Fibrose pulmonar idiopática: apresentação clínica, evolução e fatores de prognóstico basais numa coorte portuguesa

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Texto

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ARTIGO

ORIGINAL

Fibrose

pulmonar

idiopática:

apresentac

¸ão

clínica,

evoluc

¸ão

e

fatores

de

prognóstico

basais

numa

coorte

portuguesa

F.

Soares

Pires

a,∗

,

P.

Caetano

Mota

a

,

N.

Melo

a

,

D.

Costa

b,c

,

J.M.

Jesus

d

,

R.

Cunha

d

,

S.

Guimarães

e

,

C.

Souto-Moura

e,f

e

A.

Morais

a,f aServic¸odePneumologia,CentroHospitalardeSãoJoão,Porto,Portugal

bDepartamentodeEpidemiologiaClínica,MedicinaPreditivaeSaúdePúblicadaFaculdadedeMedicinadaUniversidadedo Porto,Porto,Portugal

cInstitutodeSaúdePúblicadaUniversidadedoPorto,Porto,Portugal dServic¸odeRadiologia,CentroHospitalardeSãoJoão,Porto,Portugal

eServic¸odeAnatomiaPatológica,CentroHospitalardeSãoJoão,Porto,Portugal fFaculdadedeMedicinadaUniversidadedoPorto,Porto,Portugal

Recebidoa19desetembrode2011;aceitea2demaiode2012 DisponívelnaInterneta 20dejulhode2012

PALAVRAS-CHAVE Fibrosepulmonar idiopática; Sobrevivência; Prognóstico Resumo

Introduc¸ão: A FibrosePulmonarIdiopática (FPI)éapatologiamaiscomum nosubgrupodas pneumoniasintersticiaisidiopáticas.Apesardeumagrandevariabilidadenotipodeevoluc¸ão clínica,estáinexoravelmenteassociadaaummauprognóstico.

Materialemétodos: ForamidentificadosdoentescomFPI,observadosnaconsultadedoenc¸as pulmonares difusasdo Centro Hospitalarde SãoJoão,Porto, erevistosos seus parâmetros clínicos,funcionais,radiológicosedolavadobroncoalveolar(LBA).Aevoluc¸ãoclínicae sobre-vivênciaforamavaliadas,tendosidoigualmenteidentificadosfatoresprognósticos.

Resultados: Foramincluídos 81 doentes comuma média de idade de 63,8 anos. Naaltura do diagnóstico, as principaisalterac¸ões funcionais identificadas forama restric¸ão, reduc¸ão dadifusão pulmonaredacapacidade deexercício. Amaioria dosdoentes(72.3%) apresen-touumaevoluc¸ãoclínicalentamenteprogressiva.Em10doentes(13.2%),foiobservadauma evoluc¸ãorapidamenteprogressivae11(14.,5%)apresentaramexacerbac¸ãoaguda.Verificou-se umaassociac¸ãoentreaevoluc¸ãorapidamenteprogressivaeumamaiorgravidadefuncionalao diagnóstico,nomeadamentenaCapacidadeVitalForc¸ada(CVF)eCapacidadePulmonarTotal (CPT).Asobrevidamedianafoide36meses.Verificou-seumadiferenc¸aestatisticamente signi-ficativanasobrevidaentreosdiferentesgruposdeevoluc¸ãoclínica:41mesesparaosdoentes comevoluc¸ãolentamenteprogressivae9mesesparaosdoentescomevoluc¸ãorapidamente progressiva.ValoresinferioresdeCVF,CPT,distâncianaProvadaMarchade6Minutos(PM6M) ePaO2emrepouso,bemcomoomaiorgraudeneutrofilianoLBAestiveramassociadosauma sobrevivênciainferioremanáliseunivariada.

Autorparacorrespondência.

Correioeletrónico:filipasp@gmail.com(F.SoaresPires).

0873-2159/$–seefrontmatter©2011SociedadePortuguesadePneumologia.PublicadoporElsevierEspaña,S.L.Todososdireitosreservados.

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Conclusão:AanálisedestegrupodedoentescomFPIconfirmaaexistênciade2fenótipos clara-mentedistintos,odeevoluc¸ãolentaeodeevoluc¸ãorapidamenteprogressiva.Estesfenótipos têmumadiferenteapresentac¸ãoclínicaeumahistórianaturaldadoenc¸aclaramentedistinta, sugerindo apresenc¸a de diferentes mecanismosfisiopatológicos, os quais poderão implicar diferentesabordagensterapêuticas.

©2011SociedadePortuguesa dePneumologia.Publicado porElsevier España,S.L.Todosos direitosreservados. KEYWORDS IdiopathicPulmonary Fibrosis; Survival; Prognosis

Idiopathicpulmonaryfibrosis-clinicalpresentation,outcomeandbaseline prognosticfactorsinaPortuguesecohort

Abstract

Introduction:Idiopathicpulmonaryfibrosis(IPF)isthemostcommondiseaseinthesubgroup ofidiopathicinterstitialpneumonias.Itisinevitablyassociatedtoabadprognosis,although assumingahighlyvariableclinicalcourse.

