Terapia Trombolítica

Desenvolvimento de Trombólise Intravenosa

para AVC Agudo

ƒ Primeira série não controlada e não baseada em TC nos anos 60 ƒ Estreptoquinase (SK)

ƒ Primeiros estudos japoneses de pequeno porte controlados e randomizados (RCTs) no início dos anos 90

ƒ ASK, MAST-E, MAST-I

ƒ Algum sinal de eficácia < 3 horas

ƒ SK atualmente abandonado: alto risco de hemorragia e excesso de mortalidade

ƒ Advento da rt-PA no final dos anos 80, primeiros estudos de dosagem

ƒ RCTs de grande escala sobre rt-PA na década de 90

ƒ rt-PA: ECASS I, NINDS (1995), ECASS II (1998), ATLANTIS (1999)

Meyer et al. Neurology 1963; 13: 927–937.

Zeumer H, Hacke W. Fortschr Neurol Psychiat 1982; 50 (11): 366–367. Mori et al. Neurology 1992; 42 (5): 976–982.

Yamaguchi et al. Cerebrovasc Dis 1993; 3: 269–272. Donnan et al. JAMA 1996; 276 (12): 961–966.

MAST-E Investigators. N Engl J Med 1996; 335 (3): 145–150. MAST-I Investigators. Lancet 1995; 346 (8989): 1509–1514.

Actilyse

®

_{– Status de Aprovação}

ƒ EUA (1995): rt-PA i.v. aprovada para o tratamento de AVC

isquêmico agudo

ƒ Janela de 3 horas

ƒ Exclusão de hemorragia intracraniana (TC sem contraste) ƒ 0,9 mg/kg pc, 10% bolo,restante infundido 1 hora

ƒ Aprovada na América do Sul e África do Sul

ƒ Aprovação condicional na Alemanha desde agosto de

2000

ƒ Aprovação condicional na Europa em 2002/2003

ƒ Aprovada em diversos outros países, como p.ex., China,

Índia e Coréia

Posição atual de Aprovação de Actilyse

®

_na

Europa

Boehringer Ingelheim 2005. Dados arquivados.

ƒ Nos últimos dois anos,

Actilyse® _recebeu

aprovação para o

tratamento de AVC agudo em praticamente todos os países europeus

Estudos com rt-PA: NINDS Partes 1 e 2 – Desenho

ƒ Dois estudos, número total de pacientes: 624

ƒ Janela de 180 minutos, estratificada para 0 a 90 e de

91 a 180 minutos, 50% dos pacientes em cada grupo

ƒ Dosagem: 0,9 mg/kg (dosagem máxima: 90mg)

ƒ Déficit no NIHSS: Pontuação ≥ 1

ƒ HIC excluída na TC

ƒ Desfecho Pt 1: melhora em 24 horas (escala de AVC

NIH)

ƒ Desfecho Pt 2: desfecho composto

(ERm, Índice de Barthel (IB), NIHSS, Escala Glasgow de Resultados (GOS))

Estudos com rt-PA: NINDS Partes 1 e 2 – Resultados

NINDS Investigators. N Engl J Med 1995; 333 (24): 1581–1587.

NINDS parte 2, placebo NINDS, rt-PA

Escala de Rankin modificada (ERm)

17,3 21,4 8,9 12,5 15,5 7,1 17,3

9,1 17,0 12,1 13,3 20,0 7,9 20,6

12,6% mais pacientes tratados com rt-PA com resultados favoráveis

Saver J. Arch Neurol 2004; 61 (7): 1066–1070.

Distribuição de Resultados Baseada na

Melhora na ERm (rt-PA x Placebo)

100 pacientes tratados: 32 resultados melhores, 3 resultados piores A B 216 20 14 12 16 11 16 1 11 0 21 6 6 5 20 4 14 3 12 2 0 6 5 4 3 2 1 Pontua-ção ECm

Início Terapia com rt-PA Terapia com Placebo Nº de Paciente s 216 20 14 12 16 11 17 6 14 13 8 24 18 1 12 3 1 1 3 11 0 15 3 1 1 1 6 1 2 1 1 1 5 1 11 4 1 3 4 7 2 4 3 1 3 5 2 0 6 5 4 3 2 1 Pontua -ção ECm Final Terapia com rt-PA Terapia com Placebo Nº de Paciente s Distribuição no início da sessão de especialistas, com todos os pacientes ao longo da diagonal na

ordenação de resultados de placebo

Distribuição ao final de uma sessão de especialista, com cada um dos

pacientes redistribuído para formar a distribuição de resultados da terapia trombolítica

Estudos com rt-PA: ECASS I e II – Desenho

Hacke et al. JAMA 1995; 274 (13): 1017–1025. Hacke et al. Neurology 1999; 53 (Suppl 7): S3–S14. Hacke et al. Lancet 1998; 352 (9136): 1245–1251.

