Os NOACs na prática clínica: eles são todos iguais?
www.medscape.org/roundtable/clinical-practice-noacs
Os NOACs na prática clínica
Ajay K Kakkar, MD, MBBS, FRCS, PhD: Olá, meu
nome é Ajay Kakkar, sou professor de cirurgia na University College London. Bem-vindos a este programa, intitulado “Os NOACs na prática clínica: eles são todos iguais?”
Integrantes do painel:
Hoje, aqui no Encontro da American College of Cardiology, em Orlando, na Flórida, vão se juntar a mim Graham Turpie, professor emérito de Medicina na Universidade McMaster, no Canadá, seja bem-vindo, Graham; Christian Ruff, professor assistente de Medicina na Escola de Medicina de Harvard, bem-vindo, Christian; e Deepak Bhatt, também professor de Medicina da Escola de Medicina de Harvard. Bem-vindo, Deepak. Sejam todos bem-vindos.
NOACs na prática clínica: eles são
todos iguais?
Moderador
Lord Ajay K. Kakkar, MD, PhD
Professor de cirurgiaUniversity College London Diretor
Thrombosis Research Institute Londres, Reino Unido
Integrantes do painel
Deepak L. Bhatt, MD, MPH
Professor de medicina Escola de Medicina de Harvard Diretor executivo dos programas de intervenção cardiovascularBrigham and Women's Hospital Heart & Vascular Center
Boston, Massachusetts, EUA
Alexander G.G. Turpie, MD
Professor eméritoUniversidade McMaster Hamilton, Ontário, Canadá
Christian T. Ruff, MD, MPH
Professor assistente de medicina Grupo de estudos TIMIBrigham and Women's Hospital Escola de Medicina de Harvard Boston, Massachusetts, EUA
10 anos de NOACs
Dr Kakkar: Bom, 2018 marca os 10 anos desde que os
novos anticoagulantes orais, como eram conhecidos na época, agora anticoagulantes orais não antagonistas da vitamina K, foram introduzidos na prática clínica de rotina.
Desde então, a dabigatrana e a rivaroxabana, que inicialmente demostraram sua eficácia e segurança na prevenção do tromboembolismo venoso após a artroplastia eletiva de quadril e joelho, se tornaram intervenções básicas.
Elas revolucionaram a terapia com anticoagulantes. Seu uso se baseia principalmente no princípio de que não necessitam de monitoramento, têm poucas interações com alimentos ou medicamentosas e geralmente podem ser utilizadas uma vez ao dia, outras vezes duas vezes ao dia, para a prevenção e o tratamento da doença tromboembólica.
Eficácia e segurança dos NOACs
[1-2]Desde a sua primeira introdução, um grande número de ensaios clínicos foram feitos para estabelecer a eficácia e segurança nos pacientes, não apenas nos pacientes em risco de tromboembolismo venoso e embolismo pulmonar agudo, tanto para prevenção quanto para tratamento, mas também na prevenção do AVC tromboembólico em pacientes com fibrilação atrial. Os NOACs foram bem aceitos na prática clínica de rotina mas, apesar disso, ainda existem questões importantes sobre a forma de usá-los no dia a dia. Quais pacientes se beneficiam mais da sua utilização, e como devemos selecioná-los de acordo com o seu uso e, além disso, quando não devemos utilizá-los.
Temos uma profusão de informações e diretrizes clínicas, que também nos ajudaram a usar isso na prática clínica de rotina. A verdadeira questão é, os NOACs são todos iguais? Quais pacientes se beneficiam deles em quais circunstâncias clínicas específicas?
Graham, você fez grandes contribuições no campo da pesquisa em tromboembolismo venoso, especialmente para estabelecer padrões de tratamento do TEV. Qual é a sua perspectiva sobre o uso dos NOACs no tratamento da trombose venosa profunda aguda e do embolismo pulmonar?
10 anos de NOACs
Vantagens dos NOACs • Não requerem monitoramento • Têm pouca ou nenhuma interação
medicamentosa ou interação fármaco-alimento
• Podem ser tomados em doses fixas
anos 1930 •Heparina anos 1940 • AVKs anos 1980 • HBPMs 2008 • Aprovações na UE para dabigatrana, rivaroxabana 2010 a 2015 •Aprovações
nos EUA para dabigatrana, rivaroxabana, apixabana, edoxabana •Aprovações na UE para apixabana, edoxabana
Eficácia e segurança dos NOACs
January CT, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;64:e1-76. Kirchhof P, et al. ESC Eur Heart J. 2016;37:2893-2962.
•
Vários ensaios clínicos de
grande escala demonstraram
a segurança e a eficácia dos
NOACs em:
– TEV agudo/prevenção secundária de TEV
– Prevenção de AVC na FA
•
Os NOACs são amplamente
utilizados
•
Todos os protocolos clínicos
importantes incluem
recomendações sobre o uso
de NOACs
European Heart Journal 2016 ESC Guidelines for the Management of Atrial Fibrillation
Developed in Collaboration with EACTS
Força-tarefa para o manejo da fibrilação atrial da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC), desenvolvido com a contribuição especial da European Heart Rhythm Association (EHRA),
da ESC.
Journal of the American College of Cardiology 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With
Atrial Fibrillation: Executive Summary Relatório da American College of Cardiology/força-tarefa de diretrizes clínicas da American Heart Association e da Heart Rhythm
TEV é uma das principais causas de
mortalidade do mundo
[3-5]Dr Turpie: O tromboembolismo venoso é a terceira
causa mais comum associada à trombose com a qual nós clínicos temos que lidar. Quando examinamos a epidemiologia, morbidade e mortalidade, isso é significativo. Meio milhão de pessoas na Europa morrem de tromboembolismo venoso todos os anos. Nos Estados Unidos, relatou-se que esse número chega a 200 mil.
