservado, possuindo taxas de sobrevida inferiores a 50%.
• Radioterapia à é o elemento principal no tratamento de pacientes com essa modalidade de câncer. • Quimiorradiação à o uso concomitante de radio e quimioterapia aumenta significativamente a taxa de
sobrevida global de pacientes com esse tipo de câncer.
• Exenteraação pélvica para doença primária à cirurgia ultrarradical em que são removidas bexiga, reto, útero, tubas uterinas e ovários, vagina e tecidos adjacentes. Geralmente indicada para mulheres com câncer em estádio IVA.
• Paliativos à indicados em pacientes com estádio IVB, que apresentam prognóstico reservado. d) Monitoramento
• Radioterapia à espera-se que ocorra regressão dos tumores em até 03 meses após o tratamento. o Exame radiológico para documentar a redução da massa cervical
o Exame retovaginal para detectar linfonodos nos paramétrios
Câncer de colo uterino em estádio inicial (IA a IIA)
Complicações cirúrgicas à estenose ureteral, fístula uterovaginal, disfunção vesical, constipação, deiscência da ferida, linfocistos e linfedema. O uso
concomitante de radioterapia aumenta esses riscos.
Complicações radioterapia à também pode estar associada a complicações em longo prazo como dispauremia, estenose vaginal...
Aproximadamente 15% das pacientes apresentaram acometimento dos linfonodos pélvicos. Caso esses sejam encontrados na cirurgia, essa é interrompida, administrando-se radioterapia para reduzir essa área. Risco de recidiva à é alto em mulheres que apresentam linfonodos positivios, margens cirúrgicas positivas ou
paramétrios microscopicamente positivos (ministrar radioterapia adjuvante). É intermediário dependendo da
profundidade da invasão tumoral, seu diâmetro e IELV (oferecer
o Palpação de todos os linfonodos em todas as consultas o Rx torácica anual
o Papanicolaou para rastrear lesões intraepiteliais escamosas de baixo ou alto grau, impondo avaliação colposcópica imediata
o Terminada a radioterapia, instruir a paciente com medidas para manter a patência do canal vaginal, pois a irradiação pode levar a fibrose vaginal, levando a disfunção e encurtamento.
• Cirurgia à monitorar para eventuais recidivas (80% detectadas nos dois anos subsequentes)
o Identificação de massa pélvica anormal, achado anormal no exame pélvico, edema de instalação recente...
• Reposição hormonal
o Não é contraindicada em casos de câncer de colo uterino.
o Utiliza-se medicações com apenas estrogênio caso o útero tenha sido removido e com apenas progesterona caso esse tenha sido mantido.
e) Doença secundária
• Câncer persistente ou recorrente (aquele que se mantém até três meses após a radioterapia) • Recidiva à lesão nova após completar o tratamento primário
• O tratamento depende da localização de sua lesão e extensão, sendo que, nessas pacientes, o objetivo em geral é a paliação.
o Alternativamente é possível abordagem cirúrgica para curar ou quimioterapia para cuidados paliativos. • O tratamento cirúrgico com intenção curativa deve primeiro
confirmar a doença local por biópsia, ou seja, não deve ocorrer sintomas que indiquem a extensão da doença para paredes laterais da pelve (lombalgia, edema e hidronefrose). Geralmente é feita a exenteração pélvica (remoção de bexiga, uretra, vagina, cérvice, útero, tubas uterinas, ovários, reto, ânus à colostomia permanente)
• A quimioterapia é feita através de medicamentos antineoplásicos para paliação da doença e dos sintomas em caso de câncer de colo uterino em estádio avançado persistente ou recorrente.
f) Cuidados paliativos
• A quimioterapia paliativa deve ser utilizada apenas quando não gerar perda de qualidade de vida significativa para as pacientes. • Controle da dor (narcóticos, opióides); cirurgias para aliviar
náusea, vômitos (acometimento do íleo), obstrução intestinal; • Deve ser uma questão discutida com a paciente ao longo do
tempo, dando à paciente a oportunidade de compreender a natureza e a progressão de sua doença.
Em mulheres grávidas, a sobrevida é levemente maior, visto que geralmente encontram-se com a doença em estádio I. O diagnóstico é feito de forma
semelhante, entretanto, não se utiliza a curetagem e nem a conização a frio durante o primeiro semestre de gravidez. Podem parir quando o câncer está em estádio I e II, sendo a cesariana indicada em alguns casos, seguida de histerectomia radical com dissecção de linfonodos. Já em cânceres avançados antes da viabilidade fetal, é oferecida a opção de
quimiorradiação (geralmente há abortamento espontâneo), sendo que, caso o tratamento seja postergado pela paciente pois quer ter um filho, assume risco de progressão e risco indeterminado da doença
g) Técnicas de histerectomia
• Mulheres com câncer de colo uterino nos estádios IA2 e IIA podem ser selecionadas para histerectomia radical com dissecção de linfonodos pélvicos e com ou sem dissecção de linfonodos para-aórticos. • A cirurgia é considerada adequada para aquelas mulheres com condições físicas para tolerar cirurgia
agressiva ou para aquelas que decidam evitar os efeitos colaterais de uma quimioterapia a longo prazo.
• Apesar de existirem 5 tipos, apenas utilizam-se os tipos I, II e III.
• Tipo I (simples) à remove-se o colo e o útero, sem excisão de paramétrio ou paracolpo, sendo indicada principalmente para patologias ginecológicas benignas e câncer de colo em estádio IA1.
• Tipo II (radical modificada) à remove-se colo uterino, vagina proximal e tecido parametrial/paracervical. É adequado para pacientes com câncer de colo uterino em estádio IA1 com IELV ou com margens positivas após conização nas quais não haja colo suficiente para repetir.
• Tipo III (radical) à requer uma maior ressecção dos paramétrios, estendendo-se até a parede da pelve. Há a dissecção completa dos ureteres. Pelo menos 2 a 3 cm de vagina proximal são retirados.
• Traquelectomia radical à opção cirúrgica que preserva a fertilidade em jovens selecionadas com câncer de colo uterino, sendo realizada com menor frequência do que a histerectomia radical. Após esse
procedimento, as mulheres continuam a menstruar e a concepção pode ocorrer naturalmente, contudo, pode ocorrer estenose de colo uterino e maiores taxas de aborto e parto prematuro.