ECASS I ECASS II Janela de 6 horas Pacientes 620 800 Dosagem 1,1 mg/kg (máx. 100mg) 0,9 mg/kg (máx. 90mg) Inclusão ƒ Sintomas clínicos

ƒ TC: Sem sangramento, sem sinais de infarto precoce extenso

Desfechos

Primários ER e IB* ERm dicot. (0 – 1 vs 2 – 6)

Análise

ƒ Intenção de Tratamento (IDT)

ƒ População Alvo (PA)

ƒ Intenção de Tratamento (IDT) ƒ Dicotomização alternativa (ECm 0 – 2 vs 3 – 6) * IB = Índice de Barthel

Estudos com rt-PA: ECASS I and II – Resultados

ECASS I

ƒ Ca. 11% violações de protocolo especialmente dos critérios de TC

ƒ Nenhum efeito na IDT (EP)

ƒ ERm positiva em PA

ƒ Com desfecho primário NINDS positivo em IDT

ƒ Maior risco de HIC sintomática

ƒ Nenhum aumento de mortalidade

ƒ Violação de protocolo associada a maior mortalidade em 7 dias

ECASS II

ƒ Severidade média de AVC menor do que NINDS / ECASS I

ƒ Índice de placebo para ERm 0–1 muito maior do que o previsto

ƒ Mortalidade de apenas 10% em ambos os braços

ƒ IDT perdida no desfecho primário (RAR* 3,7%) – estudo

subpotencializado

ƒ Desfecho alternado ECm 0–2 positivo (RAR 8,0%)

ƒ Maior risco de HIC sintomática

Hacke et al. JAMA 1995; 274 (13): 1017–1025. Hacke et al. Neurology 1999; 53 (Suppl 7): S3–S14. Hacke et al. Lancet 1998; 352 (9136): 1245–1251.

* RAR = redução absoluta de risco

Desenho

ƒ Começou com 0–6 horas, após aprovação de 0–3

horas passou para 3–6 horas, e depois para 3–5 horas devido às preocupações com segurança em 5–6

horas, dois subestudos (A, B)

ƒ Recrutamento lento, número total de pacientes: 547

ƒ Critérios ECASS baseados em sintomas e TC (infarto

extenso)

ƒ Dosagem de 0,9mg/kg (dosagem máxima 90mg)

Resultados

ƒ Resultado neutro, nenhum benefício na análise

combinada

ƒ Risco ainda maior de hemorragias sintomáticas

ƒ Nenhuma diferença significativa na mortalidade

Estudos com rt-PA: ATLANTIS

Clark et al. JAMA 1999; 288 (21): 2019–2026. Clark et al. Stroke 2000; 31 (4): 811–816.

Hacke et al. Neurology 1999; 53 (7 Suppl 4): S3–S14.

Meta-Análise: ECm 0–2 vs 3–6 na Janela

de 6 Horas

0.1 0.2 1 5 10

rt-PA melhor Placebo melhor ID (IC 95% Fixo) ID (IC 95% Fixo) 0,68 (0,49, 0,95) 0,72 (0,55, 0,95) 0,49 (0,35, 0,69) 0,63 (0,53, 0,76) Placebo n / N rt-PA* n / N** Estudo ECASS I ECASS II NINDS Subtotal (IC 95%) Qui-quadrado 3,22 (df = 2) z = 4,99 198 / 313 187 / 409 179 / 312 564 / 1034 220 / 307 211 / 391 229 / 312 660 / 1010

* rt-PA = ativador de plasminogênio tecidual recombinante

** n / N = número de pacientes com resultados benéficos / número de pacientes por braço

ECASS I, II, NINDS: a Análise de < 3 Horas

Ford G, Freemantle N. Lancet 1999; 353 (9146): 65; author reply 67–68. Lees KR. Lancet 1999; 353 (9146): 65–66; author reply 67–68.

Wardlaw et al. Cochrane Database Syst Rev 2002; 2: CD000213. Hacke et al. Neurology 1999; 53 (7): S3–S14.

0.1 0.2 0.5 1 2

Índice de Disparidade ECASS I

ECASS II

NINDS

Efeitos fixos agrupados

O tamanho do losango preto indica o peso com que cada estudo contribuiu para a análise

Prognóstico do AVC: Braços de Placebo

dos RCTs

Hacke et al. JAMA 1995; 274 (13): 1017–1025 (ECASS I). Hacke et al. Lancet 1998; 352 (9136): 1245–1251 (ECASS II).

NINDS Investigators. N Engl J Med 1995; 333 (24): 1581–1587 (NINDS). Clark et al. JAMA 1999; 282 (21): 2019–2026 (ATLANTIS).