Obviamente, a terapia com anticoagulantes é muito efetiva, tanto na prevenção quanto no tratamento do tromboembolismo venoso. Sabemos que podemos identificar os pacientes de alto risco, e cabe a todos nós estratificar nossos pacientes de acordo com o risco e assegurar que recebam a profilaxia adequada. Vou me concentrar um pouco mais no tratamento do tromboembolismo venoso. Como já disse, o principal tratamento é a terapia com anticoagulantes. Há muitos anos se estabeleceu que o uso de anticoagulantes parenterais, com transição para antagonistas da vitamina K, se tornou padrão. Posteriormente, com a introdução dos medicamentos NOACs, eles foram testados rigorosamente por ensaios clínicos randomizados. Demonstrou-se que os inibidores do fator X, rivaroxabana, apixabana e edoxabana, são altamente efetivos no manejo agudo do tromboembolismo venoso, mas também no tratamento prolongado de pacientes que necessitam de anticoagulação para evitar a recorrência.
Base de evidências da eficácia e
segurança dos NOACs no TEV
[6-15]É claro que o delineamento desses ensaios clínicos é bastante rigoroso. Os pacientes são bem definidos, há vários critérios de exclusão. Existem requisitos específicos de acompanhamento, e os desfechos são avaliados e adjudicados de forma independente. O que todos queremos saber é: podemos aplicar essas informações na prática clínica? Há várias maneiras de fazer isso, temos um grande registro no momento, o registro GARFIELD. Existem formas mais rigorosas de avaliar o uso de medicamentos na prática clínica, como os ensaios não intervencionistas de fase IV.
De fato, a rivaroxabana foi testada em todo o espectro de trombose nesses ensaios de fase IV. Na cirurgia ortopédica, para prevenção, temos o estudo XAMOS, para o tratamento do tromboembolismo venoso, o estudo XALIA, e para fibrilação atrial temos o estudo XANTUS.[16]
a. Raskob GE, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34:2363-2371; b. Cohen AT, et al. Thromb Haemost. 2007;98:756-764; c. Office of the Surgeon General (EUA); National Heart, Lung, and Blood Institute. Chamada à ação do ministro da Saúde americano para prevenir a trombose venosa profunda e a embolia pulmonar.
TEV é uma das principais causas de
mortalidade do mundo
•
1 em 4 óbitos no mundo são causados por trombose
[a]•
Mais de meio milhão de óbitos relacionados ao TEV na
Europa a cada ano
[b]•
Mais de 100 mil óbitos relacionados ao TEV nos Estados
Unidos a cada ano
[c]a. Schulman S, et al. Circulation. 2014;129:764-772; b. Bauersachs R, et al. N Engl J Med. 2010;36:2499-2510; c. Buller HR, et al. N Engl
J Med. 2012;366:1287-1297; d. Agnelli G, et al. N Engl J Med. 2013;369:799-808; e. Buller HR, et al. N Engl J Med.
2013;369:1406-1415; f. Weitz JI, et al. N Engl J Med. 2017;376:1211-1222; g. Weitz JI, Thromb Haemost. 2016;116:1172-1179; h. Site do Riete.org; i. Turpie AG, et al. Thromb Hemost. 2014;111:94-102; j. Ageno W, et al. Thromb J. 2014;12:16.
Base de evidências da eficácia e segurança
dos NOACs no TEV
Ensaios clínicos • RE-COVER/RE-COVER II (dabigatrana)[a] • EINSTEIN-DVT (rivaroxabana)[b] • EINSTEIN PE (rivaroxabana)[c] • AMPLIFY (apixabana)[d]
• HOKUSAI-VTE (edoxabana)[e]
• EINSTEIN EXT (rivaroxabana anticoagulação estendida)[b]
• AMPLIFY EXT (apixabana anticoagulação estendida)[d]
• RE-MEDY/RE-SONATE (dabigatrana anticoagulação estendida)[e]
• EINSTEIN-CHOICE[f] (rivaroxabana anticoagulação estendida)
Dados da vida real
•
Registros
– GARFIELD-VTE
(rivaroxabana)[g]
– RIETE[h]
•
Estudos não
intervencionistas de fase IV:
rivaroxabana
– XAMOS (cirurgia
ortopédica)[i]
Implicações clínicas da base de
evidências para NOAC
[11, 13]É muito interessante observar o que os médicos fazem na prática. Temos nosso estudo da rivaroxabana, do qual vou falar especificamente, mas também temos informações de todos os outros, nos registros. É interessante que você tenha perguntado, estamos tratando os pacientes da forma apropriada? Naquele estudo, os clínicos tomaram a decisão de como tratar os pacientes, então eles foram acompanhados de forma rigorosa, como em um ensaio de fase III. Descobrimos que os médicos davam o medicamento NOAC para os pacientes de baixo risco, e o antigo tratamento padrão de heparina e antagonista da vitamina K para pacientes de alto risco.
Uma oportunidade que nós temos são as subanálises desses ensaios clínicos randomizados rigorosos, que nos indicam que esses pacientes de alto risco têm de fato um resultado muito bom com os medicamentos NOACs. A oportunidade é de garantir que os clínicos não impeçam que os pacientes de alto risco obtenham os benefícios desses novos medicamentos.
Dr Kakkar: O estudo que você mencionou, claro, foi
feito há vários anos, alguns anos antes dos ensaios randomizados. Você acha que hoje em dia há maior segurança, como resultado das experiências da prática clínica de rotina, em colocar esses pacientes de alto risco nessas terapias com mais frequência?
Dr Turpie: Definitivamente, e como vamos ver no
registro GARFIELD atual, os clínicos estão se sentindo cada vez mais seguros em usar os medicamentos NOACs, tanto no tratamento inicial quanto para tratamento prolongado.