Methods:PatientswithIPF,observedatInterstitialLungDiseasesoutpatientclinicofCentro HospitalardeSãoJoão---Porto,Portugal,wereidentifiedandclinical,functional,radiological andbronchoalveolarlavage(BAL)parameterswerereviewed.Theirclinicalcourseandsurvival wereanalyzedinordertoidentifyprognosticfactors.

Results:Eighty-onepatientswereincluded,withameanageatdiagnosisof63.8yearsold.At diagnosis,themainfunctionalabnormalitieswererestrictivephysiology,reducedlungdiffusion andexercisecapacityimpairment.Clinicalcoursewasmainlyslowlyprogressive(72.3%).Ten patients (13.2%)hadarapidprogressionand11(14.5%)patientshadanacuteexacerbation duringthecourseofthedisease.IPF’srapidprogressionwasassociatedtoahigherfunctional impairmentatdiagnosis,namelyinwhatisrelatedwithForcedVitalCapacity(FVC)andTotal LungCapacity(TLC). Mediansurvivalwas36months.Asignificantdifferenceinsurvivalwas observedamongdifferenttypesofclinicalcourse---41monthsforslowprogressorsand9months forrapidprogressors.LowerlevelsofFVC,TLC,6thminutewalktestdistanceandrestPaO2, andhigherBALneutrophilcountwereassociatedwithpoorersurvivalinunivariateanalysis.

Conclusion:TheanalysisofthisgroupofIPFpatientsconfirmstwoclearlydifferent phenoty-pes,slowandrapidprogressors.Thosephenotypesseemtohavedifferentpresentationsand aremarkably differentnaturalhistory. Theseresults couldmeandifferent physiopathologic pathways,whichcouldimplicatedifferenttherapeuticapproaches.

© 2011SociedadePortuguesa dePneumologia. Publishedby Elsevier España,S.L.All rights reserved.

Introduc

¸ão

A Fibrose Pulmonar Idiopática (FPI) é a patologia mais comumnosubgrupo daspneumoniasintersticiais idiopáti-cas (PII)1,2. É uma doenc¸a associada ao envelhecimento, comapresentac¸ãogeralmentenassextaesétima décadas devida,e é maisfrequentenosexomasculino3---5. Quera sua etiologia, quer os mecanismos da doenc¸a, são ainda largamentedesconhecidos3.

OpadrãohistológicotípicodaFPIéapneumonia inters-ticialusual(UIP)6. Naausênciadebiopsia, a FPIpodeser diagnosticadacom base nos critérios ATS/ERS ---grupo de critériosclínicos,radiológicose fisiológicos, internacional-menteaceitese validados,nosquaisosaspetostípicosna tomografiacomputorizadatorácicadealtaresoluc¸ão(TCAR) têmumpapelproeminente3,7.

A história natural da doenc¸a é altamente variável, ocorrendo geralmente uma deteriorac¸ão fisiológica lenta e progressiva. Contudo, nalguns doentes observa-se um declíniorápido da func¸ão pulmonar e o óbito ocorre 6 a 12 meses após o diagnóstico8---10. Noutros doentes ainda,

observa-seumaexacerbac¸ãoagudaduranteaevoluc¸ãoda doenc¸a---agravamento respiratóriosúbito,comhipoxemia eaparecimentodenovosinfiltradosradiológicos,semcausa identificável11,12.

Apesar dos diferentes tipos de evoluc¸ão clínica, a FPI estáinevitavelmenteassociadaaummauprognóstico,com umasobrevivênciamedianade2-3anos8,13.Nãoexisteainda uma terapêutica farmacológica de eficácia comprovada3. Estão já descritos alguns fatoresprognósticos, o que tem implicac¸ões terapêuticas, nomeadamente noque respeita ao tempo de referenciac¸ão para transplante pulmonar, a únicaterapêuticaatéaopresenteassociadaaumbenefício nasobrevivência14,15.Recentemente,apirfenidona,um fár-macocompropriedadesantifibróticaseanti-inflamatórias, foiaprovadopelaEMEA(EuropeanMedicinesAgency)no tra-tamentodaFPI.

Oobjetivodesteestudofoiadescric¸ãodaapresentac¸ão clínica e da evoluc¸ão dos doentes com FPI observadosna consultadedoenc¸aspulmonaresdifusas(DPD),eaanálise de fatores relacionados com a sobrevivência e o tipo de evoluc¸ão.

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Métodos

ForamavaliadososdoentescomFPI,observadosnaconsulta de DPD do Hospital de São João, um centro de referên-ciaterciárionoPorto,Portugal.Em56doentes (69,1%),o diagnóstico foi baseado nos critérios ATS/ERS (de acordo com o consenso de 2002)2. Sempre que existiam dúvidas nodiagnóstico,ouporalterac¸õesatípicosnaTCAR,oupor outrascaracterísticasatípicas,osdoenteseram referencia-dospararealizac¸ãodebiópsiapulmonarcirúrgica,que foi efetuadaem25doentes(30,9%).Aquelescujopadrão radio-lógicoouhistológicodeUIPpudesseserexplicadoporoutras patologias (nomeadamente doenc¸as dotecido conjuntivo, pneumonite de hipersensibilidade, toxicidade pulmonar a fármacosououtrasDPDcujoestadiofinaléfibrose pulmo-nar)foramexcluídos.

