PRODUÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DE DIFERENTES FORMULAÇÕES TÓPICAS SEMISSÓLIDAS CONTENDO MELOXICAM NA FORMA NANOESTRUTURADA
Production and Characterization of Different Semi-Solid Topical Formulations Containing Meloxicam in Nanostructured Form
Larissa Turchetti FRANCO1 Loana Dal Carobo Sagrilo BOCHI2
RESUMO
Partindo-se da premissa de que materiais e sistemas em escala nanométrica apresentam novos comportamentos e/ou propriedades físicas, químicas e biológicas diferentemente daqueles observados em escala macroscópica, necessário se fez verificar a influência do anti-inflamatório meloxicam na sua forma nanoestruturada e na forma livre em diferentes formulações tópicas semissólidas. As formas farmacêuticas (F.F) de hidrogel, creme gel e pomada hidrofílica armazenadas tanto em temperatura ambiente (T.A) quanto em estufa (ES) foram analisadas com relação à estabilidade (pH, características organolépticas, viscosidade e espalhabilidade) e aos parâmetros físico-químicos (índice de polidispersão (IPD), distribuição do tamanho de partícula e potencial zeta) durante 120 dias, a cada 60 dias. Todas as formulações, em ambas as temperaturas, não tiveram alterações de pH durante o estudo. Dentre as formulações nanoestruturadas, o hidrogel (GHNCM) foi a F.F que apresentou diâmetro de partícula e IPD mais satisfatórios, enquanto a pomada (PHNCM) apresentou maiores valores negativos de potencial zeta. Com relação às características organolépticas, todas as formulações apresentaram coloração, aparência e consistência inalteradas durante o experimento, com exceção da PHNCM (T.A e ES). Em ambas as temperaturas, o creme gel nanoestruturado (CGNCM) foi a formulação que apresentou maior viscosidade e a PHNCM obteve a menor. A PHNCM apresentou a maior espalhabilidade e o CGNCM apresentou melhor espalhabilidade sobre o GHNCM, tanto em T.A quanto em ES. Baseado nos resultados obtidos pode-se concluir que, as F.F de hidrogel e de creme gel, mostraram-se mais adequadas para incorporação das nanocápsulas (NC) de meloxicam, demonstrando melhor viabilidade tecnológica para a área farmacêutica.
Palavras-chave: Meloxicam, nanocápsulas, formulações semissólidas.
ABSTRACT
Starting from the assumption that materials and nanoscale systems feature new behaviors and/or physical, chemical and biological properties unlike those observed in macroscopic scale, it is necessary to verify the influence of the anti-inflammatory meloxicam in nanoestructured and free form in different semi-solid topical formulations. The pharmaceutical forms of hydrogel, gel cream
1
Acadêmica do VIII semestre do Curso de Farmácia da Universidade Regional Integrada do Alto Uruguai e das Missões – URI Campus de Santiago. Email: lariturchetti@gmail.com
2 Professora Mestre do Curso de Farmácia da Universidade Regional Integrada do Alto Uruguai e das Missões – URI Câmpus de Santiago. Email: losagrilo@yahoo.com.br
and hydrophilic ointment stored both at room temperature (R.T) and oven (O) were analyzed in relation to stability (pH, organoleptic and rheological characteristics) and the physicochemical parameters (polydispersion index (PDI), distribution of particle size and zeta potential) for 120 days, every 60 days. All formulations, in both temperatures, did not changes of pH during the study. Among the nanostructured formulations, the hydrogel (HGNCM) was the P.F that showed particle diameter and IPD more satisfatory, while the ointment (HONCM) showed higher negative values of zeta potential values In relation to the organoleptic characteristics, all the formulations showed color and appearance unchanged during the experiment, with the exception of HONCM. At both temperatures, nanostructured gel cream (GCNCM) was the formulation that showed higher viscosity and HONCM had the lowest. The HONCM showed the greater spreadability and the GCNCM the best spreadability on the HGNCM, both in R.T as in O. Based on the results obtained, it can be concluded that, the P.F of hydrogel and gel cream, proved to be more suitable for incorporation of nanocapsules (NC) of meloxicam, demonstrating better technological feasibility for the pharmaceutical area.
Key words: Meloxicam, nanocapsules, semi-solid formulations.
1. INTRODUÇÃO
A nanociência e nanotecnologia são definidas, respectivamente, como a pesquisa e o desenvolvimento tecnológico no nível atômico, molecular e macromolecular (BRUM, 2002). Os termos nanociência e nanotecnologia se referem, respectivamente, ao estudo e às aplicações tecnológicas de objetos e dispositivos que tenham ao menos uma de suas dimensões físicas menores que, ou da ordem de, algumas dezenas de nanometros. Nano (do grego "anão") é um prefixo usado nas ciências para designar uma parte em um bilhão e, assim, um nanometro (1nm) corresponde a um bilionésimo de um metro. "Nano", portanto, é uma medida e não um objeto (LÊDO, 2006).
Na escala nanométrica, os materiais apresentam novos comportamentos e características que não são manifestados na escala macroscópica. As mudanças mais importantes de comportamento não são causadas apenas pela redução de tamanho, mas também por novos fenômenos intrínsecos relacionados com as forças fundamentais, como gravidade, atrito, esletrostática e Van der Walls que mudam de importância quando a escala é reduzida (NICOLAU et al., 2000; FISHBINE, 2002; RIETH, 2003; SEEMAN, 2003). Esta tendência tecnológica mundial está influenciando diretamente a área farmacêutica, nos proporcionando uma infinidade de benefícios e facilidades, como por exemplo, sistemas nanocarreadores mais eficientes para veicular e aumentar a eficácia terapêutica de fármacos no organismo (SOPPIMATH et al., 2001; SCHAFFAZICK et al., 2003; GUTERRES, BENVENUTTI & POHLMANN, 2006).
A nanotecnologia compreende uma área de pesquisa e desenvolvimento ampla e interdisciplinar, a qual se baseia nos mais variados tipos de materiais nanoestruturados. Por se tratar de uma tecnologia emergente, estudos avançados e responsáveis se fazem necessários para uma maior compreensão dos benefícios apresentados e eventuais problemas, daí a importância da realização de estudos sérios e não tendenciosos (BONACIN, 2009). Segundo CORAZZA (2006) o investimento em pesquisa e desenvolvimento é uma determinação de cada empresa ou instituição como forma de manter a competitividade no mercado. Num cenário dinâmico como o que vivemos, onde nunca foi tão difícil de se manter no mercado, a demanda por inovação é premissa básica para sobreviver. As plataformas tecnológicas propostas por universidades, empresas privadas, institutos e fundações, estão se encontrando num ponto comum, que é a aplicabilidade.
Segundo SAVEGNAGO (2007), devido à necessidade de uma maior eficácia analgésica ou de compostos anti-inflamatórios com baixos efeitos colaterais, muitos estudos estão surgindo na literatura envolvendo novos compostos que possam oferecer uma alternativa para os agentes terapêuticos atuais, e é com o mesmo propósito que estão sendo desenvolvidos os “nanofármacos”. Os anti-inflamatórios não-esteroides (AINES) são fármacos de primeira linha utilizados nos casos que necessitem de atividade anti-inflamatória, analgésica, antialérgica e antipirética (STEENBERGER et al.,1988). Os AINES são captados preferencialmente pelos tecidos inflamados, porém podem se concentrar na mucosa gástrica e nos rins (principais locais de efeitos colaterais), no fígado, medula óssea e no sangue (RAINSFORD, 1999; SAKATA & ISSY, 2008).