AbESTT Investigators. Stroke 2005; 36 (4): 880–890 (AbESTT). Hacke et al. Lancet 2004; 363 (9411): 768–774.

Estudos de Terapia Trombolítica Normal Invalidez Incapaci dade Severa Óbito ERm 0–1 2–3 4–5 6 ECASS I 29,3 25,4 29,6 15,6 ECASS II 36,6 17,9 25,0 10,5 NINDS Parte 2 26,1 25,4 27,9 20,6 ATLANTIS 42,0 25,0 21,0 11,0 AbESTT 40,0 29,0 18,5 12,5 Combinados 32,4 26,6 28,0 13,0

TH* Tipo 2 HP** Tipo 2

TH* Tipo 1 _{HP** Tipo 1}

Cortesia de R. von Kummer, Dresden, Alemanha.

* TH = Transformação Hemorrágica ** HP = Hematoma Parenquimatoso

Resultado global (ERm 0–1, Índice de Barthel 95–100, NIHSS 0– 1) dia 90, índice de disparidade ajustado com intervalo de

confiança de 95%, n = 2799

Hacke et al. Lancet 2004; 363 (9411): 768–774.

Análise Combinada: NINDS, ECASS I+II,

ATLANTIS

Intervalo de Tempo (OTT) [min]

Ín dice de disparidad e ajustado 1,5h ID 2,8** 3h ID 1,5* 4,5h ID 1,4* 6h ID “1,2” 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 60 120 180 240 300 360

Números Necessários para Tratamento por

Diversas Terapias

Ford G, Freemantle N. Lancet 1999; 353 (9146): 65; author reply 67–68. Lees KR. Lancet 1999; 353 (9146): 65–66; author reply 67–68.

Wardlaw et al. Cochrane Database Syst Rev 2002; 2: CD000213. Hacke et al. Neurology 1999; 53 (7): S3–S14.

ƒ Trombólise < 6 horas vs placebo em infarto do miocárdio

(IM) para prevenir 1 óbito = 33 (redução de risco absoluto (RR) de 3%)

ƒ rt-PA < 3 horas vs placebo para prevenir resultados ruins

(ERm 2–6) baseado somente no NINDS = 8,4

ƒ rt-PA < 3 horas vs placebo para prevenir incapacidade ou

óbito (ERm 3–6) baseado no NINDS, ECASS I+II = 7 (redução relativa de disparidade de 45%)

ƒ Endarterectomia de carótida para prevenir 1 AVC/ 2 anos:

ƒ Estenose Sintomática 70–99% NNT 8 ƒ Estenose Assintomática > 60% NNT 48

Tomografia Computadorizada de Crânio

(TCC)

ƒ Diferencia com confiança o AVC hemorrágico do AVC

isquêmico

ƒ Pode detectar sinais de AVC antes de 2 horas após a

manifestação do mesmo

ƒ Identifica hemorragia quase que imediatamente

ƒ Detecta hemorragia subaracnóide aguda (HAS) em 95%

dos casos

ƒ Ajuda a identificar outras doenças neurológicas (p.ex.,

neoplasias)

EUSI. Cerebrovasc Dis 2003; 16 (4): 311–337. Fiebach et al. Stroke 2002; 33 (9): 2206–2210.

Sinais Iniciais de Isquemia

Atenuação do núcleo lentiforme Artéria hiperdensa Apagamento de sulco Perda de definição do córtex da insula

von Kummer et al. Radiology 1997; 205 (2): 327–333. von Kummer et al. Berlin: Springer Verlag, 1995: 1–95.

Infarto extenso ou antigo ??

Quais Pacientes Não Devem ser Tratados?

3h ?

Paciente A com sinais iniciais de infarto hemisférico direito extenso Paciente A com demarcação do infarto 72 horas depois Paciente B com infarto subagudo no lado direito

Critérios de TC: ASPECTS

Barber et al. Lancet 2000; 355 (9216): 1670–1674.

Normal = 10 Pt

Infarto de ACM Completo = 0 Pt Corte ≤ 7 Pt

Formulário do estudo ASPECTS

A=circulação anterior; P=circulação posterior; C=caudado; L=lentiforme; IC=cápsula interna;

I=lamela insular; ACM=artéria cerebral média; M1=córtex da ACM anterior; M2=córtex da ACM lateral à lamela insular; M3=córtex da ACM posterior; M4, M5 e M6 são territórios anteriores, laterais e posteriores da ACM imediatamente superiores a M1, M2 e M3, rostral aos gânglios basais.

Estruturas subcorticais são distribuidas em 3 pontos (C, L e IC). O córtex da ACM é distribuído em 7 pontos (córtex insular, M1, M2, M3, M4, M5 e M6).

NINDS: Os Sinais Iniciais de TC são

Relevantes?

