Introdução
Recentemente (2008), a American Heart Association publicou novas diretrizes para a HAR, inclusive com sig-nificativa modificação de definições anteriores(1). Consi-dera-se hipertensão resistente o quadro em que os ní-veis de PA se mantêm acima da meta pressórica, a des-peito do uso de três classes diferentes de anti-hiper-tensivos, sendo, idealmente, um dos agentes um diuré-tico, e que todos os fármacos estejam sendo adminis-trados em doses consideradas ótimas (HAR não contro-lada). Também pacientes cuja PA esteja controlada, mas necessitando quatro ou mais classes de anti-hipertensi-vos também devem ser considerados resistentes ao tratamento (HAR controlada). Esta definição, pressupõe, é claro, a adesão ao tratamento farmacológico e não far-macológico. Desta forma, estando a HAR não controlada ou controlada, a necessidade de uma classe a mais de anti-hipertensivo, muitas vezes, faz-se necessária na abordagem terapêutica dessa condição clínica.
Vários estudos demonstraram que a combinação de dois agentes de classes diferentes tem benefícios anti-hipertensivos adicionais no tratamento da HA quando comparada com a monoterapia. Isto é particularmente verdade quando associamos diuréticos tiazídicos com quase todas as demais classes de anti-hipertensivos, como inibidores da ECA (IECA), antagonistas da angio-tensina II (ARAII), inibidores de renina (IR), bloqueadores de canais do cálcio (BCC), simpatolíticos de ação central e α- e β-bloqueadores(2). Porém, além das combinações duplas, ainda há poucos trabalhos que houvessem ava-liado e comparado a eficácia de combinações tríplices ou de mais fármacos. Assim, a recomendação para essas combinações múltiplas ainda é praticamente empírica, pois se baseiam no racional do sinergismo farmacológico e da propensão a causarem menos efeitos colaterais, especialmente se prescritos em doses reduzidas. Nesse sentido, a tríplice combinação de um IECA ou ARAII, um BCC e um diurético tiazídico tem se mostrado eficaz e geralmente bem tolerada. Assim, embora intuitivamen-te, podemos considerar que essa tríplice combinação constitua, atualmente, a pedra angular do tratamento da HAR. O ponto mais polêmico é a indicação de uma outra classe de anti-hipertensivo a ser associada as anteriores, podendo recair essa escolha sobre os antagonistas de mineracorticóides, simpatolíticos de ação central, vaso-dilatadores diretos (hidralazina e minoxidil), β- bloquea-dores, β- bloqueadores convencionais e nitratos de ação prolongada. A seguir, apresentaremos as vantagens e desvantagens de cada uma dessas classes de fármacos.
I - Antagonistas de receptores da aldosterona O principal mecanismo anti-hipertensivo desta classe Heitor Moreno Júnior
Professor Titular do Departamento de Clínica Médica, Chefe do Ambulatório e Laboratório de Hipertensão Resistente do Hospital de Clínicas e Coordenador do Centro de Pesquisa Clínica da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas, São Paulo, Brasil.
Luiz Cláudio Martins, MD, PhD; Valéria Nasser Figueiredo, N; Juan Carlos Yugar-Toledo, MD, PhD; José Fernando Vilela Martinb, MD, PhD; Caroline Demacq, PhD;
Instituições: Faculdade de Ciências Médicas da Univer-sidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, SP, Brasil e Faculdade de Medicina de Rio Preto (FAMERP), Rio Preto, SP, Brasil.
de fármacos na HAR é o aumento da natriurese, efeito am-plificado quando associados a outros diuréticos. Embora alguns autores sugiram mecanismos independentes da redução da volemia, até o momento não há evidências suficientes que ratifiquem os mesmos (Figura 1).
comum em pacientes com hipertensão resistente com prevalência de aproximadamente 20%. Assim como para a população hipertensa geral, o estímulo para o excesso de aldosterona em pacientes com HAR não foi ainda bem identificado. A hiperatividade do sistema
renina-angio-“…a tríplice combinação de um IECA ou ARAII, um BCC e um diurético
tiazídico tem se mostrado eficaz e geralmente bem tolerada.