O meloxicam faz parte desta classe de anti-inflamatórios e possui maior atividade inibitória da ciclo-oxigenase 2 (COX-2) quando comparado com diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno e piroxicam, cuja ação relaciona-se mais com a COX-1 (SILVA, 2002; FRANÇA & KOROLKOVAS, 2010). Estudos realizados com um gel tópico contendo meloxicam demonstrou que o ativo pode liberar quantidades terapeuticamente relevantes através de pele humana, além de promover analgesia local (JANTHARAPRAPAP & STANGNI, 2007). Desta forma, os AINES, como são frequentemente utilizados em reumatologia e condições inflamatórias e dolorosas, apresentam-se como uma classe de fármacos potencialmente adequada para desenvolvimento de formulações tópicas (MILÃO, KNORST & GUTERRES, 2003; ALVES, POHLMANN & GUTERRES, 2005).
Partindo-se da premissa de que materiais e sistemas em escala nanométrica apresentam novos comportamentos e/ou propriedades físicas, químicas e biológicas diferentemente daqueles observados em escala macroscópica, necessário se faz verificar a influência do anti-inflamatório meloxicam na sua forma nanoestruturada em diferentes formulações tópicas semissólidas, uma vez que o meloxicam é um moderno derivado enolcarboxamídico que desenvolve uma potente atividade inibitória seletiva à COX-2, na cascata biossintética das prostaglandinas. Este bloqueio seletivo sobre a COX-2 lhe confere duplo benefício terapêutico com notável atividade anti-inflamatória e analgésica, sendo um fármaco muito indicado para tratamento reumático (artrite reumatoide, osteoartrite, osteoartrose).
Face ao exposto, este projeto de pesquisa apresenta a seguinte questão norteadora: Quais as diferenças existentes com relação à estabilidade (pH, características organolépticas, viscosidade e espalhabilidade) e aos parâmetros físico-químicos (índice de polidispersão, distribuição do tamanho de partícula e potencial zeta) entre diferentes formulações contendo NC de meloxicam? Assim, este projeto teve como objetivos principais produzir e caracterizar diferentes formulações tópicas semissólidas contendo NC de meloxicam quanto ao pH, índice de polidispersão, potencial zeta, distribuição do tamanho de partícula, características organolépticas, viscosidade e espalhabilidade, elegendo ao fim do estudo a(s) forma(s) farmacêutica(s) que apresentou(aram) melhores características físico-químicas, reológicas e melhor estabilidade, após avaliação, comparação e discussão dos resultados.
2. MATERIAIS E MÉTODOS
2.1 Preparação das suspensões contendo NC de meloxicam (SNCM)
As SNCM foram preparadas segundo o método da deposição interfacial do polímero pré-formado descrito por BOCHI (2010). Foi empregada a composição de fases descritas na Tabela 1.
Fase orgânica (FO) Quantidades Meloxicam 0,03 g Poli-ε-caprolactona (PCL) 1,0 g Monoestearato de sorbitano 0,766 g Miglyol 810 3,102 g Acetona 267 mL
Fase Aquosa (FA)
Polissorbato 80 0,766 g
Água Milli-Q® 533 mL
Vale ressaltar que as mesmas foram produzidas em triplicata, no Laboratório de Farmacotécnica e Cosmetologia da URI – Câmpus de Santiago e rotaevaporadas no Laboratório de Nanotecnologia do Centro Universitário Franciscano (UNIFRA). A suspensão foi concentrada a um volume final de aproximadamente 100 mL, ajustando-se, assim, a concentração de meloxicam em 0,3 mg/mL. Após as suspensões foram evaporadas para a retirada do excesso de água e de solvente orgânico, e então foram incorporadas nas formulações semissólidas.
2.2 Caracterização físico-química das SNCM
As SNCM foram caracterizadas com relação à determinação do pH, diâmetro médio das partículas, índice de polidispersão (IPD) e potencial zeta. As determinações referentes ao diâmetro médio das partículas, IPD e potencial zeta foram realizadas no Laboratório de Nanotecnologia do Centro Universitário Franciscano (UNIFRA).
2.2.1 Determinação do pH
Para análise dos valores de pH utilizou-se um potenciômetro calibrado com solução tampão pH 4,0 e 7,0 diretamente nas suspensões coloidais, após a preparação (ALVES, 2006).
2.2.2.2 Determinação da distribuição do diâmetro médio e IPD das nanopartículas
As determinações de distribuição do diâmetro médio e do IPD das nanopartículas em suspensão foram realizadas através de espalhamento de luz dinâmico (Zetasizer® Nanoseries, Malvern Instruments). As suspensões foram analisadas sem prévia diluição em água Milli-Q®, visto que este modelo de equipamento faz as leituras nas três dimensões, não havendo necessidade de diluir as amostras, conforme especificações do fabricante.
2.2.2.3 Determinação do Potencial Zeta
O potencial zeta das SNCM foi obtido através de eletroforese (Zetasizer® Nanoseries, Malvern Instruments). As determinações foram realizadas com as suspensões diluídas em 1:500 (v/v) numa solução de NaCl 10 mM (adaptado de MÜLLER et al., 2001).
Vale destacar que as análises para determinação do pH, tamanho de partícula, IPD e potencial zeta foram realizadas em T.A (25 ± 2°C) e os resultados foram determinados através da média de três repetições.
2.3 Formas Farmacêuticas Semissólidas
2.3.1 Preparação das formulações semissólidas
Três formas farmacêuticas foram produzidas, ou seja, gel hidrofílico contendo NC de meloxicam (GHNCM), gel hidrofílico de meloxicam (GHM), creme gel contendo NC de meloxicam (CGNCM), creme gel de meloxicam (CGM), pomada hidrofílica contendo NC de meloxicam (PHNCM) e pomada hidrofílica de meloxicam (PHM). O gel hidrofílico base foi preparado conforme adaptação da metodologia descrita por BOCHI (2010), a qual desenvolveu a referida formulação e incorporou à mesma as NC de meloxicam. Os componentes do GHNCM e do GHM encontram-se descritos na Tabela 2.
Tabela 2. Composição do GHNCM e do GHM.
QUANTIDADE (%)
COMPONENTES GHNCM GHM
Dispersão de Carboxipolimetileno (Carbopol 940®) a 6%
5,0 5,0
BHT 0,02 0,02
Solução conservante contendo Fenoxietanol, Metilparabeno, Etilparabeno, Butilparabeno Propiparabeno e Isobutilparabeno (Phenova®)
0,98 0,98
Sorbitol 5,0 5,0
Trietanolamina qs* pH 7,0 qs* pH 7,0
Suspensão contendo NC de meloxicam (0,3 mg/mL) 89,0 - Polissorbato 80 - 0,766 Monoestearato de Sorbitano - 0,766 Dispersão de Meloxicam - 0,0267 Água Milli-Q® q.s.p.** - 100,0
* Quantidade suficiente para atingir o pH 7,0.
** Quantidade suficiente para completar o volume de 100,0 mL.
O creme gel base foi preparado conforme a adaptação da metodologia descrita por FERRONY (2009), o qual desenvolveu a referida formulação e incorporou à mesma as NC de dexametasona. Neste estudo, porém, as NC de meloxicam foram incorporadas ao creme gel base. Os componentes utilizados para a preparação do CGNCM e do CGM encontram-se descritos na Tabela 3.
Tabela 3. Composição do CGNCM e do CGM.
QUANTIDADE (%)
COMPONENTES CGNCM CGM
Dispersão de Carboxipolimetileno (Carbopol 940®) a 6%
0,3 5,0
Solução conservante contendo Fenoxietanol, Metilparabeno, Etilparabeno, Butilparabeno Propiparabeno e Isobutilparabeno (Phenova®)
0,98 0,98
Sorbitol - 5,0
Trietanolamina qs pH 7,0 qs pH 7,0
Suspensão contendo NC de meloxicam (0,3 mg/mL) 89,0 - Creme Base 9,5 9,5 Polissorbato 80 - 0,766 Monoestearato de Sorbitano - 0,766 Dispersão de Meloxicam - 0,0267 Água Milli-Q® q.s.p. - 100,0
O creme gel foi preparado substituindo-se a água pela SNCM. O creme base foi disperso com a SNCM. Essa dispersão foi adicionada sob homogeneização ao Carbopol 940® previamente triturado. A esta dispersão foram adicionados trietanolamina e BHT previamente solubilizados na Phenova®. Os componentes utilizados para preparação do creme base encontram-se descritos na Tabela 4.