ƒ Análise de todas as TCs de linha basal: 616/624

pacientes do NINDS

ƒ Incidência de sinais iniciais de isquemia (SII) na TC:

31%

ƒ Associação significativa com SII: NIHSS inicial + janela

de tempo

ƒ Nenhuma associação: resultado, tamanho do infarto,

índice de hemorragia intracerebral sintomática (HICs)

ƒ Conclusão: Sinais iniciais de TC não influenciam o

efeito da rt-PA (dentro de uma janela de tempo de 3 horas !!!)

ƒ Problema: Critério “Um Terço de Território de ACM“

não testado

Aspectos Práticos da Seleção dos Pacientes

para Trombólise

Dentro do prazo de 3 horas

ƒ Severidade do AVC

ƒ Provavelmente não para a maioria dos pacientes com AVC leve < 4 NIHSS

ƒ Provavelmente não para AVC severo > 25 NIHSS

ƒ Não tratar infarto antigo ou sinais iniciais de AVC extenso

ƒ Critério TC-ECASS não é útil em < 3 horas

ƒ Prova de oclusão de vaso não necessária

ƒ Autorização limitada por idade (< 80 anos)

ƒ Recomenda-se o uso cauteloso se diabetes + AVC prévio

ƒ Autorização exige monitoramento SITS-MOST

Trombólise na Prática Diária

ƒ Fatores prognósticos de óbito em hospital após o uso de

rt-PA são:

ƒ Idade avançada (para cada 10 anos a mais na idade, índice de disparidade [ID], 1,6; intervalo de confiança de 95% [IC], 1,3–1,9) ajustados

ƒ Nível de consciência alterado (ID ajustado, 3,4; IC 95%, 2,4–4,7)

ƒ Co-morbidades (Diabetes melitus, hipertensão, AVC

anterior e fibrilação atrial) não desempenham papéis importantes

ƒ Altos níveis de glicose sanguínea na fase aguda são

associados a resultados ruins após a trombólise

ƒ Observou-se uma relação inversa entre o número de

pacientes tratados com rt-PA no respectivo hospital e o risco de óbito no hospital

O Efeito da Hiperglicemia na Recanalização

induzida por rt-PA

Ribo et al. Stroke 2005; 36 (8): 1705–1709.

Alvarez-Sabín et al. Stroke 2004; 35 (11): 2493–2498.

ECm 0–2 ECm 3–6 100% 80% 60% 40% 20% 0% 72 28 66 34 28 72 < 3h 3–6h nenhum 18 82 6–12h 36 16 % recanalização completa em 2 horas Glicose na admissão

*

p = 0,035 < 158 mg/dL > 158 mg/dL 30 20 10

Registros, Bancos de Dados,

Estudos Atuais

ƒ Estudo de fase IV perspectivo exigido pelo Food and Drug

Administration

ƒ rt-PA intravenoso de acordo com critérios do NINDS ƒ Medição de resultado ECm em 30 dias

ƒ 389 pacientes receberam rt-PA em 2 horas e 44 minutos (média)

ƒ Pontuação NIHSS média da linha basal: 13 ƒ Índice de mortalidade em 30 dias: 13%

ƒ ERm ≤ 1: 35% dos pacientes ƒ ERm ≤ 2: 43% dos pacientes

ƒ HIC sintomática: 3,3% dos pacientes

ƒ Conclusão: Resultados clínicos favoráveis e baixos índices de

HIC sintomática podem ser alcançados Albers et al. JAMA 2002; 283 (9): 1145–1150.

STARS (Tratamento Padrão com Alteplase

para Reversão de AVC)

ƒ

Um total de 1.135 pacientes foi admitido em 60

centros em todos os principais hospitais do

Canadá, com uma estimativa de 84% de todos

os pacientes de AVC isquêmico tratados no país.

ƒ

ERm ajustada implica na diferença entre a

pontuação ERm aos 90 dias de

acompanhamento e a pontuação ECm antes do

AVC

ƒ

Este ajuste proporciona uma medida composta

dos pacientes que obtiveram um excelente

resultado funcional ou que retornaram a seus

níveis de função da linha basal, ou ambos. Um

resultado clínico excelente foi observado em 37%

dos pacientes (ERm de 0–1)

Hill et al. CMAJ 2005; 172 (10): 1307–1312.

CASES (Estudo Canadense de Efetividade

da Alteplase para AVC)

Excelente Moderado Ruim Óbito Não registrado 0 20 40 60 80 100 ECm ajustada ERm NIHSS Residência* % dos pacientes 49,0 25,3 31,8 24,5 21,4 22,3 22,3 16,3 24,6 36,8 10,4 22,3 9,6 8,8 24 11,9 22,3 16,6

Hill et al. CMAJ 2005; 172 (10): 1307–1312.