Assim, embora intuitivamente, podemos considerar
que essa tríplice combinação constitua, atualmente,
a pedra angular do tratamento da HAR.”
Figura 1
Curvas teóricas doses-resposta lineares logarítmicas do efeito tóxico e do efeito terapêutico. O eixo horizontal é uma escala logarítmica com unidades de doses arbitrárias, e o eixo vertical é uma escala linear mostrando porcentagem de máximas respostas possíveis (adaptado de Fagan(21))
Estudos recentes indicam que o hiperaldosteronismo primário (HAP) é uma causa muito mais comum de hiper-tensão arterial do que historicamente se pensava, tido como causa exclusiva a doença de Cohn. Em avaliação de mais de 600 hipertensos, a prevalência de hiperaldostero-nismo primário foi de 6,1% [3]. Esse mesmo estudo mos-trou também que a prevalência de HAP variou de acordo com os níveis de hipertensão arterial, atingindo até 13% em hipertensos com PA > 180/110 mmHg. O HAP é
tensina-aldosterona (SRAA) tem sido descrita na obesida-de (característica freqüente em portadores obesida-de HAR), porém outros estudos sugerem que os próprios adipócitos possam liberar fatores que estimulem a produção de aldosterona de forma independente do SRAA(4). Também a apnéia obstrutiva do sono associa-se ao HAP.
Baseados nesses aspectos epidemiológicos e fisiopa-tológicos, vários estudos vem sendo realizados nos úl-timos anos, utilizando a espironolactona como o quarto
Figura 2
fármaco na hipertensão resistente ou de difícil controle. Os mesmos estudos mostram redução de até 25 mmHg na PA sistólica e 10 mmHg na PA diastólica quando baixas doses (25-50 mg/dia) deste fármaco são associadas a combi-nações compostas por diuréticos tiazídicos, IECA ou ARAII e BCC(5). O efeito adverso mais comum da espironolactona é a mastalgia acompanhada ou não de ginecomastia, par-ticularmente em homens. A hiperpotassemia é incomum quando a espironolactona é associada a diuréticos não poupadores de potássio, porém sugere-se a monitoração plasmática de potássio periodicamente. O risco de hiper-potassemia é maior em idosos, diabéticos e/ou com insu-ficiência renal, condições muito associadas à HAR. O uso concomitante com IECA ou ARAII, fármacos frequente-mente utilizados na HAR, também está associado a maior risco de hiperpotassemia. Entretanto, mesmo sob essas condições, o uso atual de baixas doses deste antagonista da aldosterona (25-50 mg/dia) e associação com diuréti-cos tiazídidiuréti-cos têm tornado esse achado cada vez menos evidente. Cabe ressaltar que o efeito anti-hipertensivo da espironolactona depende da dose administrada, porém doses superiores a 100 mg/dia não promovem reduções adicionais na PA.
Recentemente, concluímos em nosso serviço um tudo no qual se avaliou a eficácia anti-hipertensiva da es-pironolactona (25-50 mg/dia) em 39 portadores de HAR durante seis meses(6). Ao final da investigação, a PA sistólica e diastólica apresentaram reduções significativas (20% e 10%, respectivamente) (Figura 2 e Figura 3). Trinta e três
por cento dos pacientes HAR tiveram redução nas doses dos demais fármacos anti-hipertensivos após a introdução de espironolactona, embora o número de classes dos mes-mos não apresentasse diferença significativa. Houve me-lhora de queixas iniciais, como dispnéia e palpitações, res-pectivamente em 32% e 23% dos pacientes com a adição de espironolactona. Paralelamente, observou-se melhora da disfunção endotelial e da disfunção diastólica do VE associada a importante redução da hipertrofia ventricular esquerda. Paradoxalmente, esses efeitos benéficos ocorre-ram na vigência de aumento significativo da concentração plasmática de aldosterona durante o estudo. Concluímos que a espironolactona constitui excelente opção terapêu-tica para associação a diuréticos tiazídicos, IECA ou ARAII e BCC em pacientes com HAR. No entanto, apesar das evi-dências favoráveis a este fármaco como quarta droga na HAR, ainda são necessários estudos randomizados, duplo-cegos, controlado com placebo, como prova definitiva de sua eficácia quando acrescentado a esquemas de combi-nações tríplices em hipertensos resistentes. É importante ressaltar que os IECA e os ARAII, associados ou não, cau-sam, após redução inicial, elevação da concentração plas-mática de aldosterona (10 até 53% dos pacientes), sendo este fenômeno chamado de escape da aldosterona(7). Tendo esse mineralocorticóide possíveis efeitos negativos sobre as funções renal e cardiovascular, e colaborando para a resistência aos anti-hipertensivos, o racional para a associação de antagonistas da aldosterona a IECA ou ARAII parece bem fundamentado também nesse aspecto.