Como você sabe, existem agora dados novos do tratamento prolongado de pacientes que precisam da anticoagulação para evitar a recorrência, de que nós podemos reduzir a dose.[11] Isso claramente tem
a mesma eficácia, mas com um risco evidentemente menor de sangramento. Grandes mudanças no manejo do tromboembolismo venoso, principalmente por causa da ênfase na avaliação dos medicamentos NOAC de uma forma muito rigorosa e científica.
Implicações clínicas da base de evidências
Consistentes
• Padrão consistente de segurança e efetividade do tratamento e prevenção secundária de TEV com NOACsConvenientes
• Pacientes que apresentam TVP ou EP sem complicações podem ser tratados ambulatorialmente, sem necessidade de terapia parenteralSimplificado
• Maior adesão e persistência no tratamento para pacientes que necessitam de tratamento mais prolongadoO risco de FA aumenta com a idade
[17,18]Dr Kakkar: Isso é muito interessante. Há verdadeiros
desafios em adotar inovações na prática clínica de rotina, e você identificou corretamente alguns desses desafios na área de TEV.
Christian, no caso do uso dos NOACs para a prevenção de AVCs na fibrilação atrial, quais são os dados e qual o nível de segurança dos clínicos agora, após alguns anos, em relação ao seu uso?
Dr Ruff: Há muitos paralelos com o que o Graham falou
para o TEV, houve um número limitado de ensaios muito grandes, registros e análises retrospectivas de dados. Assim como o tromboembolismo venoso, a fibrilação atrial é um problema enorme de saúde. Existem pelo menos 6, provavelmente quase 7 milhões de pacientes nos Estados Unidos com fibrilação atrial. Isso só vai aumentar, é uma das verdadeiras epidemias, como a insuficiência cardíaca que estamos observando, causada primariamente pelo envelhecimento da população. A fibrilação atrial é uma doença predominantemente de idosos. Se considerarmos pessoas com menos de 65 anos de idade, a prevalência é de apenas 1 ou 2%, mas certamente, quando passamos dos 65 anos, chegamos a quase 10%, e até mais se passarmos dos 80.
AVCs relacionados à FA são mais
devastadores
[17]Qual a importância disso? Sabemos que a fibrilação atrial é uma importante causa de AVC. Se você levar em consideração todos os AVCs, é cerca de 1 em 5 AVCs, mas se você examinar os idosos, está mais para 1 em 4, 1 em 3. Sabemos que os AVCs causados por fibrilação atrial são dos AVCs mais devastadores que vemos na prática clínica, 25% a 30% deles são fatais e cerca da metade leva à lesão neurológica permanente. Uma parte importante da nossa prática clínica é prevenir os AVCs por fibrilação atrial.
a. Mozaffarian D, et al. Circulation. 2016;133:e38-360. b. Site do CDC. Ficha informativa sobre fibrilação atrial
O risco de FA aumenta com a idade
Prevalência estimada de até 6,1 milhões[a]• Estima-se que até 2030, 12,1 milhões de pessoas nos Estados Unidos vão ter FA
Risco de FA durante a vida para pessoas > 40 anos[a]
• 26% de risco para homens
• 23% de risco para mulheres
cerca de 2% das pessoas < 65 anos têm FA[b]
cerca de 9% das pessoas ≥ 65 anos têm FA; aos 80 anos, o risco de FA é de cerca de 1 em 5[b]
a. Mozaffarian D, et al. Circulation. 2016;133:e38-e360.
AVCs relacionados à FA são mais devastadores
•
A FA foi associada a um risco 4 a 5 vezes maior de AVC
isquêmico
[a]•
AVCs relacionados à FA estão entre os AVCs mais
devastadores; muitos são fatais ou levam à lesão
neurológica permanente
•
Evitar AVC causado por FA
é uma parte importante da
nossa prática clínica
A prevenção do AVC na FA
[19-23]A forma de fazer isso é usar a anticoagulação, como no tromboembolismo venoso, primeiro com a varfarina e agora com os NOACs, que são extraordinariamente efetivos para reduzir o AVC; algo em torno de 60 a 80%. Depende do estudo.
Houve quatro estudos muitos grandes de referência de fase III de um NOAC versus varfarina. Todos esses estudos apresentaram mais ou menos o mesmo tipo de resultado, que esses medicamentos tendem a ser mais efetivos. Onde eles realmente se destacam é que são muito mais seguros em relação a sangramentos graves. Especialmente na hemorragia intracraniana, que tem uma taxa de mortalidade de quase 50%.
XANTUS: Principais desfechos
[16]Como o Graham disse, os ensaios clínicos são como um experimento de laboratório, em um ambiente ideal. Felizmente, foram feitos muitos estudos subsequentes; um registro grande como o GARFIELD, mas para fibrilação atrial (GARFIELD-AF); outros estudos prospectivos como o XANTUS; e também os dados de outras fontes retrospectivas, especialmente as bases de dados do Medicare, que têm sido bastante informativas. Tudo isso junto para entender, não se esse medicamento é tão bom ou melhor que a varfarina, o que o ensaio já diz, mas quais desses medicamentos estão sendo usados na prática clínica quando os médicos tomam suas próprias decisões.
a. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; b. Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365:883-891; c. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992; d. Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013;369:2093-2104; e. Miller CS, et al. Am J Cardiol. 2012:110:453-460.
Prevenção de AVC na FA
4 ensaios de registro comparando NOACs com varfarina em pacientes com FA • RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE
AF-TIMI 48[a-d]
– Meta-análises
Dados da vida real
• GARFIELD-AF, XANTUS, ORBIT-AF • Bases de dados de seguradoras
(exemplo, Medicare)
Resultados
Variedade de fontes de dados
Os NOACs são no mínimo tão eficazes quanto a varfarina na prevenção de AVC/ES
Dados agregados mostram que os NOACs oferecem uma redução de 22% no
AVC/ES[e]
XANTUS
Principais desfechos
Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2016;37:1145-1153.