CASES – Resultados dos Pacientes em 90

Dias de Acompanhamento

* Residência refere-se ao local onde o paciente estava morando no dia 90 de acompanhamento

IST-3 (Estudo Internacional de AVC)

ƒ Estudo randomizado, controlado e multicêntrico

ƒ Janela de tempo < 6 horas

ƒ Princípio de incerteza

ƒ 6.000 pacientes planejados

ƒ Atualmente (8/2005) 386 pacientes admitidos

ƒ 67% com mais de 70 anos de idade

ƒ 55% síndrome de circulação anterior total

Kane et al. Cerebrovasc Dis 2005; 19 (Suppl 2): 29. IST-3 Investigators. www.dcn.ed.ac.uk/ist3/

ECASS III e SITS-MOST

Terceiro

Estudo Europeu Cooperativo sobre AVC

Agudo

ECASS III

-e

Introdução Segura de Trombólise em

Estudo de Monitoramento de AVC

-SITS-MOST ECASS III

0–3 horas 3–4,5 horas

SITS-MOST, www.acutestroke.org

Wahlgren NG. Cerebrovasc Dis 2005; 19 (Suppl 2): 156.

Schellinger PD, Hacke W. In Fiebach JB, Schellinger PD 2003; 11: 63–74. ECASS 3 Investigators. www.ecass3.com

ƒ Estudo duplo-cego,

controlado por placebo na janela de tempo de 3–4,5 horas

ƒ 2 × 400 pacientes

ƒ Estudo observacional de

segurança e eficácia no prazo de 3 horas do início dos sintomas no AVC

isquêmico agudo

ƒ > 4.000 pacientes em

mais de 5 anos

SITS-MOST vs ECASS III - 1

SITS-MOST vs ECASS III - 2

ƒ Estudo internacional, multicêntrico ƒ 100–200 centros ƒ Variáveis primárias de segurança:

ƒ HIC sintomática em 36 horas

ƒ Mortalidade em 3 meses

ƒ Variáveis secundárias de segurança:

ƒ Independência para atividades cotidianas em 3 meses

ƒ Critérios de inclusão/ exclusão: estritamente de acordo com SPC ƒ Duração do estudo: do 1.T 2003 ao 4.T 2007 ƒ Desfecho primário: ERm 0–1 em 3 meses ƒ Desfecho secundário: resultado global ƒ Critérios de inclusão/ exclusão: estritamente de acordo com SPC, exceto janela de tempo

SITS-MOST _{ECASS III}

SITS-MOST, www.acutestroke.org

Wahlgren NG. Cerebrovasc Dis 2005; 19 (Suppl 2): 156.

Schellinger PD, Hacke W. In Fiebach JB, Schellinger PD 2003; 11: 63–74. ECASS 3 Investigators. www.ecass3.com

ƒ Histórico:

Resultados das análises agrupadas sugerem eficácia em até 4,5 horas

ƒ Finalidade:

Avaliar a eficácia e a segurança de rt-PA de 3 a 4.5 horas após a manifestação do AVC

ƒ Desenho:

Estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em 120 hospitais de 15 países europeus

ƒ Tamanho da amostra:

800 pacientes com AVC isquêmico hemisférico agudo ƒ Intervenções:

rt-PA i.v. (alteplase 0,9mg/kg de peso corpóreo, no máximo 90 mg; 10% bolo mais uma hora de infusão) ou placebo

Hacke et al. Lancet 2004; 363 (9411): 768–774.

Schellinger et al. Curr Opin Neurol 2004; 17 (1): 69–77. ECASS 3 Investigators. www.ecass3.com

ƒ Idade 18–80 anos

ƒ NIHSS < 25 na admissão

ƒ Critérios de exclusão: HIC, AVC clínico anterior, diabetes concomitante

ƒ Sem contra-indicações comuns para trombólise ƒ Consentimento informado onde aplicável

ƒ Desfecho primário: ECm 0–1 no dia 90

ƒ Desfecho secundário: resultado global (ECm 0–1, IB 95–100, GOS 0–1) no dia 90

ƒ Desfechos de segurança: sobrevivência no dia 90, HIC sintomática

ECASS III: Critérios de Inclusão e Exclusão,

Resultados

Schellinger et al. Curr Opin Neurol 2004; 17 (1): 69–77. ECASS 3 Investigators. www.ecass3.com

ƒ Análise estatística:

ƒ Análise de IDT

ƒ Estatística de ID Global

ƒ Tamanho de amostra potencializado para 10% de

diferença no desfecho primário (alfa duplo 5%, potência 90%)

ƒ Nenhuma análise provisória

ƒ Status do estudo:

ƒ Recrutamento de abril de 2003 a agosto de 2007 ƒ Status em 8/2005: 229 pacientes randomizados