Figura 3
Proveniente da mesma classe, a eplerenona (não dis-ponível no Brasil) apresenta cerca de 75% do efeito anti-hipertensivo máximo da espironolactona, porém com menor incidência de ginecomastia, por se tratar de anta-gonista da aldosterona específico (renal)(8). Desconhece-mos estudos em que este outro antagonista da aldosterona tenha sido administrado a pacientes portadores de HAR.
II - Simpatolíticos de ação central
Fármacos com ação simpatolítica central têm efeito anti-hipertensivo por estimularem receptores alfa-2-adre-nérgicos e/ou imidazolínicos de neurônios localizados na região rostro-ventro-lateral (RVL) da medula. Desta forma, exercem efeito inibidor no fluxo de saída do sistema ner-voso simpático e diminuem a atividade simpática periféri-ca, com conseqüente redução da freqüência cardíaperiféri-ca, re-sistência vascular periférica e pressão arterial. Adicional-mente, inibem a secreção de renina, aldosterona e vaso-pressina(9,11). Esta redução de atividade do sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) pode contribuir para efi-cácia anti-hipertensiva desta classe de anti-hipertensivos, que inclui a alfametildopa, a clonidina, a guanetidina e a monoxidina(12).
A alfametildopa é convertida em um falso neurotrans-missor, a metilnoradrenalina, um potente inibidor alfa-2-adrenérgico causando conseqüentemente retroalimentação inibitória pré-sináptica central. A clonidina também possui
atividade agonista parcial alfa-2-adrenérgica. A guanetidina, como bloqueador dos neurônios noradrenérgicos é seletiva-mente concentrada nas terminações e vesículas nornérgicas bloqueando a liberação do neurotransmissor adre-nérgico.
Os fármacos simpatolíticos de ação central reduzem a ansiedade e manifestações psicossomáticas de hiperativi-dade simpática periférica. Assim, esta classe de fármacos tem sua principal indicação em hipertensos com sintomas de ansiedade, particularmente naqueles com hiperativida-de simpática como insuficiência cardíaca, síndrome meta-bólica, diabetes, doença renal e em uso de vários anti-hipertensivos como os portadores de hipertensão resisten-te. Não apresentam alteração no controle glicêmico poden-do ser usada com segurança em pacientes diabéticos. Pacientes com doenças pulmonares, tais como asma, tam-bém toleram bem estes compostos. Todos os fármacos desta classe apresentam a mesma eficácia hipotensora, desde que usadas em doses equivalentes. Atualmente, a alfametildopa, fármaco muito utilizado no passado no tra-tamento da hipertensão arterial, tem sua prescrição restri-ta à gravidez e como coadjuvante no trarestri-tamento da HAR. Entretanto, sonolência, depressão e alta prevalência de outras reações adversas, principalmente xerostomia (40%), retenção hídrica, hipotensão postural, efeito rebo-te com a descontinuidade do uso são responsáveis pelo alto índice de abandono do tratamento(13, 14). Reações de
hipersensibilidade incluindo hepatite e anemia hemolítica Coombs positiva podem ocorrer com alfametildopa.
As principais características farmacocinéticas desta classe de anti-hipertensivos são apresentadas na Tabela 1. Certamente, esta é a classe de fármacos anti-hiper-tensivos que divide com os antagonistas de receptores da aldosterona a indicação para 4º. fármaco a ser utilizado na HAR. No Ambulatório de Farmacologia Cardiovascular, especificamente a clonidina é utilizada como o 5º. fármaco a ser associado, por ter meia-vida mais longa que a alfa-metildopa. Em alguns países, o adesivo contendo clonidina de liberação transdérmica é usado, principalmente por per-mitir sua aplicação semanal. A maior limitação desta pre-paração é o alto custo.