Tabela 4. Composição do creme base (FERRONY, 2009).
FASE COMPONENTES QUANTIDADE
(%)
FO Álcool cetílico 2,5
FO Cera autoemulsionante não - iônica 24,0
FA Glicerina 5,0
FO Oleato de decila 6,0
FF Imidazolidinil ureia a 30% 2,0
FA Água Milli-Q® q.s.p. 100,0
FO = Fase oleosa; FF = Fase Final; FA = Fase Aquosa
O creme base foi preparado segundo a técnica usual para preparação de emulsões. A imidazolidinil ureia foi adicionada na fase final, após resfriamento do creme. Os componentes utilizados para a preparação da PHNCM e da PHM encontram-se descritos na Tabela 5.
Tabela 5. Composição da PHNCM e da PHM.
QUANTIDADE (%)
COMPONENTES PHNCM PHM
Dispersão de Carboxipolimetileno (Carbopol 940®) a 6%
- 5
BHT 0,02 0,02
Solução conservante contendo Fenoxietanol, Metilparabeno, Etilparabeno, Butilparabeno Propiparabeno e Isobutilparabeno (Phenova®)
0,98 0,98
Trietanolamina qs pH 7,0 qs pH 7,0 Suspensão contendo NC de meloxicam (0,3
mg/mL)
89,0 -
Pomada Base Hidrofílica 10,0 32,0
Polissorbato 80 - 0,766
Monoestearato de Sorbitano - 0,766
Dispersão de Meloxicam - 0,0267
Água Milli-Q® q.s.p. - 100,0
A pomada base hidrofílica foi preparada conforme metodologia descrita na Farmacopeia Americana. A PHNCM foi preparada dispersando-se a pomada base hidrofílica com a SNCM. Após adicionou-se o BHT previamente solubilizado na Phenova®. Os componentes utilizados para preparação do creme base encontram-se descritos na Tabela 6.
Tabela 6. Composição da pomada base hidrofílica (USP)
FASE COMPONENTES QUANTIDADE
(%)
FO Lauril sulfato de sódio 1,0
FO Álcool cetoestearílico 25,0
FO Vaselina sólida branca 25
FA Propilenoglicol 12,0
FA Água Milli-Q® q.s.p. 100,0
A pomada base hidrofílica foi preparada conforme protocolo geral de preparação de pomadas, baseado na solubilidade das fases. Todas as formulações anteriormente descritas foram preparadas em triplicata e acondicionadas em potes plásticos de parede dupla, com tampa rosqueável e armazenados em T.A (25 ± 2°C) e em temperatura de 40 °C (± 2 °C) e 75% de umidade relativa (± 5%) (BRASIL, 2005), para posterior caracterização e estudo de estabilidade. Vale destacar que as formulações não foram submetidas ao teste de geladeira, visto que testes anteriores realizados pelos autores comprovaram que as mesmas não sofreram alterações quanto à estabilidade, tais como turvação, precipitação, cristalização, entre outros.
2.3.2 Caracterização das formas farmacêuticas semissólidas
A avaliação inicial das formulações semissólidas foi realizada após dois dias do preparo e, posteriormente, estas foram avaliadas a cada 60 dias, por um período de 120 dias. Cada determinação foi realizada em triplicata. As determinações referentes ao diâmetro médio das partículas, IPD e potencial zeta foram realizadas no Laboratório de Nanotecnologia do Centro Universitário Franciscano (UNIFRA).
2.3.2.1 Determinação do pH das formulações semissólidas
Para a determinação do pH das formulações semissólidas, utilizou-se um potenciômetro calibrado com solução tampão pH 4,0 e 7,0. As leituras foram realizadas diretamente nas amostras. 2.3.2.2 Determinação da distribuição do diâmetro médio e IPD das nanopartículas após a incorporação das suspensões nas bases semissólidas
A determinação do diâmetro médio e do IPD das NC incorporadas no veículo semissólido foi realizada através de espalhamento de luz dinâmico (Zetasizer® Nanoseries, Malvern Instruments). As amostras das bases contendo NC de meloxicam foram diluídas 500 vezes (m/v) em água Milli-Q®. Posteriormente, as soluções foram homogeneizadas em vórtex até sua completa homogeneização. Os resultados foram obtidos através da média de três repetições.
2.3.2.3 Determinação do potencial zeta após a incorporação das suspensões nas bases semissólidas O potencial zeta das formulações contendo NC de meloxicam foi determinado de acordo com o item 3.2.2.3.
2.3.2.4 Avaliação das características reológicas
As características reológicas das formulações semissólidas foram avaliadas com auxílio de um viscosímetro rotacional Brookfield, modelo RV DVI+ com 10 velocidades. A construção dos reogramas foi feita através da representação gráfica da taxa de cisalhamento, em função da tensão de cisalhamento. O comportamento reológico foi acompanhado ainda em função da relação entre a viscosidade em função da taxa de cisalhamento (ALVES, 2006).
2.3.2.5 Avaliação da espalhabilidade das formulações semissólidas
Para a determinação da espalhabilidade, empregou-se o método das placas paralelas, proposta por DE PAULA et al., 1998. A espalhabilidade (Ei), determinada a 25 ºC foi calculada através da equação abaixo:
Ei = (d2.π)/4, onde: Ei = espalhabilidade da amostra para peso i (mm2);
d = diâmetro médio (mm).
Os valores da espalhabilidade em função dos pesos adicionados foram determinados através de três medições, calculando-se a média entre elas. As análises foram realizadas em triplicada. 2.3.2.6 Determinação das características organolépticas das formulações semissólidas
As características físicas, ou seja, aparência, consistência, cor e odor, apresentadas pelas amostras armazenadas em ES foram observadas visualmente e comparadas com as amostras armazenadas em T.A, as quais serão consideradas como padrão. A amostra foi classificada segundo alguns critérios (ALVES, 1996), tais como: condições normais, satisfatórias; ligeira mudança de algum aspecto relativo à aparência, consistência, cor e odor da amostra; incorporação de ar, início do desenvolvimento de coloração ou odor, principalmente em termos de rancificação; início de separação de fases da amostra, notável coloração, produto com odor alterado; fases separadas, produto fortemente corado e/ou com odor desagradável.
2.4 Análises Estatísticas dos Resultados
A metodologia estatística dos dados incluiu a análise descritiva de variáveis como a média, desvio padrão, coeficiente de variação, estudos de correlação, regressão linear simples, análise de variância (ANOVA) e teste de Tukey, considerando-se níveis de significância de 0,05.
3. RESULTADOS E DISCUSSÕES
3.1 Caracterização físico-química das SNCM
As SNCM foram avaliadas através da determinação do pH, diâmetro das partículas, índice de polidispersão (IPD) e potencial zeta. A tabela 7 descreve as características físico-químicas das SNCM.
Tabela 7. Características físico-químicas obtidas para as SNCM (n=3).
SNCM pH ± DP Diâmetro de partícula (nm) ± DP IPD ± DP Potencial Zeta (mV) ± DP 6,33 ± 0,37 371 ± 25 0,28 ± 0,00 -13,21 ± 2,53
As características físico-químicas da SNCM encontram-se de acordo com os resultados obtidos por BOCHI (2010), autora esta que desenvolveu as NC de meloxicam. Estudos relatam que de uma forma geral, as suspensões de NC preparadas pelo método da nanoprecipitação e com poliésteres apresentam valores de pH em torno de 6,0 (SCHAFFAZICK et al., 2003; BERNARDI et al., 2009), condizente com os resultados deste estudo. Assim, valores de pH levemente ácidos encontram-se coerentes para este tipo de sistema nanoestruturado e, na faixa de pH utilizada em formulações semissólidas para uso tópico (ALVES et al., 2007).