Objetivo
•
Eficácia no mundo real + dados
de segurança
Métodos
•
Pacientes com FANV em
rivaroxabana acompanhados
em intervalos de cerca de 3
meses por 1 ano
•
Todos os eventos adversos
foram registrados
Resultados
•
N = 6784 pacientes com FANV
•
Taxas de incidência por 100
pacientes-anos
15% pacientes com ClCr ≥ 50 mL/min (n=3812) receberam 15 mg de rivaroxabana 36% pacientes com disfunção renal moderada a grave (n=640) receberam 20 mg
Desfecho Rivaroxabana 15 mg 20 mg Sangramento maior 3,1 1,8 Óbito geral 3,7 1,4 Eventos tromboembólicos 2,3 1,6
XANTUS: Persistência
[16,24]Um dos resultados promissores que nós vimos nos estudo XANTUS foi a persistência no anticoagulante, comparada ao que sempre víamos com a varfarina, na qual a persistência entre 3 a 6 meses e 1 ano é de menos de 50%. Parece que com os NOACs a situação é muito melhor, cerca de 70%.
O único sinal de alerta é que parece que a dosagem no mundo real pode não ser adequada, em especial, com a subdosagem. Os clínicos e pacientes têm muito medo do sangramento, e por isso há critérios de redução de dose para todos esses agentes, para evitar o excesso de exposição, mas observamos que muitos pacientes parecem não satisfazer esses critérios de redução de dose mas estão recebendo essas doses mais baixas. Qual é a consequência disso? Acontece que pode haver um número excessivo de AVCs se os pacientes forem sistematicamente subdosados. O interessante é que, se o paciente for subdosado, isso não previne o sangramento. A única razão para a subdosagem é evitar o sangramento. Isso não acontece, mas esses pacientes ficam expostos a um aumento significativo de AVC. Lembrem-se que cerca de um terço deles podem ser fatais.
Uma das coisas que estamos aprendendo dos registros e dados de vida real é que precisamos ser muito mais cautelosos a respeito da dosagem apropriada, e não colocar esses pacientes em risco.
Dr Kakkar: Isso é notável. Tanto no caso do TEV quanto
quando se tentar prevenir o AVC no contexto da fibrilação atrial, os clínicos estão valorizando a segurança, o que está certo, mas essa ênfase na segurança pode às vezes ser acompanhada pela consequência inesperada de não obter o benefício de segurança, e sim de acabar piorando os desfechos clínicos.
Deepak, saindo da área de TEV e prevenção de AVC e fibrilação atrial, os NOACs estão sendo explorados para outras indicações em potencial. Você pode nos contar um pouco sobre isso na medicina cardiovascular?
a. Abdou JK, et al. Br J Haematol. 2016;174:30-42; b. Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2016;37:1145-1153.
ESTUDO XANTUS
Persistência
•
Tradicionalmente, a persistência com varfarina aos 6
meses é de cerca de 50%
[a]•
Estudo XANTUS: a persistência com NOACs foi de
80% em 1 ano
[b]•
Os NOACs requerem reduções de dose em pacientes
com função renal diminuída
•
Reduções inadequadas de dose colocam os pacientes
em risco de AVC, sem diminuir o risco de
NOACs na SCA, ICP, TEV relacionado ao
câncer, IC
[25-29]Dr Bhatt: Sim, claro. Acho que é incrível como os
NOACs estão se proliferando para diferentes indicações cardiovasculares. Certamente os dados para doença venosa tromboembólica e fibrilação atrial têm grande peso, como vimos.
Acontece que, no caso de pacientes com síndrome coronariana aguda, os NOACs certamente têm utilidade comprovada em pacientes com fibrilação atrial que passam por ICP. No momento há uma série de ensaios com os NOACs, que eu acho que realmente é uma terapia melhor que a varfarina nesse coquetel de pacientes complexos. Por último, também em pacientes com TEV relacionado ao câncer, não falamos neles especificamente, mas parece que os NOACs também vão ter um papel importante.
APEX: Betrixabana. Profilaxia do TEV
na doença aguda
[30]Além disso, recentemente a betrixabana foi aprovada pela FDA para a profilaxia do TEV em pacientes hospitalizados por doença clínica aguda. Acho que esse é um avanço importante, porque nos preocupamos tanto com o risco de TEV em pacientes com intervenções cirúrgicas, todos estão em sintonia com isso, mas os pacientes com doença clínica também têm um risco bastante alto.
Dr Turpie: Acho que o estudo da betrixabana também
foi além dos hospitais. Era uma profilaxia dentro do hospital, e foi demonstrado que a profilaxia prolongada era benéfica para pacientes com doença clínica aguda.
Dr Bhatt: Isso se relaciona ao fato de que todos
esses pacientes, seja com fibrilação atrial, síndrome coronariana aguda, TEV, são todas manifestações de aterotrombose. Há inflamação, há uma tendência pró-trombótica. Esses são os mesmos pacientes, com sobreposição, e esse risco persiste no tempo, não desaparece. Ele pode ser mais óbvio quando os pacientes vêm para a cirurgia ou com exacerbação da insuficiência cardíaca, mas esse risco sempre persiste.
Dr Kakkar: Esse é um ponto muito interessante. O que
sabemos sobre a duração do risco nessas populações individuais de pacientes, e como devemos então dosar os anticoagulantes e os NOACs nesse contexto clínico?
Dr Bhatt: Essa é uma ótima questão. Acho que o risco
persiste indefinidamente. O maior risco é quando se passou pouco tempo do evento, mas é um risco contínuo. É claro que isso precisa ser contrabalançado pelo risco de sangramento, pelo custo, etc.
a. Gibson CM, et al. N Engl J Med. 2016;375:2423-2434; b. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2017;377:1513-1524; c. Raskob GE, et al. N Engl J Med. 2018;378:615-624; d. Khorana AA, et al. Thromb Haemost. 2017;117:2135-2145; e. Zannad F, et al. Eur J Heart Fail. 2015;17:735-742.