III- Vasodilatadores de ação direta
Na prática médica diária, os principais vasodilatadores de ação direta utilizados são a hidralazina e o minoxidil, que têm por mecanismo principal de ação o relaxamento da musculatura lisa da parede das arteríolas. Geralmente, estes fármacos são reservados para casos de hipertensão que não respondem aos esquemas de associações far-macológicas preconizadas para a hipertensão(15, 16) como na HAR.
A hidralazina causa relaxamento da musculatura lisa arteriolar reduzindo a resistência vascular periférica sem causar vasodilatação nos vasos de capacitância nem no leito venoso. Seu mecanismo de ação está relacionado com a capacidade do segundo mensageiro intracelular, o inositol trifosfato, em liberar cálcio do retículo sarcoplas-mático das células da musculatura lisa vascular. Embora a vida média da hidralazina seja, aproximadamente, três horas, seu efeito na pressão arterial duram cerca de 10 horas(17). A duração do efeito hipotensor irá depender da acetilação e inativação hepática do fármaco, o que dificul-ta o ajuste da dose para as medificul-tas pressóricas proposdificul-tas. A redução da resistência vascular periférica leva a taquicar-dia e aumento do débito cardíaco, aumentando o
consu-mo de oxigênio miocárdico, tornando a hidralazina um fár-maco não adequado para os pacientes com doença isquê-mica miocárdica sintomática(18) ou com suspeita de dis-secção aortica.
A dose usual é de 25 a 100 mg por dia, divididas em duas a três tomadas, podendo chegar em alguns casos a 200 mg. Seus efeitos colaterais são cefaléia, náuseas, hipo-tensão, taquicardia e angina pectoris. Manifestações imu-nológicas como anemia hemolítica e vasculites podem ser observadas, uma síndrome lúpica induzida pela hidralazina pode ocorrer em cerca de 10% dos pacientes.
Em nosso Ambulatório de Farmacologia Cardiovascular, menos de 2% dos pacientes com o diagnóstico de hiper-tensão resistente usam este fármaco. Entretanto, julgamos o fármaco adequado nessa condição para pacientes que necessitem a adição de uma 6ª classe de anti-hipertensivo. O minoxidil é uma droga que como a hidralazina atua diretamente na musculatura lisa vascular pela ativação do canal de potássio ATP-sensível. Ao abrir esse canal, na célula muscular da arteríola, permite-se o efluxo de potás-sio, causando hiperpolarização e relaxamento do músculo liso vascular. A venodilatação não ocorre com minoxidil, sendo, portanto, a hipotensão postural incomum com a sua administração. A vasodilatação arteriolar causada pelo minoxidil pode estimular o sistema nervoso simpático pe-riférico através dos reflexos dos barorreceptores carotíde-os e aórticcarotíde-os, com aumento da freqüência cardíaca, débi-to cardíaco e retenção hídrica, no entandébi-to, em longo prazo, esses efeitos tendem a desaparecer(19). O minoxidil tam-bém produz aumento na atividade plasmática da renina, sendo tal fato atribuído, em grande parte, à referida esti-mulação do sistema nervoso simpático(20). Esta ativação do eixo renina-angiotensina pode aumentar a síntese de al-dosterona plasmática no início do tratamento, que se nor-maliza com o tempo, presumivelmente devido ao ace-lerado clearance metabólico da aldosterona(21).
A dose de minoxidil recomendada pode variar de 2.5 mg a 40 mg por dia, frequentemente dividida em duas Tabela I
Características farmacocinéticas dos bloqueadores simpáticos de ação central
Alfametildopa 25 1,7 70 500-2000 Clonidina 75-100 5-15 58 0,2-0,6 Guanetidina 75 6-14 <5 8-32 Moxonidina 80-90 2-3 50-75 0,2-0,4 Rilmenidina 100 8,5 53-93 1-2 Taxa de absorção (%) Excreção renal (%) Dose (mg/dia) Meia vida (h)
III - Bloqueadores de receptores alfa-adrenérgico (α-Bloqueadores)
Prazosina, terazosina e doxazosina são compostos que atuam seletivamente em receptores α1-pós-sinápticos, impedindo a ação dos hormônios adrenérgicos circulantes.