A SNCM apresentou diâmetro médio de partícula adequado para aplicação tópica (371 ± 25 nm), o qual pode ser visualizado na figura 1.
Figura 1 – Distribuição do diâmetro das partículas (nm) da SNCM.
Os valores de polidispersabilidade obtidos (tabela 1) indicam uma estreita distribuição do tamanho das partículas, e, consequentemente boa homogeneidade deste sistema. A SNCM apresentou um valor médio de potencial zeta de -13,21 ± 2,53 mV, o qual encontra-se demonstrado graficamente na figura 2.
Figura 2 – Valores de potencial zeta (-mV) obtidos para a SNCM.
Os valores de potencial zeta encontrados estão de acordo com os dados referidos na literatura, considerando-se que cargas negativas frequentemente são descritas para suspensões poliméricas (MÜLLER et al.,2001) e mostram-se adequadas para a manutenção do sistema sem agregação e precipitação das nanoestruturas.
3.2 Caracterização físico-química das formulações semissólidas
As formulações foram avaliadas através da determinação do pH, diâmetro das partículas, IPD e potencial zeta. Todos os resultados foram feitos comparando-se as formulações nanoestruturadas com as formulações contendo o fármaco meloxicam na forma livre. Os resultados da caracterização físico-química obtidos para as formulações tópicas semissólidas encontram-se descritos a seguir.
3.2.1 Determinação do pH das formulações semissólidas
Segundo LEONARDI, GASPAR & CAMPOS (2002), o potencial hidrogeniônico (pH) é um índice que indica a acidez, neutralidade ou alcalinidade de um meio qualquer, onde o valor de pH está diretamente relacionado com a quantidade de íons de hidrogênio. Segundo AULTON (2005), o estrato córneo é consideravelmente resistente a alterações de pH, tolerando uma variação de 3 a 9. FERREIRA (2008) afirma que valores de pH entre 5 e 7, para formulações tópicas, evitam possíveis irritações cutâneas.
A tabela 8 apresenta os resultados de pH referentes às formulações dos géis hidrofílicos, contendo meloxicam na forma livre e nanoencapsulada.
Tabela 8. Valores de pH referentes ao GHM e ao GHNCM, durante 120 dias de análise em
T.A e ES ± DP (n=3).
Através dos valores apresentados na tabela 8, pode-se observar que para ambas as
FORMULAÇÕES
TEMPO GHNCM T.A GHNCM ES GHM T.A GHM ES
(DIAS) pH ± DP pH ± DP pH ± DP pH ± DP
2 6,58 ± 1,09 6,58 ± 1,09 6,94 ± 0,01 6,94 ± 0,01 60 6,37 ± 0,23 6,52 ± 1,04 6,90 ± 0,00 6,78 ± 0,00 120 6,48 ± 0,00 6,55 ± 0,00 6,86 ± 0,00 6,78 ± 0,00
formulações (GHNCM e GHM), armazenadas em T.A e em ES, os valores de pH não sofreram alterações significativas (p≥0,05) entre os resultados iniciais e ao término dos 120 dias de análise. Da mesma forma, os valores de pH referentes às formulações de cremes géis, contendo meloxicam na forma livre e nanoestruturada, armazenadas em ambas as temperaturas, não apresentaram alterações significativas (p≥0,05), as quais podem ser visualizadas na tabela 9.
Tabela 9. Valores de pH referentes ao CGM e ao CGNCM, durante 120 dias de análise em
T.A e em ES ± DP (n=3).
A tabela 10 descreve os resultados de pH das pomadas hidrofílicas, tanto na forma nanoestruturada como na forma livre.
Tabela 10. Valores de pH referentes a PHM e ao PHNCM, durante 120 dias de análise em
T.A e em ES ± DP (n=3).
De acordo com a tabela 10, verifica-se que os valores de pH para ambas as formulações (PHM e PHNCM), não apresentaram diferença significativa (p≥0,05) entre os resultados obtidos após 48 horas de preparo e ao término dos 120 dias de experimento. É importante ressaltar que o pH da SNCM não sofreu alteração após a sua incorporação no gel hidrofílico e no creme gel, porém houve um aumento quando esta foi incorporada à pomada hidrofílica.
Os resultados de pH obtidos para todas as formas farmacêuticas encontram-se de acordo com os valores preconizados para as formulações tópicas, conforme descrito anteriormente. Estes valores estão de acordo com os resultados obtidos por ALVES e colaboradores (2007), os quais obtiveram valores de pH em torno de 7,0 em seu estudo envolvendo um gel hidrofílico contendo NC de nimesulida. Valores semelhantes são relatados no estudo feito por FERRONY (2009), o qual desenvolveu formulações contendo NC de dexametasona.
3.2.2 Determinação do diâmetro médio das partículas e IPD das formulações
A maioria dos equipamentos utilizados para essa análise tem como princípio a dispersão ou difração de luz. Desta forma, o raio de luz passa através da célula que contém a amostra, e as partículas dispersam a luz em feixes que dependem da longitude de onda, das propriedades ópticas da amostra e da dimensão da partícula.
A realização desta análise é muito importante do ponto de vista físico-químico, pois alterações no diâmetro e no IPD poderão ocorrer após a incorporação das nanopartículas nas bases
FORMULAÇÕES
TEMPO CGNCM T.A CGNCM ES CGM T.A CGM ES
(DIAS) pH ± DP pH ± DP pH ± DP pH ± DP
2 6,47 ± 0,01 6,47 ± 0,10 6,70 ± 0,01 6,70 ± 0,01 60 6,34 ± 0,00 6,27 ± 0,01 6,54 ± 0,00 6,40 ± 0,00 120 6,30 ± 0,00 6,30 ± 0,01 6,53 ± 0,00 6,39 ± 0,00
FORMULAÇÕES
TEMPO PHNCM T.A PHNCM ES PHM T.A PHM ES
(DIAS) pH ± DP pH ± DP pH ± DP pH ± DP
2 7,05 ± 0,04 7,05 ± 0,04 7,06 ± 0,00 7,06 ± 0,02 60 7,46 ± 0,05 6,79 ± 0,09 6,91 ± 0,00 6,89 ± 0,01 120 7,47 ± 0,00 6,76 ± 0,00 6,89 ± 0,00 6,88 ± 0,00
semissólidas (BOCHI, 2010).
A tabela 11 descreve os valores referentes à distribuição do diâmetro e o IPD do gel hidrofílico nanoestruturado.
Tabela 11. Valores referentes à distribuição do diâmetro (nm) e o IPD apresentado pelas NC
contendo meloxicam incorporadas no GHNCM durante 120 dias de análise em T.A e em ES ± DP (n=3).
De acordo com a tabela 11 pode-se observar que, ao término dos 120 dias de experimento, houve um leve aumento no diâmetro das partículas para as formulações armazenadas em ambas as temperaturas, porém este aumento não representa uma alteração significativa (p≥0,05). Vale destacar que o tamanho das partículas da SNCM não sofreu alteração após a sua incorporação no gel hidrofílico tanto em T.A quanto em ES.
O IPD dos hidrogéis nanoestruturados, armazenados em ambas as temperaturas, não apresentou diferença estatisticamente significativa (p≥0,05), quando comparados os valores iniciais e após 120 dias de análise.
A tabela 12 descreve os valores de diâmetro de partícula e IPD apresentado pela formulação de GHM durante 120 dias de análise em T.A e em ES.
Tabela 12. Valores referentes à distribuição do diâmetro (nm) e o IPD apresentado pelo
GHM durante 120 dias de análise em T.A e em ES ± DP (n=3).