NOACs na SCA, ICP, TEV relacionado ao câncer,
IC
Pacientes
com FA que
precisam
de ICP
Pacientes
com TEV
relacionado
ao câncer
IC
RE-DUAL PCI[b] PIONEER AF-PCI[a] COMMANDER HF[e]Hokusai
VTE- Cancer
[c]CASSINI
[d]*Composto = TVP proximal assintomática, TVP proximal sintomática ou distal, EP sintomática não fatal, óbito relacionado ao TEV.
Cohen AT, et al. N Engl J Med. 2016;375:534-544.
APEX: Betrixabana
Profilaxia do TEV na doença aguda
Desfecho Betrixabana(n=3112, %) Enoxaparina(n=3174, %) Risco relativo(IC de 95%) P
Composto*
População global 5,3% 7,0% (0,63;0,92)0,76 0,006
Desfechos de eficácia primários
Betrixabana: aprovada pela FDA em junho de 2017 para a profilaxia do TEV em pacientes hospitalizados por doença clínica aguda
Avaliação Profilaxia prolongada 35 a 42 dias Participantes inscritos (N=7.513) Enoxaparina 40 mg Placebo Betrixabana 80 mg Visita de acompanha mento de segurança 30 dias após a visita 3 Betrixabana 80 mg Profilaxia padrão 10 ± 4 dias Ultrassom & Visita 3 Dia 35 (+7 dias) Dose de ataque 160 mg Duplo-cego, duplo-placebo R 1:1
COMPASS
[31]Por exemplo, no estudo COMPASS, essa era uma população muito ampla de pacientes com doença arterial coronariana estável, doença arterial periférica estável, não era um contexto em que necessariamente se assumiria que um NOAC poderia ser testado. De fato, há uma série antiga de ensaios com varfarina que pareciam muito bons para a prevenção de infarto do miocárdio em pacientes com IM prévio em associação apenas com aspirina, mas havia muito sangramento com varfarina naquela época.[32]
Isso pode ser um pouco melhor agora, com testes caseiros da razão normatizada internacional e outras clínicas de varfarina, etc. De qualquer forma, essa estratégia foi abandona.
COMPASS: Grupos com DAC e DAP
[33,34]No COMPASS isso foi ressuscitado, embora com um NOAC, a rivaroxabana, em uma dose bastante baixa, 2,5 mg duas vezes ao dia. Naquele contexto de pacientes com doença arterial coronariana estável e doença arterial periférica, o risco é linear, e foi reduzido significativamente por aquela combinação de NOAC em baixa dose e aspirina.
Dr Kakkar: Nesse estudo em particular, o COMPASS, é
impressionante que os pacientes com doença arterial estável tenham sido manejados tão bem, da forma ideal, em termos da terapia médica. Por isso, o que me impressiona nesse estudo é como a adição de uma dose muito baixa de anticoagulação pode ter tido esse efeito profundo em termos dos desfechos clínicos e desfechos cardiovasculares.
Dr Bhatt: É porque é diferente do paciente com
síndrome coronariana aguda, por exemplo, em que todos reconhecem que sim, aquele paciente tem um alto risco trombótico porque ele acabou de chegar com um IM.
Aqui, esses pacientes são pacientes ambulatoriais estáveis, não pensaríamos necessariamente que a trombose teria um papel tão importante na taxa de eventos adversos. Especialmente na DAP, em que, claro, se alguém chega com uma isquemia crítica dos membros, pode-se suspeitar que a trombose seja parte disso, mas em um paciente ambulatorial estável não necessariamente pensaríamos nisso. Acho que o impacto sobre a população com DAP, não apenas sobre eventos coronarianos, mas eventos periféricos, reduzindo grandes amputações, esse é um avanço significativo no cuidado desses pacientes.
Eikelboom JW, et al. N Engl J Med. 2017;377:1319-1330.
COMPASS
Rivaroxabana com ou sem aspirina vs. aspirina em pacientes com
DAC e/ou DAP documentada
Desfecho primário: IM, AVC, morte CV
100 mg de aspirina 5 mg de rivaroxabana duas vezes ao
dia
2,5 mg de rivaroxabana duas vezes ao dia mais 100 mg de aspirina
Período de triagem
R
N=27.395 Período de run-ina. Connolly SJ, et al. Lancet. 2017. [Epub ahead of print] b. Anand SS, et al. Lancet. 2017. [Epub ahead of print]
COMPASS: Grupos com DAC e DAP
Desfecho primário: morte CV, AVC, IM
Grupo
participante
Rivaroxabana
+ aspirina
Aspirina
Rivaroxabana + aspirina
vs. aspirina
%
n/N
n/N
%
(IC de 95%)
HR
P
DAC
[a]4
347/8313
460/8261
6
(0,65; 0,86) < 0,0001
0,74
DAP
[b]5
126/2492
174/2504
7
(0,57; 0,90)
0,72
0,005
Mudança de paradigma?
Dr Ruff: Realmente é uma mudança de paradigma,
porque nos leva a pensar, o que é um paciente estável? A maioria desses pacientes haviam tido um IM há 7 anos. Estamos aqui pensando, em vez de eles virem ao consultório e ouvirem que está tudo ótimo, nos vemos em um ano, talvez nós possamos aumentar a dose da terapia. Sua ideia de que talvez essa combinação de terapia, em vez de aguentar uma terapia intensa apenas com antiplaquetário ou anticoagulante, essa combinação... é assim que tratamos a hipertensão. Geralmente doses menores, intermediárias de diversos agentes funcionam melhor que seguir um percurso em particular.
Dr Kakkar: Essa é uma ideia interessante em temos da
questão da trombose. Há outros contextos, em termos do manejo de pacientes com risco cardiovascular ou com doença cardiovascular, em que você ache que os novos anticoagulantes, os NOACs, têm algum papel?