Esses agentes ocasionam redução da PA com pouca ou nenhuma alteração no débito cardíaco por causa da dila-tação balanceada entre o leito venoso e o arterial. Outro efeito hemodinâmico favorável da inibição seletiva dos α1-receptores pode ser observado durante o exercício físico quando o desempenho cardíaco é mais preservado com o uso dos α- bloqueadores do que com os β-bloqueadores(22, 23). A estimulação de α1-receptores cardíacos a médio e longo prazos causa marcantes efeitos tróficos e o seu blo-queio promove regressão da HVE. Todavia, benefícios sus-tentados dos α1-bloqueadores na redução da morbidade e mortalidade cardiovascular não têm sido observados em estudos clínicos(23). O estudo ALLHAT (The Antihypertensive
and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) não mostrou benefício do α1-bloqueador no desfecho pri-mário (ICC fatal e infarto agudo do miocárdio fatal) quan-do comparaquan-do a diuréticos, inibiquan-dor da enzima de conver-tomadas diárias e em doses progressivas, porém a dose máxima, em raros casos, pode chegar a 100 mg por dia.
A retenção hídrica e taquicardia causadas pelo mi-noxidil são dependentes da dose, podendo ocorrer der-rame pericárdico, alterações eletrocardiográficas com in-versão da onda T de origem não isquêmica (relacionada a alterações dos canais de potássio), hipertensão pulmonar, hipertricose e mais raramente rashes cutâneos, Síndrome de Stevens-Johnson, intolerância a glicose, formação de anticorpos anti-nucleares e trombocitopenia. Embora o minoxidil seja eficaz na redução da pressão arterial seus efeitos hemodinâmicos e neurohumorais podem se sobre-por ao seu benéfico efeito antihipertensivo. Por tais moti-vos, a sua prescrição tem se tornado cada vez mais rara, inclusive na HAR. No nosso Ambulatório de Farmacologia Cardiovascular, o minoxidil não é mais utilizado.
são da angiotensina e bloqueadores dos canais de cálcio. Além disso, mostrou incidência 25% maior de doença car-diovascular combinada no desfecho secundário e incidên-cia duas vezes maior de provável ICC quando comparado à clortalidona(24).
O bloqueio dos α1- receptores reduz o colesterol total, a lipoproteína de baixa densidade (LDL-colesterol) e tri-glicérides em 2 a 4%, além de aumentar a lipoproteína de alta densidade (HDL-colesterol). Também pode melhorar a sensibilidade à insulina, reduzindo os níveis elevados de insulina e de glicemia, principalmente em indivíduos hi-pertensos, resistentes à insulina e hiperglicêmicos com ou sem diabetes(22, 23, 25).
A metabolização e a eliminação dos fármacos deste grupo são principalmente hepáticas. Apresentam meia--vida de duas a três horas. Ligam-se em 97% às proteínas plasmáticas. Não são dialisáveis e não há necessidade de correção da dose nos casos de redução da função renal.
Os principais efeitos colaterais são síncope, cefaléia, sedação, zumbido, tontura, taquicardia e efeitos anticoli-nérgicos(22, 23, 26).
Na prática clínica, bloqueadores α1 têm sua maior indi-cação como componente de um regime de múltiplos fárma-cos anti-hipertensivos, como, por exemplo, no tratamento de hipertensos resistentes como 4º fármaco. Em nosso ser-viço, não os utilizamos, a não ser em hipertensos resisten-tes que necessitem mais de quatro fármacos anti-hiperten-sivos. As principais razões são “o efeito hipotensor de pri-meira dose” e o rápido desenvolvimento de tolerância (taquifilaxia), com a necessidade de aumento rápido e pro-gressivo da dose utilizada para a obtenção de um mesmo efeito anti-hipertensivo. Outro fator limitante é que se deve evitar o uso associado a diuréticos, para não potencializar a hipotensão postural, medida esta que contraria a necessida-de bem fundamentada do uso necessida-de diuréticos em hipertensos resistentes. Finalmente, temos observado ausência de sig-nificativo efeito anti-hipertensivo em hipertensos de difícil controle.