A tabela 12 mostra que houve um aumento significativo (p≤0,05) no diâmetro de partícula para o GHM armazenado em ambas as temperaturas, o que pode significar que tenha ocorrido uma união entre as partículas ou a presença de cristais na formulação. Estes resultados comprovam que a formulação não apresenta nanoestruturas poliméricas. Com relação ao IPD, o mesmo não obteve alterações significativas (p≥0,05) ao término do experimento.
A tabela 13 descreve os valores referentes ao diâmetro de partícula e IPD apresentados pelo CGNCM.
Tabela 13. Valores referentes à distribuição do diâmetro (nm) e o IPD apresentado pelo FORMULAÇÕES TEMPO GHNCM T.A GHNCM ES (DIAS) Diâmetro de partícula(nm) ± DP IPD ± DP Diâmetro de partícula(nm) ± DP IPD ± DP 2 369 ± 6 0,44 ± 0,04 369 ± 6 0,44 ± 0,04 60 376 ± 2 0,45 ± 0,03 379 ± 3 0,44 ± 0,04 120 382 ± 3 0,50 ± 0,06 387 ± 8 0,44 ± 0,48 FORMULAÇÕES TEMPO GHM T.A GHM ES (DIAS) Diâmetro de partícula (nm) ± DP IPD ± DP Diâmetro de partícula (nm) ± DP IPD ± DP 2 2228 ± 654 0,94 ± 0,10 2228 ± 654 0,94 ± 0,10 60 2453 ± 17 0,88 ± 0,13 2647 ± 27 1,00 ± 0,00 120 2691 ± 4 0,84 ± 0,14 2931 ± 774 0,98 ± 0,10
CGNCM durante 120 dias de análise em T.A e em ES ± DP (n=3).
O tamanho de partícula e o IPD do CGNCM, em ambas as temperaturas, aumentaram significativamente (p≤0,05) no decorrer do experimento (tabela 13). Isto pode ser justificado pelo surgimento de novas populações de partículas, ou pela presença de cristais na formulação.
A tabela 14 descreve os valores de diâmetro de partícula e IPD apresentados pelo CGM em T.A e em ES.
Tabela 14. Valores referentes à distribuição do diâmetro (nm) e o IPD apresentados pelo
CGM durante 120 dias de análise em T.A e em ES ± DP (n=3).
Como pode ver visto na tabela 14, o diâmetro de partícula do CGM, armazenado em T.A, manteve-se sem alterações significativas (p≥0,05). Para as formulações armazenadas em ES, houve um aumento significativo (p≤0,05) no tamanho das partículas, cuja justificativa é a mesma do CGNCM. Estes valores elevados de diâmetro de partícula comprovam que a formulação não apresenta nanoestruturas poliméricas. O IPD do CGM, armazenado em ambas as temperaturas, não apresentou alterações significativas (p≥0,05), indicando que as moléculas de meloxicam encontram-se com a distribuição estável.
A tabela 15 descreve os valores referentes ao diâmetro de partícula e IPD apresentados pela PHNCM armazenada em T.A e em ES.
Tabela 15. Valores referentes à distribuição do diâmetro (nm) e o IPD apresentado pela
PHNCM durante 120 dias de análise em T.A e em ES ± DP (n=3).
FORMULAÇÕES TEMPO CGNCM T.A CGNCM ES (DIAS) Diâmetro de partícula (nm) ± DP IPD ± DP Diâmetro de partícula (nm) ± DP IPD ± DP 2 396 ± 17 0,44 ± 0,06 396 ± 17 0,44 ± 0,06 60 400 ± 10 0,55 ± 0,03 431 ± 10 0,75 ± 0,06 120 448 ± 4 0,74 ± 0,08 482 ± 3 0,70 ± 0,05 FORMULAÇÕES TEMPO CGM T.A CGM ES (DIAS) Diâmetro de partícula (nm) ± DP IPD ± DP Diâmetro de partícula (nm) ± DP IPD ± DP 2 2836 ± 213 1,00 ± 0,00 2836 ± 213 1,00 ± 0,00 60 2826 ± 56 1,00 ± 0,00 2942 ± 55 0,98 ± 0,03 120 2849 ± 181 1,00 ± 0,00 3483 ± 853 1,00 ± 0,00 FORMULAÇÕES TEMPO PHNCM T.A PHNCM ES (DIAS) Diâmetro de partícula (nm) ± DP IPD ± DP Diâmetro de partícula (nm) ± DP IPD ± DP 2 387 ± 31 0,54 ± 0,05 387 ± 31 0,54 ± 0,05
Como pode ser observado na tabela 15, os valores de diâmetro de partícula da PHNCM, armazenada tanto em T.A como em ES, aumentaram significativamente (p≤0,05) no decorrer do experimento. Este resultado pode ser justificado pela ocorrência de uma possível união entre as partículas ou devido o surgimento de cristais na formulação. No que diz respeito ao IPD da PHNCM, pode-se observar que não houve uma alteração significativa (p≥0,05) nas formulações armazenadas em ambas as temperaturas.
A tabela 16 descreve os valores referentes ao IPD e diâmetro de partícula apresentados pela PHM em T.A e em ES.
Tabela 16. Valores referentes à distribuição do diâmetro (nm) e o IPD apresentado pela
PHM durante 120 dias de análise em T.A e em ES ± DP (n=3).
Analisando a tabela 16, observa-se que os valores de diâmetro de partícula da PHM, armazenada tanto em T.A como em ES, aumentaram significativamente (p≤0,05) no decorrer do experimento. Pode-se dizer que os valores elevados no diâmetro destas partículas, provavelmente tenham ocorrido devido à aglomeração das partículas ou, também, devido ao tamanho das moléculas dos componentes da formulação, os quais apresentam um alto peso molecular. Estes resultados comprovam que a formulação não apresenta nanoestruturas poliméricas.
Com relação ao IPD destas formulações, observa-se que a PHM mantida em T.A apresentou valores sem alterações significativas (p≥0,05), ao contrário da formulação armazenada em ES, que apresentou aumento significativo (p≤0,05) ao término do experimento. Este aumento no IPD tem como justificativa a mesma dada ao CGNCM.
Como pôde ser visto no presente estudo, dentre as formulações nanoestruturadas, o creme gel e a pomada, em ambas as temperaturas, apresentaram um aumento significativo (p≤0,5) com relação ao tamanho de partícula no decorrer dos 120 dias de análise, indicando que possa ter ocorrido união entre as partículas presentes nas formulações. No estudo realizado por FERRONY (2009) com NC de dexametasona, o mesmo também descreve um aumento no tamanho de partícula do creme gel ao término de seu experimento e justifica este aumento devido à agregação entre as moléculas de água presentes na formulação. Segundo o autor, essa agregação provoca um aumento no volume (efeito swelling) e consequente aumento no diâmetro das partículas.
Observando-se o IPD de todas as F.F nanoencapsuladas, verifica-se que apenas o CGNCM apresentou um aumento significativo (p≤0,5) nos seus valores, o que pode ser justificado pelo surgimento de novas populações de partículas, ou a presença de cristais nas formulações durante o período de armazenamento. BOCHI (2010) em seu estudo com NC de meloxicam, observou no decorrer do experimento um aumento significativo no IPD do hidrogel armazenado em ES, diferentemente do observado neste trabalho.
60 408 ± 14 0,61 ± 0,02 430 ± 15 0,56 ± 0,56 120 467 ± 22 0,60 ± 0,07 470 ± 14 0,63 ± 0,05 FORMULAÇÕES TEMPO PHM T.A PHM ES (DIAS) Diâmetro de partícula (nm) ± DP IPD ± DP Diâmetro de partícula (nm) ± DP IPD ± DP 2 30080 ± 0 0,51 ± 0,17 30080 ± 0 0,51 ± 0,17 60 31400 ± 1,12 0,54 ± 0,40 32170 ± 364 0,36 ± 0,15 120 31460 ± 199 0,56 ± 0,43 33138 ± 152 0,98 ± 0,05
No presente estudo, a distribuição do tamanho das partículas das SNCM não sofreu alteração após a sua incorporação nas três F.F avaliadas.