ECASS III: Estatística e Status

Schellinger et al. Curr Opin Neurol 2004; 17 (1): 69–77. ECASS 3 Investigators. www.ecass3.com

Estudo de Monitoramento SITS / SITS-MOST

Implementação Segura de Trombólise em AVC –

Colaboração SITS

Nils Gunnar Wahlgren, Antoni Davalos, Martin

Grond, Cesare Fieschi, Werner Hacke, Markku

Kaste, Rüdiger von Kummer, Vincent Larrue,

Kennedy Lees, Joanna Wardlaw para os

colaboradores SITS

SITS-MOST, www.acutestroke.org

O que é o Registro Internacional de

Trombólise em AVC (SITS-ISTR)?

SITS-ISTR é:

ƒ Um banco de dados on-line baseado na Internet, com

relatório de feedback imediato e auditoria contínua de trombólise no AVC agudo

ƒ Possui coordenadores nacionais em praticamente

todos os pasíes da UE e mais

ƒ Em andamento; cerca de 5.000 pacientes já foram

incluídos em mais de 5 anos (3.260 no SITS MOST)

ƒ O maior banco de dados para tratamento de AVC

agudo em todo o mundo

SITS-MOST, www.acutestroke.org

O Que é SITS-MOST?

SITS-MOST:

ƒ É um estudo baseado no SITS-ISTR

ƒ Visa incluir > 1.000 pacientes tratados em < 3 horas após

a manifestação dos sintomas

ƒ Define os critérios de inclusão

ƒ Inclui centros qualificados, com ou sem experiência de

trombólise em AVC

ƒ Pretende avaliar se o uso rotineiro de rt-PA intravenosa no

prazo de 3 horas após a manifestação dos sintomas do AVC é pelo menos tão seguro quanto benéfico como nos estudos controlados randomizados

SITS-MOST, www.acutestroke.org

Fluxograma do Estudo SITS-MOST

SITS-MOST, www.acutestroke.org

* Com uma janela de tempo de 22–36 horas

** Opcional, somente necessário em caso de deterioração clínica Período do Estudo: Linha

Basal Trata-mento (60 min) Pós- Trata-mento (2 h) Acompanhamento Visita nº: 1A 1B 1C 2 3 4 Dia da visita: 1 1 1 2 7 90 Consentimento informado X Critérios de incl. / exclusão X Demografia X Histórico médico X Diagnósticos concomitantes X Tratamento anterior X TC/ RM X X* (X**) NIHSS X X X X Pressão sanguínea X X X X Tempo até tratamento X

Administração de rt-PA X Tratamento concomitante X X X ECm X (24 h Após o Trata-mento) (ou alta da unida-de unida-de der-rame) (Acom- panha-mento final) X

SITS-MOST: Acompanhamento Independente

ƒ Hemorragia – avaliada pelo Comitê de Imagem Cerebral:

von Kummer + Wardlaw, coordenado por Hårdemark

ƒ Mortalidade, independência – acompanhamento do centro

de Coordenação Nacional em cada país

ƒ Cumprimento – monitoração do local, etc. Pelo

coordenador nacional auxiliado pelo pessoal associado de pesquisa clínica (CRA) da Boehringer Ingelheim (BI)

SITS-MOST, www.acutestroke.org

Variáveis de Observação SITS-MOST em Estudos

Controlados Randomizados: Revisão Sistemática

Proporções de HICs*, óbitos e independência para cada 100 pacientes e intervalos de confiança (IC) de 95% e estudos

controlados randomizados HICs (n = 465) Óbito (n = 479) Independência (n = 465)

Proporção IC 95% Proporção IC 95% Proporção IC 95%

8,6 6,1–11,1 17,3 13,9–20,7 50,1 45,6–54,6

SITS-MOST, www.acutestroke.org

Wahlgren NG. Cerebrovasc Dis 2005; 19 (Suppl 2): 156.

SITS-MOST: Recrutamento

Jane iro/0 3 Feve reiro /03 Mar ço/0 3 Abr il/03 Mai o/03 Junh o/03 Julh o/03 Ago sto/ 03 Set em bro/ 03 Out ubro /03 Nov em bro/ 03 Dez em bro/ 03 Jane iro/0 4 Feve reiro /04 MA rço/ 04 Abr il/04 Mai o/04 Junh o/04 Julh o/04 Ago sto/ 04 Set em bro/ 04 Out ubro /04 Nov em bro/ 04 Dez em bro/ 04 Jane iro/0 5 Feve reiro /05 Mar ço/0 5 Abr il/05 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 Número de Pacientes 0 50 100 150 200 250 300 Número de Centros Pacientes Centros SITS-MOST, www.acutestroke.org