Fármacos não-seletivos que atuam em ambos os re-ceptores α1 e α2, como a fentolamina e a fenoxibenzami-na, por seus efeitos colaterais muito importantes (taqui-cardia, hipotensão postural e xerostomia) são raramente utilizados no tratamento da hipertensão arterial sistêmica (HAS), exceto no tratamento do feocromocitoma(22, 23, 25).
Fármacos potencialmente úteis na HAR
Ainda no âmbito de combinações tríplices, classes mais novas de anti-hipertensivos poderão, futuramente, dividir as atenções do especialista em hipertensão. Por exemplo, a utilização de agentes adrenérgicos, que simultaneamente têm propriedades α e β- bloqueadoras, pode ser uma opção, principalmente para pacientes com insuficiência cardíaca e/ou doença isquêmica do miocárdio, embora sua real efi-cácia anti-hipertensiva ainda necessite maior comprovação,
“ … a espironolactona constitui
excelente opção terapêutica
para associação a diuréticos
tiazídicos, IECA ou ARAII e BCC
principalmente quando comparada às classes anteriormen-te citadas (IECA/ARAII, BCC e tiazídicos). Nesanteriormen-te sentido, o mesmo pode-se dizer dos inibidores da renina que ao con-trário dos IECA e ARAII não aumentam a atividade da reni-na plasmática. Outra classe que já tem seu uso reni-na HAR algo estudado, é a dos nitratos de ação prolongada. Também, os antagonistas de endotelina, como o darusentan (ainda não existente no mercado brasileiro), deverão, em breve, ampliar as opções de fármacos para 4ª. ou 5ª. escolha na HAR. Certamente, estas quatro classes de anti-hipertensivos também poderão vir a ser utilizadas como «o quarto fárma-co» em pacientes com HAR.
Inibidores da renina
Recentemente o inibidor de renina (alisquireno) foi aprovado para uso clínico como anti-hipertensivo em monoterapia ou em associação com outros fármacos. Como a administração de diuréticos tiazídicos, IECA e ARAII causa elevação reativa da renina plasmática, parece racio-nal a associação do alisquireno a esses fármacos na pre-venção do aumento da renina e na obtenção de uma maior eficácia terapêutica na hipertensão resistente. Adicionalmente nefroproteção, cardioproteção, boa tole-rabilidade e segurança terapêutica têm sido demonstrados em vários estudos clínicos(27, 28). Recente metanálise reali-zada com 4877 pacientes randomizados em oito estudos duplo-cego placebo versus substância ativa confirmou a eficácia terapêutica do alisquireno em monoterapia e demonstraram ausência de modificações significativas da atividade plasmática da renina em comparação a irbe-sartan, loirbe-sartan, valirbe-sartan, ramipril e hidroclorotiazida (29).
As propriedades farmacodinâmicas que incluem alta seletividade e especificidade para inibir a renina e as prin-cipais diferenças com os prinprin-cipais fármacos que agem sobre o SRAA são apresentados na Tabela II.
Assim, os inibidores da renina parecem ter potencial perfil para o uso combinado com o esquema tríplice inicial (quarto fármaco) em pacientes com HAR.
Nitratos de liberação prolongada
Nitratos são reconhecidamente potentes vasodilata-dores de vasos coronarianos, além de úteis no tratamento agudo de emergências hipertensivas e dissecção aórtica, porém o seu uso para o controle da hipertensão arterial
“Tanto o carvedilol como
o nebivolol - os principais
representantes desta classe de
beta-bloqueadores - reduzem
a rigidez arterial e a pressão
aórtica central e têm efeitos
neutros ou benéficos sobre
a glicemia e perfil lipídico.”