3.2.3 Determinação do potencial zeta das formulações
A maioria das partículas em suspensão possui uma carga superficial, o potencial zeta, que é a avaliação da potência desta carga, sendo um parâmetro importante para a avaliação da estabilidade e da interação das nanoestruturas entre si e com outras substâncias (BOCHI, 2010).
A tabela 17 descreve valores de potencial zeta apresentados pelo GHNCM e pelo GHM mantidos em ambas as temperaturas.
Tabela 17. Valores referentes ao potencial zeta (-mV) obtidos pelo GHNCM e pelo GHM,
durante 120 dias de análise em T.A e em ES± DP (n=3).
Conforme a tabela 17, verifica-se que o potencial zeta do GHNCM e do GHM em T.A teve suas cargas negativas aumentadas significativamente (p≤0,05) no decorrer do experimento. Sugere-se, portanto, que este aumento na superfície eletrostática das partículas e nanopartículas possa ser consequência da adsorção de estruturas iônicas da suspensão ou, da dissociação de grupamentos do polímero usado (MAGENHEIM & BENITA, 1991). Com relação ao potencial zeta do GHNCM e do GHM, armazenados em ES, não houve diferença estatisticamente significativa (p≥0,05) entre seus valores iniciais e ao término dos 120 dias de análises.
Vale ressaltar que, em T.A, os valores de potencial zeta das formulações foram mais negativos do que os valores das formulações armazenadas em ES, indicando uma maior estabilidade das mesmas.
A tabela 18 descreve valores referentes ao potencial zeta apresentado pelo CGNCM e pelo CGM armazenados tanto em T.A como em ES.
Tabela 18. Valores referentes ao potencial zeta (-mV) obtidos pelo CGNCM e pelo CGM,
durante 120 dias de análise em T.A e em ES ± DP (n=3).
FORMULAÇÕES
TEMPO GHNCM T.A GHNCM ES GHM T.A GHM ES
(DIAS) Potencial Zeta
(-mV)± DP Potencial Zeta (-mV) ± DP Potencial Zeta (-mV) ± DP Potencial Zeta (-mV) ± DP 2 -20,60 ± 1,13 -20,60 ± 1,13 -24,20 ± 3,05 -24,20 ± 3,05 60 -26,90 ± 0,29 -22,30 ± 1,46 -28,30 ± 1,45 -27,20 ± 1,58 120 -38,20 ± 1,25 -26,00 ± 2,30 -33,90 ± 0,73 -29,60 ± 1,80 FORMULAÇÕES
TEMPO CGNCM T.A CGNCM ES CGM T.A CGM ES
(DIAS) Potencial Zeta
(-mV) ± DP Potencial Zeta (-mV) ± DP Potencial Zeta (-mV) ± DP Potencial Zeta (-mV) ± DP 2 -13,00 ± 1,80 -13,00 ± 1,80 -16,36 ± 2,05 -16,36 ± 2,05 60 -16,50 ± 0,98 -15,80 ± 1,15 -23,00 ± 0,31 -18,70 ± 2,70 120 -16,70 ± 2,14 -20,00 ± 0,60 -24,00 ± 1,90 -22,55 ± 0,19
Baseado nos resultados acima, pode-se verificar que as cargas negativas do potencial zeta do CGNCM e do CGM não apresentaram um aumento significativo (p≥0,05) em ambas as temperaturas. Neste estudo, o CGNCM apresentou valores iniciais de potencial zeta inferiores aos valores observados por FERRONY (2009), em experimentos com amostras de creme gel contendo NC de dexametasona (CGNCD), cujo valor obtido foi de -35 mV. O CGNCD apresentou cargas negativas mais elevadas do que as do CGNCM, provavelmente pela interação de cargas das NC contendo dexametasona com as cargas dos outros componentes presentes na referida formulação.
A tabela 19 descreve valores referentes ao potencial zeta apresentado pela PHNCM e pela PHM, mantidos em T.A e em ES.
Tabela 19. Valores referentes ao potencial zeta (-mV) obtidos pela PHNCM e pela PHM,
durante 120 dias de análise em T.A e em ES ± DP (n=3).
Analisando os resultados obtidos, observa-se que os valores das cargas negativas do potencial zeta da PHNCM e da PHM aumentaram significativamente (p≤0,05) em ambas as temperaturas. Segundo FERRONY (2009), este aumento na carga negativa do potencial zeta pode estar relacionado com a presença de água na formulação, onde a molécula de água apresenta um polo negativo em sua estrutura química que em contato com o polímero pode sofre agregação e contribuir para o aumento da carga negativa das nanopartículas. Como a pomada trata-se de uma formulação hidrofílica, esta hipótese pode ser considerada válida.
Realizando uma comparação entre os valores de potencial zeta obtidos para a SNCM e para as formulações nanoestruturadas, verificou-se que a mesma manteve-se estável após sua incorporação ao CGNCM, porém ocorreu um aumento dos valores deste parâmetro da SNCM quando adicionada ao GHNCM e à PHNCM. Valores de potencial zeta negativos implicam em estabilidade e apresentam-se adequados para prevenir o fenômeno de agregação das partículas.
3.3 Estudo de Estabilidade das Formulações Semissólidas
3.3.1 Determinação das características organolépticas das formulações semissólidas
De acordo com a figura 3, pode-se observar que as formulações contendo NC de meloxicam apresentaram inicialmente uma coloração branca, enquanto as formulações contendo o fármaco na forma livre apresentaram uma coloração levemente amarelada, ambas com aspecto brilhante e homogêneo, o que condiz com à aparência das formulações semissólidas produzidas por BOCHI (2010) em seu estudo envolvendo também NC de meloxicam.
Após os 120 dias de experimento observou-se que não houve alteração na coloração, aparência e consistência das formulações, armazenadas tanto em T.A como em ES, com exceção da PHNCM, armazenada em ambas as temperaturas, que apresentou separação de fases aos 120 dias. FERRONY (2009) e BOCHI (2010) também descrevem perda na consistência de suas formulações
FORMULAÇÕES
TEMPO PHNCM T.A PHNCM ES PHM T.A PHM ES
(DIAS) Potencial Zeta
(-mV) ± DP Potencial Zeta (-mV) ± DP Potencial Zeta (-mV) ± DP Potencial Zeta (-mV) ± DP 2 -37,40 ± 1,56 -37,40 ± 1,56 -30,33 ± 3,37 -30,33 ± 3,37 60 -38,50 ± 1,55 -39,70 ± 1,42 -35,00 ± 2,90 -40,00 ± 3,36 120 -46,30 ± 3,33 -47,30 ± 0,66 -39,20 ± 1,56 -50,10 ± 0,93
semissólidas contendo NC de dexametasona e meloxicam, respectivamente, no decorrer de seus experimentos. Em relação ao odor das formulações, apenas as mantidas em ES apresentaram uma leve alteração no odor ao término do experimento (120 dias).
Figura 3 – GHNCM (A), GHM (B), CGNCM (C), CGM (D), PHNCM (E) e PHM (F) após 48
horas de preparo e GHNCM T.A (A1), GHM T.A (A2), GHNCM ES (B1),GHM ES (B2), CGNCM T.A (C1),CGM T.A (C2), CGNCM ES (D1) CGM ES (D2), PHNCM T.A (E1), PHM T.A (E2),
PHNCM ES (F1), PHM ES (F2) após 120 dias de análise.