Dr Bhatt: Ainda há muito a se fazer no mundo da
aterotrombose estável. Ainda há perguntas não respondidas, quais pacientes deveriam talvez receber terapia antiplaquetária dupla, quais deveriam talvez tomar aspirina e um NOAC, ou um NOAC em dose reduzida, como no caso do COMPASS.
Outros grupos importantes, e há estudos em andamento que incluem pacientes com insuficiência cardíaca, então essa é uma área em que, para mim, há uma grande necessidade não atendida. Pacientes com insuficiência cardíaca têm taxas muito altas de hospitalização, uma taxa significativa dependendo do tipo de AVC também. É possível que a adição de um NOAC aqui possa reduzir ainda mais a taxa de eventos cardiovasculares adversos. Em outras populações também: pacientes com fibrilação atrial silenciosa. Hoje em dia proliferam os dispositivos móveis, todo mundo tem. Hoje me deparei com tantas pessoas, no caso, médicos, que me mostraram seu dispositivo móvel para ver se tinham fibrilação atrial silenciosa. Pacientes com fibrilação atrial silenciosa assintomática devem ser anticoagulados? Há muitas perguntas.
Mudança de paradigma?
•
Levanta perguntas: o que é um paciente estável?
–
Muitos pacientes do COMPASS estavam 7 anos pós-IM
•
Outros ambientes para o manejo de pacientes em
risco de eventos CV
•
Mais estudos são necessários em pacientes com
aterotrombose estável
–
Quais pacientes devem receber TAPD, ou aspirina + NOAC,
ou NOAC em dose reduzida?
•
Estudos em andamento incluem pacientes com IC
•
Pacientes com fibrilação atrial silenciosa assintomática
devem ser anticoagulados?
Tomada de decisões sobre a seleção de
NOAC
[35]Dr Kakkar: Muitas perguntas, e também há perguntas
sobre o que já sabemos, o que não é especulação sobre o que saberemos no futuro.
Uma das mais importantes é como escolher o NOAC apropriado, um ao invés do outro, em termos das populações individuais de pacientes? Em que fatores podemos confiar em termos de tomar esse tipo de decisão?
Dr Turpie: Como vimos, todos eles foram testados em
todo o espectro de doenças tromboembólicas, e são todos efetivos. Há algumas diferenças na comparação dos medicamentos com a varfarina, e isso levou à sugestão de que um seja melhor que o outro. Temos que levar em consideração o fato de que os estudos são diferentes, os pacientes são diferentes, a dosagem é diferente, e às vezes a definição dos desfechos é diferente. Acho que temos que levar tudo em consideração ao decidirmos como tratar os pacientes.
Considerações sobre dosagem e
administração
É melhor tomar um medicamento uma vez ao dia ou duas vezes ao dia? A exigência de tomar o medicamento com alimentos pode afetar a forma como é usado? É possível triturar os comprimidos, para administrá-los por um tubo nasogástrico, por exemplo? São detalhes que precisamos observar, no papel de clínicos, para decidir a melhor forma de manejar o paciente. Pessoalmente, não acho que um seja melhor que outro em termos de desfecho; é apenas uma questão de praticidade, de como administrar o medicamento.
Dr Kakkar: Há diferenças sutis no delineamento dos
ensaios. Alguns desses agentes foram estudados em populações específicas de pacientes, outros, não. Como você vê a capacidade de extrapolar os dados de diferentes ensaios e diferentes agentes, Deepak?
Dr Bhatt: Essa é uma ótima pergunta, sempre temos
esse desafio como médicos. É um efeito de classe? É um efeito de medicamento? Frequentemente a reposta é: os dois. Aqui acho que existem diferenças importantes entre os NOACs, alguns são uma vez ao dia, outros são duas vezes ao dia, isso é uma questão prática importante. Se o paciente parece não ser do tipo que vai tomar um medicamento duas vezes ao dia, então não prescreva um medicamento duas vezes ao dia, desde que o paciente seja consciente e honesto sobre esse tipo de coisa.
a. Miller CS, et al. Am J Cardiol. 2012:110:453-460.
Tomada de decisões sobre a seleção de NOAC
Todos os
NOACs
Benefício clínico
líquido similar ou
maior vs.
varfarina
[a]Delineamento
de ensaio de
NOAC
Estudos, pacientes,
dosagem e
desfechos variam
entre estudos
Considerações sobre dosagem e
administração
•
Considerações práticas para seleção incluem:
– Dosagem uma vs. duas vezes ao dia
▪ Rivaroxabana e edoxabana uma vez ao dia; dabigatrana e apixabana duas vezes ao dia
– Tomado com ou sem alimentos
▪ Recomenda-se tomar rivaroxabana com alimentos
– Disponibilidade de diferentes doses
– Capacidade de moer comprimidos, por ex., para administrar por tubo NG
▪ A dabigatrana deve ser engolida inteira
– Ajustes de dose com base no peso/idade do paciente
– Interações medicamentosas
•
Em pacientes com função renal
reduzida, as recomendações de
dosagem podem ser diferentes,
dependendo do NOAC
Da mesma forma, esses medicamentos são eliminados em graus variáveis pelos rins, então esse é um fator chave. Alguns foram um pouco melhor estudados na disfunção renal mais grave. De fato, há estudos em andamento com pacientes em diálise e pacientes com insuficiência renal acentuada. Vamos obter mais dados sobre isso. Essa é uma população particularmente complicada. É engraçado que, quando examinamos a FA, por exemplo, e a varfarina, os dados não são necessariamente fantásticos. Temos que fazer alguma coisa com esses pacientes, e de fato os NOACs podem ser melhores para esses pacientes, embora sejam eliminados pelos rins. Essa é uma área muito fértil para pesquisa. Definitivamente há diferenças entre os agentes.