Tabela II
Principais efeitos bioquímicos dos inibidores da renina, inibidores da enzima conversora da angiotensina e bloqueadores dos receptores AT1
APR 6 5 5 CPR 5 5 5 Ang 1 6 5 5 Ang 2 6 6 5 Ang 1-7 6 5 5 Bradicinina 1 5 1 AcSDKP 1 5 1
Receptores Não Não estimulados Bloqueados
AT1 estimulados
Receptores Não Não estimulados Estimulados
AT1 e AT2 estimulados
Inibidores diretos da renina Bloqueadores do receptoress AT1 da angiotensina 2 Inibidores da enzima conversora da angiotensina 1
não é indicado de rotina. Já no contexto da hipertensão resistente, existem alguns estudos sobre o uso desta clas-se de fármacos em preparações de ação prolongada em pacientes idosos com elevação isolada do componente sis-tólico. Sabe-se que os nitratos causam reduções signifi-cativas da pressão arterial sistólica e pressão de pulso com mínima ou insignificante alteração do componente diastó-lico(30-32). Estes efeitos positivos dos nitratos de ação prolon-gada sobre a pressão arterial em populações de hipertensos resistentes idosos, ocorrem tanto por redução da pressão arterial sistólica quanto da pressão de pulso, ambos melho-res preditomelho-res de insuficiência cardíaca e risco cérebro-vas-cular nesses pacientes que a pressão arterial diastólica(33, 34). Outra vantagem desses compostos na HAR são a melhor adesão e a meia vida longa que confere aos mesmos ação mais prolongada que as preparações com nitratos tradicio-nalmente utilizados. Assim, um estudo recente indicou que pacientes com hipertensão sistólica isolada resistente trata-dos, em média por quatro anos, com uma dose diária de ni-tratos de liberação prolongada não tiveram a eficácia com-prometida ao permanecerem pelo menos 12 horas livres do uso da droga(35). Cefaléia pode ocorrer com as doses iniciais, porém, de forma geral, desaparece subsequentemente. Também, o fenômeno de tolerância (taquifilaxia) limita o seu uso crônico como anti-hipertensivo.
Na maioria dos trabalhos, dentre os nitratos, o mo-nonitrato de isossorbida de liberação prolongada é a droga de escolha e deve ser introduzida depois de estabelecida
a refratariedade ao tratamento convencional para hiper-tensão sistólica isolada. A prescrição é feita em doses cres-centes de 60 a 120 mg uma vez ao dia para que se evite tolerância(36). Outros utilizados são o dinitrato de isossor-bida e nitroglicerina transdérmica(37).
Apesar das evidências atuais, a maior parte do conhe-cimento acumulado baseia-se em estudos com pequeno número de indivíduos. Portanto, ainda são necessários estudos clínicos de maior porte para comprovar a eficácia antes que a sua prescrição assuma maior papel na hiper-tensão resistente.
Antagonistas da endotelina
Uma nova abordagem terapêutica para a HAR é o uso de antagonistas de receptores de endotelina. Concentraçõ-es plasmáticas elevadas de endotelina-1 têm sido observa-das em pacientes com hipertensão e diabetes, indicando um potencial valor terapêutico nessa classe de fármacos. Por atuarem através de mecanismo distinto dos diuréticos, IECA, ARAII e BCC, esta classe de fármacos poderá ter espa-ço na HAR, associada às mesmas, ou seja, como quarto fár-maco. O uso de bosentan, antagonista não específico da endotelina, reduz os níveis de PA na mesma magnitude que os IECA em pacientes hipertensos. O darusentan é um anta-gonista específico em receptores do tipo A para endotelina com boa eficácia hipertensiva(38, 39), porém, mesmo com esta vantagem sobre o bosentan (especificidade para receptores do tipo A), apresenta risco potencial aumentado para
teratogenicidade. Assim, o uso desta classe de fármacos deve ser indicada apenas em determinados pacientes, como, por exemplo, portadores de HAR. Assim, o darusen-tan, ainda não disponível no mercado brasileiro, é um agen-te anti-hiperagen-tensivo com eficácia comprovada que poderá ser um ótimo fármaco para associação com outros antihi-pertensivos (quarta droga) na HAR.