Ao analisar as alterações ocorridas no odor das formulações armazenadas em ES, sugere-se a troca do agente antioxidante para melhorar a manutenção da estabilidade das mesmas. Um exemplo seria a adição de Tinogard® TT (Pentaerythrityl Tetra-di-t-Butyl Hydroxyhydrocinnamate), um antioxidante que apresenta vantagens em relação ao BHT.
BOCHI (2010) descreve em seu estudo que a formulação de GHNCM manteve as características organolépticas por um período de tempo maior que a formulação contendo o fármaco livre (GHM), sugerindo que as NC poderiam estar promovendo uma proteção do fármaco, frente às alterações referentes à aparência, cor, odor e consistência.
3.3.2 Avaliação da viscosidade das formulações semissólidas
A avaliação da viscosidade ajuda a determinar se um produto apresenta a consistência ou fluidez apropriada e pode indicar, ainda, se a estabilidade é adequada, fornecendo informações do comportamento do produto ao longo do tempo (BRASIL, 2003). Através da análise das características reológicas das formulações (figuras 4 e 5), pode-se verificar que todas as F.F, armazenadas tanto em T.A como em E.S, apresentaram fluxo não-newtoniano e comportamento pseudoplástico (n<1), seguindo o modelo de Ostwald. A figura 4 mostra o comportamento reológico das formulações semissólidas mantidas em T.A (25 ± 2 ºC).
Figura 4- Reograma referente às formulações semissólidas contendo meloxicam na forma livre e na forma nanoencapsulada, durante 120 dias de análise em T.A.
Como pode ser visualizado no reograma acima, todas as formulações apresentaram um aumento significativo (p≤0,5) em suas viscosidades iniciais em relação aos 120 dias de análise, com exceção do CGM e da PHNCM. Dentre as F.F armazenadas em T.A, o CGNCM foi o que apresentou maior viscosidade e a PHNCM a menor viscosidade, o que pode ser justificado pela consistência líquida da mesma. O comportamento reológico das formulações semissólidas, durante 120 dias de experimento em ES (40 ± 2 ºC) pode ser visto na figura 5.
Figura 5- Reograma referente às formulações semissólidas contendo meloxicam na forma livre e na forma nanoencapsulada, durante 120 dias de análise em ES.
Observando a figura 5, nota-se, que todas as formulações mantidas em ES apresentaram um aumento significativo (p≤0,5) em suas viscosidades. Da mesma forma que as formulações
armazenadas em T.A, o CGNCM apresentou a maior viscosidade e a PHNCM a menor viscosidade ao término dos 120 dias de análise.
Vale ressaltar que, não foi possível realizar a análise de viscosidade do GHM armazenado em ES, devido à pequena quantidade de amostra restante deste, após os 120 dias de realização dos experimentos.
No estudo realizado por BOCHI (2010), tanto o GHNCM como o GHM, armazenados em ES, tiveram seus valores de viscosidade diminuídos ao longo do experimento. FERRONY (2009) também descreve uma diminuição na viscosidade do CGNCD, bem como do creme gel contendo dexametasona na forma livre em seu estudo. Resultados estes que não condizem com os obtidos no presente estudo, uma vez que, como mencionado anteriormente, todas as formulações mantidas em ES apresentaram aumento em suas viscosidades.
3.3.3 Avaliação da espalhabilidade das formulações semissólidas
A avaliação deste parâmetro tem como finalidade determinar se as formulações em estudo mantêm seus valores de espalhabilidade, sob as condições de armazenamento estabelecidas durante o período de análise (BOCHI, 2010). O comportamento das formulações semissólidas armazenadas em T.A, referente à espalhabilidade, pode ser observada na figura 6.
Figura 6 – Valores de espalhabilidade referentes às formulações semissólidas contendo meloxicam na forma livre e na forma nanoencapsulada durante 120 dias de análise em T.A em
função do peso aplicado.
Observando a figura 6, verifica-se que a espalhabilidade inicial de todas as formulações não aumentou significativamente (p≥0,5) em função dos 120 dias de armazenagem em T.A, com exceção da PHNCM. Dentre as F.F, a PHNCM foi a formulação que apresentou maior espalhabilidade. Este resultado encontra-se de acordo com a aparência líquida da formulação observada no decorrer do experimento. O GHNCM foi a formulação que apresentou menor espalhabilidade, demonstrando elevada consistência do mesmo. A figura 7 mostra o comportamento referente à espalhabilidade das formulações mantidas em ES (40 ± 2 ºC).
Figura 7 – Valores de espalhabilidade referentes às formulações semissólidas contendo meloxicam na forma livre e na forma nanoencapsulada durante 120 dias de análise em ES (40 ± 2
ºC), em função do peso aplicado.
De acordo com a figura 7, pode-se observar que a PHNCM teve seus valores de espalhabilidade aumentados significativamente (p≤0,5) no decorrer do experimento. Dentre as formulações, o GHNCM foi a que apresentou menor espalhabilidade, resultado este também observado para as formulações mantidas em T.A.
Vale ressaltar que, para a PHNCM armazenada em T.A e em ES, só foi possível realizar a leitura até a placa correspondente ao peso 220,317 g, devido a instabilidade da formulação.
MARCHIORI (2008) avaliou a espalhabilidade do gel de carbopol contendo dexametasona na forma livre e nanoencapsulada. A referida autora observou que a presença das nanopartículas não provocou alteração na espalhabilidade do hidrogel quando comparada com a do gel contendo o fármaco na forma livre.
No presente trabalho, onde foram avaliadas diferentes F.F, pode-se observar que a formulação de creme gel nanoestruturada apresentou melhor espalhabilidade do que o gel nanoestruturado, podendo sugerir que, quanto à espalhabilidade, creme géis nanoestruturados apresentam maior viabilidade do que géis nanoestruturados.
4. CONCLUSÃO
Todas as formulações, mantidas tanto em T.A quanto em ES, não tiveram alterações significativas (p≥0,05) de pH durante o experimento, significando que não houve contaminação microbiológica nem rancificação nas formulações até os 120 dias do experimento.
Dentre as formulações nanoestruturadas, o GHNCM foi a forma farmacêutica que apresentou diâmetro de partícula e IPD mais satisfatórios, visto que não houve alteração significativa (p≥0,05) durante os 120 dias de análises. Com relação ao potencial zeta, a PHNCM foi a que apresentou maiores valores de carga negativa, seguido do GHNCM.
Com relação às características organolépticas, todas as formulações apresentaram coloração, aparência e consistência inalteradas durante o experimento, com exceção da PHNCM armazenada em ambas as temperaturas, a qual teve separação de fases (aquosa e oleosa). Este resultado demonstra a instabilidade da formulação, onde a forma farmacêutica de pomada não se mostra
indicada para a incorporação das NC de meloxicam.
O GHNCM e o CGNCM, armazenados em T.A, apresentaram um aumento significativo (p≤0,05) em suas viscosidades iniciais em função dos 120 dias de armazenagem, com exceção da PHNCM. Todavia, todas as formas farmacêuticas armazenadas em ES apresentaram um aumento significativo (p≤0,05) no valor de suas viscosidades. Em ambas as temperaturas, o CGNCM foi a formulação que apresentou maior viscosidade e a PHNCM obteve a menor viscosidade, devido a perda de estabilidade desta formulação.
De acordo com os resultados de espalhabilidade obtidos, verifica-se, que em ambas as temperaturas, a PHNCM apresentou a maior espalhabilidade, resultado este que também é justificado devido à instabilidade da formulação. O CGNCM apresentou melhor espalhabilidade sobre o GHNCM.
Baseado nos resultados obtidos pode-se concluir que, as formas farmacêuticas de gel hidrofílico e de creme gel, mostraram-se mais adequadas para incorporação das NC de meloxicam, demonstrando melhor viabilidade tecnológica para a área farmacêutica.