SITS-MOST: Resultados de 2 Anos de

Estudos Controlados Randomizados

Resultados do RCT Mortalidade Independência 3 meses (ERm 0–2) HICs (4 pontos de deterioração qualquer sangramento)

Resultado Clínico Preliminar, IC 95%

0% 2% 4% 6% 10% 15% 20% 25% 40% 45% 50% 55% 4.7 5.5 6.4 12.5 13.815.3 48.4 51.0 54.2 8% SITS-MOST, www.acutestroke.org

SITS-MOST: Diferença entre Centros

Novos e Experientes

Mortalidade em 3 meses %, IC 95% 10% 15% 20% 25% RCTs Todos SITS-MOST Centros Experientes* 15.6 21.1 27.8 Centros novos** 13.9 17.3 20.7 11.8 13.6 15.6 10.6 12.5 14.6 SITS-MOST, www.acutestroke.org

Wahlgren NG. Cerebrovasc Dis 2005; 19 (Suppl 2): 156.

* Centro experiente: Participou do ECASS I / II ou tratou pelo menos 5 pacientes antes de ingressar no SITS

Conclusões do ECASS III e SITS-MOST

ƒ ECASS III recrutou lentamente, provavelmente devido à

curta janela de tempo para inclusões

ƒ SITS-MOST provavelmente continuará até o final de 2005,

não há certeza de ser prolongado

ƒ Aprovação permanente da rt-PA em AVC agudo será

baseada em uma análise de dados finais do SITS-MOST e do ECASS III

É de fundamental importância que

ƒ Os centros do ECASS tentem acelerar o recrutamento, e

que todos os pacientes tratados na UE sejam inseridos no SITS-MOST

Trombólise Intra-Arterial

ƒ Trombólise i.a. (Ativador de plasminogênio rt-PA,

Urocinase-UK)

ƒ Somente casos e algumas séries de casos não controlados em perspectiva

ƒ Trombólise i.a. (Pró-urocinase-rPUK)

ƒ (PROACT I e II)

ƒ Eficácia demonstrada em RTC de pequeno porte, janela de tempo de 6 horas

ƒ Não aprovado

ƒ Trombólise i.v e i.a Combinada: EMS, IMS

ƒ Tratamento combinado i.v. e i.a. é viável e proporciona melhor recanalização, embora não tenha sido associado a melhores resultados clínicos

Hacke et al. Stroke 1988; 19 (10): 1216–1222.

Zeumer et al. Neuroradiology 1993; 35 (2): 159–162. Del Zoppo et al. Stroke 1998; 29 (1): 4–11.

Furlan et al. JAMA 1999; 282 (21): 2003–2011.

Trombólise Intra-Arterial : PROACT II

ƒ Melhora significativa de resultado independente (40% vs 25%) ƒ Aumento significativo do índice de recanalização (66% vs 18%) ƒ Efeito encontrado

principalmente nos pacientes com NIHSS entre 10 e 20

ƒ Aprovação não obtida devido ao tamanho do estudo e aos desfechos secundários

neutros

Del Zoppo et al. Stroke 1998; 29 (1): 4–11. Furlan et al. JAMA 1999; 282 (21): 2003–2011.

% Placebo Verum Resultado favorável 25 40 Mortalidade 27 25 Sangramento sintomático 2 10 Recanalização TIMI 2–3 18 66

PROACT II positivo no desfecho primário

Exclusão:

ƒ Hipodensidade na TC > 1/3 ACM

IMS Investigators. Stroke 2004; 35 (4): 904–911. IMS Investigators. Stroke 2005; 36 (2): 420.

Estudos i.v./i.a. combinados: IMS

ƒ rt-PA i.v. (0,6mg/kg, 60mg no máximo durante 30 minutos) dentro de 3 horas da manifestação

ƒ rt-PA i.a. adicional no local do trombo até 22mg durante 2 horas

ƒ Comparação com controles históricos

ƒ Os sujeitos do IMS apresentaram um resultado significativamente melhor em 3 meses do que os tratados com placebo no NINDS e um número igual de sangramentos que os sujeitos tratados com rt-PA no NINDS

Estudos i.v./i.a. combinados: IMS 2

ƒ Estudo multicêntrico de Fase II

ƒ rt-PA i.v/i.a versus rt-PA i.v./i.a. mais ultra-som i.a de baixa energia (sistema EKOS) em 3 horas

ƒ Protocolo de rt-PA i.v/ i.a como o do IMS

ƒ Comparações com os braços de placebo e rt-PA no NINDS e IMS 1

Estudo Piloto TNK

ƒ Estudo aberto, de segurança de progressão de dose

ƒ Infusão intravenosa de bolo de TNK no prazo de 3 horas após a manifestação do AVC