Agentes de reversão
[36-39]Nota do Editor: O andexanet alfa foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em 3 de maio de 2018, após a gravação deste programa.[39] Dr Kakkar: Chris, e os agentes de reversão? Eles são
importantes? Isso deve influenciar seus hábitos de prescrição?
Dr Ruff: Sim, certamente são importantes. Gostaria
de começar com o alerta de que, quando testados sem nenhum agente de reversão específico, os NOACs reduzem o sangramento potencialmente fatal em 50% em comparação à varfarina.
É muito mais importante usar um agente que previna o sangramento do que ficar se preocupando com uma reversão. O sangramento potencialmente fatal na HIC (hemorragia intracraniana) com os NOACs é extremamente raro. Sangramentos graves ocorrem com qualquer medicamento antitrombótico e a capacidade de ter um agente de reversão específico.
Já existe um disponível para a dabigatrana, o
idarucizumabe, que é um anticorpo monoclonal contra dabigatrana. Há outro composto, o andexanet alfa, que está no último estágio de desenvolvimento clínico e esperamos que seja aprovado talvez esse ano, que reverteria os inibidores do fator Xa.
Esses medicamentos são impressionantes porque revertem rapidamente o efeito anticoagulante em alguns minutos, e parecem não ter nenhum outro efeito. Não acho que eles terão que ser usados com muita frequência, mas eles podem deixar os médicos e pacientes muito mais tranquilos de que, se houver um sangramento grave, existe algo que vai remover o anticoagulante imediatamente da equação.
Dr Turpie: De fato, sabemos que milhões de pessoas
receberam esses NOACs ao redor do mundo, e realmente a falta de um antídoto não tem sido uma preocupação muito grande, mas acho que seria reconfortante para os clínicos saberem que está disponível.
a. Praxbind® PI; b. Hu TY, et al. Vasc Health Risk Manag. 2016;12:35-44; c. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2016;375:1131-1141; d. Website da FDA.
Agentes de reversão
Agente de
reversão
Reverte
Aprovado pela FDA?
Idarucizumabe
[a,b]Dabigatrana
Aprovada pela FDA
Ciraparantag
[b]Dabigatrana,
inibidores do fator Xa
Não aprovada pela
FDA; estudos em
andamento
Andexanet alfa
[b,c]Inibidores do fator
Dr Ruff: Acho que alguns médicos e pacientes ficam
nervosos com os NOACs porque não tem como revertê-los. Acho, sim, que a disponibilidade dos agentes para esses médicos e pacientes vai tranquilizá-los e aumentar o uso apropriado desses agentes.
Resumo
Dr Kakkar: De modo geral, acho que o que podemos
dizer é que, com o surgimento dos NOACs, nós temos um arsenal de anticoagulação que pode trazer benefícios reais para os pacientes, seja no contexto de TEV, seja prevenindo o AVC ou mesmo, agora, para uma gama maior de potenciais indicações cardiovasculares. Há diferenças entre essas intervenções em termos do que foi demonstrado pelos ensaios, o que nós vimos nos dados da vida real, mas, em última análise, todos nos dão a oportunidade de melhores opções de tratamento para nossos pacientes.
Obrigado
Muito obrigado Graham, Christian e Deepak por estarem aqui comigo hoje e obrigado a você por participar deste programa. Continue para fazer a avaliação no final deste programa.
Resumo
•
Pacientes que requerem anticoagulação podem se
beneficiar da disponibilidade de NOACs por sua
facilidade de uso em comparação a AVKs
•
As indicações estão se expandindo
–
Indicações CV, como SCA/ICP, IC
–
TEV relacionado ao câncer
•
As diferenças entre as características de cada NOAC
são sutis
–
Uma seleção cuidadosa possibilita melhores opções de
tratamento para pacientes
Para fazer o teste CME on-line, acesse o link
Earn Credit, nesta
página.
Obrigado por participar desta
atividade.
Referências
1. January CT, Wann LS, Alpert JS, et al. 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol. 2014;64:e1-e76.
2. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur
Heart J. 2016;37:2893-2962.
3. Raskob GE, Angchaisuksiri P, Blanco AN, et al. Thrombosis: a major contributor to global disease burden. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34:2363-2371.
4. Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, et al. Venous thromboembolism in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality.
Thromb Haemost. 2007;98:756-764.
5. Office of the Surgeon General (US); National Heart, Lung, and Blood Institute. The Surgeon General’s call to action to prevent deep venous thrombosis and pulmonary embolism. Rockville, MD; Office of the Surgeon General, 2008. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK44178/. Accessed April 4, 2018.
6. Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, et al. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis.
Circulation. 2014;129:764-772.
7. Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363:2499-2510. 8. Büller HR, Prins MH, Lensin AW, et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med. 2012;366:1287-1297. 9. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369:799-808. 10. Hokusai-VTE Investigators, Büller HR, Decousus H, Grosso MA, et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous
thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369:1406-1415.
11. Weitz JI, Lensing AWA, Prins MH, et al. Rivaroxaban or aspirin for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2017;376:1211-1222.
12. Weitz JI, Haas S, Ageno W, et al. Global Anticoagulant Registry in the Field - Venous Thromboembolism (GARFIELD-VTE). Rationale and design.
Thromb Haemost. 2016;116:1172-1179.
13. Computerized Registry of Patients with Venous Thromboembolism (RIETE). https://www.riete.org/info/general/?lang=en_US. Accessed March 26, 2018.
14. Turpie AG, Haas S, Kreutz R, et al. A non-interventional comparison of rivaroxaban with standard of care for thromboprophylaxis after major orthopaedic surgery in 17,701 patients with propensity score adjustment. Thromb Haemost. 2014;111:94-102.
15. Ageno W, Mantovani LG, Haas S, et al. XALIA: rationale and design of a non-interventional study of rivaroxaban compared with standard therapy for initial and long-term anticoagulation in deep vein thrombosis. Thrombosis Journal. 2014;12:16.