REFERÊNCIAS
ALVES, M. P. Formas Farmacêuticas plásticas contendo nanocápsulas, nanoesferas e
nanoemulsões de nimesulida: desenvolvimento, caracterização e avaliação da permeação cutânea in vitro. 2006. 166 p. Tese (Doutorado) Programa de Pós-Graduação em Ciências
Farmacêuticas – Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul – UFRGS, Porto Alegre-RS;
ALVES, M. P.; SCARRONE, A. L.; SANTOS, M.; POHLMANN, A. R.; GUTERRES, S. S.
Human skin penetration and distribution of nimesulide from hydrophilic gels containing nanocarriers. International Journal of Pharmaceutics. V.341, p.215-220, 2007;
ALVES, M.P.; POHLMANN, A.R.; GUTERRES,S.S. Semisolid topical formulations containing nimesulida-loaded nanocapsules, nanospheres or nanoemulsion: development and rheological characterization. Pharmazie. v.60, p.900-904, 2005;
AULTON, M. E. Delineamento de Formas Farmacêuticas. 2ª Edição. Porto Alegre: Artmed, 2005;
BERNARDI, A.; BRAGANHOL, E.; JÄGER, E.; FIGUEIRÓ, F.; EDELWEISS, M. I.; POHLMANN, A. R.; GUTERRES, S.S.; BATTASTINI, A. M.O. Indomethacin-loaded nanocapsules treatment reduces in vivo glioblastoma growth in a rat glioma model. Cancer
Letters. v. 281, p. 53-63, 2009;
BOCHI, L. D. C. S. Desenvolvimento, Caracterização e Avaliação da Atividade
Antinociceptiva de uma Formulação Tópica Semissólida contendo Nanocápsulas de Meloxicam. 2010. 147 p. Dissertação (Mestrado) apresentada ao Curso de Mestrado Acadêmico em
Nanociências do Centro Universitário Franciscano - UNIFRA, Santa Maria, RS;
BONACIN, J. A. Nanotecnologia como inovação a Fármacos e Medicamentos. Fármacos &
Medicamentos. N. 58, maio/junho/2009;
BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Guia para validação de
métodos analíticos e bioanalíticos. Brasília, DF, 2003;
BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Guia para a realização
de estudo de estabilidade. Brasília, DF, 2005;
BRUM, J.A. A pesquisa em nanociência e nanotecnologia no Laboratório Nacional de Luz
Síncroton. Disponível na Internet em:
CORAZZA, S. Cosméticos Naturais Certificados. Beleza Inteligente, 2006. Disponível na internet em: http://www.belezainteligente.com.br/site/modules.php?name=Conteudo&pid=55. Acesso em 10/07/2012;
DE PAULA I.C.; ORTEGA G.G.;BASSANI V.L.; PETROVICK P.R. Development of Ointment Formulations Prepared with Acheyrocline satureioides Spray-Dried Extracts. Drug Development
and Industrial Pharmacy. v.24, n.3, p.235-241, 1988;
FERREIRA, A. Guia Prático da Farmácia Magistral. 3ª edição. São Paulo: Pharmabooks, 2008, v. 1;
FERRONY, D. DE A. Desenvolvimento de uma formulação semi-sólida contendo nanocápsulas
de dexametasona: estudo de estabilidade e avaliação da liberação “in vitro”. 2009. Dissertação
(Mestrado) apresentada ao Curso de Mestrado Acadêmico em Nanociências do Centro Universitário Franciscano – UNIFRA, Santa Maria, RS;
FISHBINE, G. The investor’s guide to nanotechnology & micromachines. New York: John Wiley & Sons, 2002;
FRANÇA, F. F. DE A. C. DE; KOROLKOVAS, A. Dicionário Terapêutico Guanabara. Edição 2010/2011. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010;
GUTERRES, S. S.; BENVENUTTI, E. V.; POHLMANN, A. R. in DURAN, N.; MATTOSO, L. H.; MORAIS, P. C. Nanotecnologia: introdução, preparação, e caracterização de
nanomateriais e exemplos e aplicação. São Paulo: Artiliber Editora, 2006;
JANTHARAPRAPAP, R.; STAGNI, G. Effects of penetration enhancers on in vitro permeability of meloxicam gels. International Journal of Pharmaceutics. v. 343, p.26-33, 2007;
LÊDO, J. C. S. Questões bioéticas suscitadas pela nanotecnologia. 2006. 120f. Dissertação (Mestrado em Bioética) - Centro Universitário São Camilo, São Paulo, 2006;
LEONARDI, G. R.; GASPAR, L.R.; CAMPOS, P. M. B.G. Estudo da variação do ph da pele
humana exposta à formulação cosmética acrescida ou não das vitaminas A, E, ou de ceramida por metodologia não invasina. Anais brasileiros de dermatologia. v.77 (5), 2002;
MAGENHEIM, B. e BENITA, S., Nanoparticle characterization: a comprehensive physicochemical approach. S.T.P. Pharma Sciences. v.1, 1991;
MARCHIORI, M. C. L. Desenvolvimento de formulação dérmica contendo dexametasona
associada a nanocápsulas poliméricas. Monografia (Trabalho final de curso) – Curso de
Farmácia. Universidade Federal de Santa Maria, Rio Grande do Sul, 2008
MILÃO, D.; KNORST, M.T.; GUTERRES, S. S. Hydrophilic Gel Containing Nanocapsules of Diclofenac: Development, Stability Study and Physic-chemical Characterizateon. Pharmazie. v. 58, p. 325-329, 2003;
MÜLLER, C. R.; SCHAFFAZICK, S. R.; POHLMANN, A. R.; FREITAS, L. DE L.; DA SILVEIRA, N. P.; DALLA COSTA, T.; GUTERRES, S. S. Sparydried diclofenac-loaded poly (epsilon-caprolactone) nanocapsules and nanopheres. Preparation and physicochemical characterization. Pharmazie. v.56, p. 864-87, 2001;
NICOLAU, D. E.; PHILLIMORE, J.; CROSS, R.; NICOLAU, D. V. Nanotechonology at the
crossroads: the hard or the soft way? Microeletronics Journal. v. 31, p. 611-616, 2000;
RAINSFORD, K. D. Relationship of nimesulida safety to its pharmacokinetics: assessment of adverse reactions. Rheumatology. v. 38, p. 4-10, 1999;
RIETH, M. Nano-engineering in science and technology: an introduction to the world of nanodesign. Series on the Foundations of Natural Science and Technology. v. 6, New Jersey: World Scientific, 2003;
SAVEGNAGO, L.; PINTO, L. G.; JESSE, C. R.; ALVES, D.; ROCHA, J. B. T.; NOGUEIRA, C. W.; ZENI, G. Antinociceptive properties of diphenyl diselenide: Evidences for the mechanism of action. European Journal of Pharmacology. v. 555, p.129-138, 2007;
SILVA, P. Farmacologia. 6ª edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002;
SCHAFFAZICK, S. R.; GUTERRES, S. S.; FREITAS, L. L.; POHLMANN, A. R.; Caracterização e estabilidade físico-química de sistemas poliméricos nanoparticulados para administração de fármacos. Química Nova. v. 26, p. 726-737, 2003;
SEEMAN, N. C. DNA nanotechnology. Materials Today. v. 6. n.1, p. 24-29, 2003;
SOPPIMATH, K. S.; AMINABHAVI, T. M.; KULKARNI, A. R.; RUDZINSKI, W. E.; Biodegradable polymeric nanoparticles as drug delivery devices. Journal of Controlled Release. v. 70, p. 1-20, 2001;8;
STEENBERGEN, W. V.; PEETERS, P.; BONDT, J.; STAESSEN, D.; BÜSCHER, H.; LAPORTA, T.; ROSWAMS, T.; DESMET, V. Nimesulide-induced acute hepatitis: evidence from six cases.