ƒ Progressão de dose de 0,1mg/kg até o máximo programado de 0,6mg/kg

ƒ Desfecho primário: HIC sintomática dentro de 36 horas ƒ 88 pacientes tratados ( 4 doses diferentes )

ƒ Nas primeiras doses (0,1, 0,2, 0,4mg/kg) de 25 pacientes cada, nenhuma HIC sintomática e 2 (8%), 8 (32%), e 7 (28%) HIC assintomáticas ocorreram

ƒ A quarta dose de 0,5mg/kg foi encerrada depois que 2 de 13 pacientes (15%) apresentaram HICs sintomáticas e 3 (23%) HICs assintomáticas

ƒ Doses de TNK de 0,1 a 0,4mg/kg são seguras no AVC isquêmico

Visão Geral das Diretrizes

ƒ

EUSI (Iniciativa Européia de AVC)

www.eusi-stroke.com

ƒ

ACCP (Colégio Americano de Médicos Torácicos)

www.chestnet.org

EUSI. Cerebrovasc Dis 2003; 16 (4): 311–337. Albers et al. Chest 2004; 126 (Suppl): 483S–512S.

Diretrizes EUSI para o Gerenciamento de

Terapia Trombolítica

ƒ rt-PA intravenosa (0,9mg/kg, máximo de 90mg), com 10% da dose em forma de bolo seguida de uma infusão de 60 minutos de duração é o tratamento recomendado para o prazo de 3 horas após a manifestação do AVC isquêmico (Nível I)

ƒ O benefício do uso de rt-PA intravenosa para AVC isquêmico agudo além de 3 horas após a manifestação dos sintomas é menor, porém presente em até 4,5 horas (Nível I)

ƒ rt-PA intravenosa não é recomendada quando o tempo da

manifestação do AVC não pode ser determinado com confiança; isto inclui pessoas cujos AVC‘s são reconhecidos ao despertar (Nível IV)

ƒ A administração intravenosa de estreptocinase é perigosa e não é indicada para o tratamento de pessoas com AVC isquêmico

(Nível I)

ƒ Não existem dados sobre eficácia e segurança de quaisquer outros medicamentos trombolíticos administrados por via intravenosa

disponíveis para fornecer uma recomendação

7

a

_{Conferência da ACCP sobre Terapia}

Antitrombótica e Trombolítica - 1

Albers et al. Chest 2004; 126 (Suppl): 483S–512S. Guyatt et al. Chest 2004; 126 (3 Suppl 1): 179S–187S.

Diretrizes ACCP Baseadas em Evidências

ƒ Recomendações de Classe 1 são sólidas e indicam se os benefícios sobrepujam ou não os riscos, ônus e custos

ƒ Recomendações de Classe 2 sugerem que os valores individuais dos pacientes podem levar a diferentes escolhas (para o total

entendimento da classificação)

ƒ Para pacientes com AVC isquêmico agudo (DIA), a administração intravenosa de ativador de plasminogênio tecidual (rt-PA) é

recomendada caso o tratamento seja iniciado dentro de 3 horas após a manifestação claramente definida dos sintomas (Classe 1A)

ƒ Para pacientes com hipodensidade extensiva e claramente

identificável na TC, recomendamos contra a terapia trombolítica (Classe 1B)

ƒ Para pacientes não selecionados com DIA de > 3 horas porém < 6 horas, sugerimos que os médicos não utilizem rt-PA i.v. (Classe 2A)

7

a

_{Conferência da ACCP sobre Terapia}

Antitrombótica e Trombolítica - 2

ƒ Para pacientes elegíveis (veja os critérios de inclusão e exclusão relacionados abaixo), recomendamos a administração de rt-PA i.v. Em dose de 0,9mg/kg (máximo de 90mg), com 10% da dose total administrada como um bolo inicial, e o restante através de infusão durante 60 minutos, desde que o tratamento seja iniciado dentro de 3 horas da manifestação claramente definida dos sintomas (Classe 1A)

ƒ Para pacientes com hipodensidade extensiva (maior que um terço do território da ACM) e claramente identificável na TC, recomendamos contra a terapia trombolítica (Classe 1B)

ƒ Para pacientes não selecionados com DIA de > 3 horas porém < 6 horas, sugerimos que os médicos não utilizem rt-PA i.v (Classe 2A)

ƒ Para pacientes com DIA, recomendamos contra estreptocinase (Classe 1A) ƒ Para pacientes com oclusão de ACM angiograficamente demonstrada e sem

sinais de grandes infartos iniciais na varredura de TC da linha basal, que podem ser tratados dentro de 6 horas do início dos sintomas, sugerimos terapia

trombolítica intra-arterial com rt-PA (Classe 2C)

Albers et al. Chest 2004; 126 (Suppl): 483S–512S. Guyatt et al. Chest 2004; 126 (3 Suppl 1): 179S–187S.