Estudo recente multicêntrico, randomizado, duplo cego e controlado com placebo (n=132) avaliou 379 hipertensos resistentes os quais receberam darusentan nas doses de 50 mg (n=81), 100 mg (n=81) ou 300 mg (n=85) ao dia duran-te 14 semanas [40]. As reduções médias na PA sistólica e diastólica foram de 9/5 mmHg no grupo placebo, 17/10 mmHg no grupos darusentan 50 mg, 18/10 mmHg com darusentan 100 mg e 18/11 mmHg com darusentan 300 mg (p< 0,0001 para todos os efeitos).
Nesse mesmo estudo, o principal efeito adverso foi retenção hídrica (principalmente, edema) que ocorreu em 27% dos pacientes que receberam darusentan, tendo o grupo placebo apresentado 14%. Cinco pacientes que receberam darusentan tiveram efeitos cardíacos adversos sérios, todos relacionados com retenção hídrica importan-te (2 com infartos do miocárdio, 1 com fibrilação atrial e 2 com insuficiência cardíaca). Os autores concluíram que o darusentan causou redução adicional na PA em pacien-tes com HAR que não alcançaram a meta pressórica com Figura 5
três ou mais anti-hipertensivos, sendo o uso de diuréticos necessário para controlar a retenção hídrica.
Novos beta-bloqueadores
Atualmente, beta-bloqueadores convencionais são re-comendados como terapia inicial em hipertensão apenas em situações mandatárias, como doença arterial coronaria-na e insuficiência cardíaca. Como adjuvantes sua utilidade tem sido questionada em trabalhos recentes, principalmente devido a piores desfechos cardiovasculares quando com-parados a outros anti-hipertensivos(41, 42). Esses resultados negativos têm sido atribuídos à piora do perfil metabólico dos pacientes e a um efeito hemodinâmico desfavorável(43).
Os assim chamados “novos beta-bloqueadores vaso-dilatadores” podem mudar acontrovérsia em favor dessa classe de medicamentos. Tanto o carvedilol como o nebi-volol - os principais representantes desta classe de beta-bloqueadores - reduzem a rigidez arterial e a pressão aór-tica central e têm efeitos neutros ou benéficos sobre a gli-cemia e perfil lipídico(44). O carvedilol promove vasodilata-ção por antagonismo ao receptor β1 e há estudos que emonstram redução da resistência à insulina e da hemo-globina A1C(45), além de possuir propriedades anti-oxidan-tes(46). Já o nebivolol possui alta especificidade para recep-tores‚ 1, também possuindo ação anti-oxidante. Seus efei-tos vasodilatadores devem-se a aumento na
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lidade de óxido nítrico(47)determinando uma redução na resistência periférica sem alterações no débito cardíaco(48). Ainda assim, é desconhecido se o perfil favorável dos novos beta-bloqueadores será traduzido em resultados clí-nicos positivos. Portanto, investigação adicional é aguar-dada para se solucionar estas questões.
Farmacogenética e Hipertensão Resistente Estudos de polimorfismos genéticos podem, no futuro, auxiliar na determinação de quais mecanismos fisiopa-tológicos seriam mais relevantes, indivíduo a indivíduo, na gênese e manutenção de níveis elevados de pressão arte-rial em hipertensos resistentes e, conseqüentemente, direcionar o uso de drogas mais apropriadas para cada um deles. Por exemplo, sabe-se que o sistema renina-angio-tensina-aldosterona apresenta-se hiperativo em vários hipertensos refratários. Assim, é possível que polimor-fismos presentes em genes relacionados a esse sistema contribuam para o desenvolvimento da hipertensão refra-tária, como alguns variantes genéticos do angiotensi-nogênio, da enzima conversora de angiotensina, do rece-ptor AT1 da angiotensina II, da sintase de aldosterona e do receptor mineralocorticóide. O mesmo pode ocorrer com polimorfismos da sintase do óxido nítrico (eNOS). Até o momento, poucos resultados práticos e consistentes têm sido encontrados. Espera-se que, em futuro próximo, infor-mações genéticas auxiliem na distinção de pacientes que apresentam resposta adequada daqueles que são geneti-camente propensos à resistência ao tratamento anti-hipertensivo
Heitor Moreno Júnior Luiz Cláudio Martins Valéria Nasser Figueiredo Juan Carlos Yugar-Toledo José Fernando Vilela Martinb
Caroline Demacq
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