16. Camm AJ, Amarenco P, Haas S, et al. XANTUS: a real-world, prospective, observational study of patients treated with rivaroxaban for stroke prevention in atrial fibrillation. Eur Heart J. 2016;37:1145-1153.
17. Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, et al. Heart disease and stroke statistics--2016 update: a report from the American Heart Association.
Circulation. 2016;133:e38-e360.
18. Centers for Disease Control. Atrial fibrillation fact sheet. https://www.cdc.gov/dhdsp/data_statistics/fact_sheets/fs_atrial_fibrillation.htm. Accessed March 20, 2018.
19. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151. 20. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:883-891. 21. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:981-992. 22. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013;369:2093-2104.
23. Miller CS, Grandi SM, Shimony A, Filion KB, Eisenberg MJ. Meta-analysis of efficacy and safety of new oral anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) versus warfarin in patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol. 2012;110:453-460.
24. Abdou JK, Auyeung V, Patel JP, Arya R. Adherence to long-term anticoagulation treatment, what is known and what the future might hold. Br J
Haematol. 2016;174:30-42.
25. Gibson CM, Mehran R, Bode C, et al. Prevention of bleeding in patients with atrial fibrillation undergoing PCI. N Engl J Med. 2016;375:2423-2434. 26. Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J, et al. Dual antithrombotic therapy with dabigatran after PCI in atrial fibrillation. N Engl J Med. 2017;377:1513-1524. 27. Raskob GE, Es Nv, Verhamme P, et al. Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med. 2018;378:615-624. 28. Khorana AA, Vadhan-Raj S, Kuderer NM, et al. Rivaroxaban for preventing venous thromboembolism in high-risk ambulatory patients with cancer:
rationale and design of the CASSINI Trial. Rationale and design of the CASSINI trial. Thromb Haemost. 2017;117:2135-2145.
29. Zannad F, Greenberg B, Cleland JG, et al. Rationale and design of a randomized, double-blind, event-driven, multicentre study comparing the efficacy and safety of oral rivaroxaban with placebo for reducing the risk of death, myocardial infarction or stroke in subjects with heart failure and significant coronary artery disease following an exacerbation of heart failure: the COMMANDER HF trial. Eur J Heart Fail. 2015;17:735-742.
30. Cohen AT, Harrington RA, Goldhaber SZ, et al. Extended thromboprophylaxis with betrixaban in acutely ill medical patients. N Engl J Med. 2016;375:534-544.
31. Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, et al. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;377:1319-1330. 32. Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P, et al. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J Med. 2002;347:969-974.
33. Connolly SJ, Eikelboom JW, Bosch J, et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable coronary artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32458-3. [Epub ahead of print]
34. Anand SS, Bosch J, Eikelboom JW, et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32409-1. [Epub ahead of print] 35. Miller CS, Grandi SM, Shimony A, et al. Meta-analysis of efficacy and safety of new oral anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) versus
warfarin in patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol. 2012;110:453-460.
36. Praxbind ® [package insert]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc; 2015.
37. Hu TY, Vaidya VR, Asirvatham SJ. Reversing anticoagulant effects of novel oral anticoagulants: role of ciraparantag, andexanet alfa, and idarucizumab. Vasc Health Risk Manag. 2016;12:35-44.
38. Connolly SJ, Milling TJ Jr, Eikelboom JW, et al. Andexanet alfa for acute major bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med. 2016;375:1131-1141.
Abreviaturas
ACC = American College of Cardiology [Colégio Americano de Cardiologia]
AHA = American Heart Association [Associação Americana do Coração]
AVK = antagonista da vitamina K
ClCr = clearance de creatinina
CV = cardiovascular
DAC = doença arterial coronariana
DAP = doença arterial periférica
EACTS = Associação Europeia de Cirurgia Cárdio-Torácica
EP = embolismo pulmonar
ES = embolismo sistêmico
ESC = Sociedade Europeia de Cardiologia
FA = fibrilação atrial
FANV = fibrilação atrial não valvar
HBPM = heparina de baixo peso molecular
HR = razão de risco
HRS = Heart Rhythm Society [Sociedade do Ritmo Cardíaco]
IC = insuficiência cardíaca
ICP = intervenção coronariana percutânea
IM = infarto do miocárdio
NG = nasogástrico
NOAC = anticoagulante oral não antagonista da vitamina K
SCA = síndrome coronariana aguda
TAPD = terapia antiplaquetária dupla
TEV = tromboembolismo venoso
TVP = trombose venosa profunda
UE = União Europeia
Isenção de responsabilidade
Este documento é apenas para fins educativos. Nenhum crédito será concedido como formação médica contínua (Continuing Medical
Education, CME) apenas com a leitura do conteúdo deste documento. Para participar desta atividade, visite: www.medscape.org/roundtable/clinical-practice-noacs
Para perguntas relacionadas com o teor desta atividade, entre em contato com o fornecedor desta atividade educativa no endereço: CME@medscape.net
Para suporte técnico, entre em contato com CME@medscape.net
A atividade educacional apresentada acima pode envolver cenários simulados baseados em casos. Os pacientes apresentados nestes cenários são fictícios e nenhuma associação com um paciente real é pretendida ou deve ser pretendida.
O material apresentado aqui não necessariamente reflete as opiniões da Medscape, LLC, ou das empresas que apoiam o programa educacional no site medscape.org. Estes materiais podem discutir produtos terapêuticos que não foram aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA e utilizações fora das indicações de medicamentos de produtos aprovados. Um profissional de cuidados de saúde qualificado deve ser consultado antes de usar qualquer produto terapêutico discutido. Os leitores devem verificar todas as informações e dados antes de tratar os pacientes ou empregar quaisquer terapias descritas nesta atividade educacional.
![Referências técnicas para atuação de psicólogas(os) em Programas de Atenção à Mulher em situação de Violência [2013] - CREPOP CREPOP](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAP///wAAACH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAICRAEAOw==)