Osregistosclínicosforamanalisadosretrospetivamente. Osdoentesforamcaracterizadosàdatadodiagnóstico,do pontodevistaclínico,fisiológicoeimagiológico.

Os parâmetros fisiológicos em repouso e no exercício (espirometria, capacidade pulmonar total --- CPT, difusão pulmonardomonóxidodecarbono---DLCO,provadamarcha dos 6minutos--- PM6Me provade exercício cardiopulmo-nar)foramavaliadosdeacordocom asrecomendac¸ões da

European Respiratory Society (ERS) e American Thoracic Society(ATS)16---20,sendoosresultadosexpressoscomo per-centagensdos valores normais previstos. Foram excluídos osparâmetrosfisiológicosobtidosapósqualquermedicac¸ão que pudesse eventualmente modificar o curso natural da doenc¸a.

Emalgunsdoentesnãofoipossívelaavaliac¸ãoda capaci-dadedeexercíciodevidoaumelevadograudeincapacidade aoesforc¸o.

Todos os doentes realizaram TCAR na altura do diag-nóstico. Contudo,tratando-se deumestudo retrospetivo, alguns doentes não tinham imagens de TCAR disponíveis paraanálise.Paraacaracterizac¸ãoimagiológica,asimagens daTCARforamavaliadaspor2radiologistas,que classifica-ramaextensãodadoenc¸aatravésdeumscorefibrótico21, o mesmo utilizado na validac¸ão doComposite Physiologic Index.

Olavadobroncoalveolar(LBA)foiefetuadoemregimede ambulatório,sendodereferirque,naalturadarealizac¸ão deste,nãohaviasinaisousintomasdeinfec¸ãorespiratória oude exacerbac¸ãodadoenc¸a. Quer arealizac¸ão doLBA, queroseuprocessamento,obedeceramàsrecomendac¸ões dogrupodetrabalhodeLBAdaERS22.Acontagemcelular totale diferencial foiclassificada de acordocom os valo-respropostosporestegrupodetrabalho(linfocitose>15%, neutrofilia>3%,eosinofilia>0,5%)22.

A biópsia pulmonar aberta foi realizada sob anestesia geral, sendo a abordagem mais comummente utilizada a toracotomia ântero-lateralatravés deumaincisão subma-mária de 4-10cm, incisão esta que permite o acesso a diferentessegmentoselobospulmonares,deformaaobter múltiplasamostrasdebiopsia.Olocalderealizac¸ãoda bióp-siafoiescolhidocombasenaTCAR.Asamostrasdebiopsia foramposteriormenteobservadaseavaliadasdeforma inde-pendentepor2anátomo-patologistas.

Para averiguar a existência de hipertensão pulmonar, todos os doentes realizaram ecocardiograma. Apenas os

doentes referenciados para transplante pulmonar foram submetidosacateterizac¸ãocardíacadireita.

A evoluc¸ão clínica foi classificada em evoluc¸ão lenta, evoluc¸ãorápidaeexacerbac¸ãoaguda(EA-FPI).Aevoluc¸ão rápidafoi diferenciada daevoluc¸ão lenta por umamenor durac¸ão de sintomas prévios ao diagnóstico (<6 meses) e umadeteriorac¸ãoclínicarapidamenteprogressiva10.A EA-FPIfoidefinidacomoumagravamentosúbitodossintomas respiratórioscomhipoxemiae aparecimentodeinfiltrados pulmonaresdenovo,semetiologiaidentificável11.

Nosdoentes incluídosnesteestudo, aFPIfoi diagnosti-cadaentre2000e2010.Foifeitooseguimentodaevoluc¸ão dadoenc¸aatéàdatadeóbitooudetransplantepulmonar.

Análiseestatística

Anormalidadedadistribuic¸ãodetodasasvariáveis contí-nuasfoi testada através doteste deKolmogorov-Sminorv. Quantoaosfatoresestudados,foramanalisadasassuas per-centagensemedianasdascovariadaseasdiferenc¸asentre osdoentescomevoluc¸õeslentaerápidaforamaveriguadas atravésdostestesUMann-Whitney,QuiQuadradoouTeste ExatodeFisher,conformeapropriado.

Asobrevivênciamedianadosdoentesfoiestimada atra-vésdascurvasdesobrevivênciadeKaplan-Meier,sendoestes censuradosàdatadeóbitooudetransplantepulmonar.Para aumentodopoderestatísticodoestudo,oseguimentodos doentesfoisuspensoaos48meses.Paraavaliarosfatores prognósticos,osHazardRatios(eseusrespetivosintervalos deconfianc¸aa95%)foramanalisadosusandoosmodelosde regressãounivariadosdeCox.

Todas as análises estatísticas foram efetuadas com recursoao SPSS® softwarev.18, paraumnível de

signifi-cânciaestatísticade0,05.

Resultados

Caracterizac¸ãodosdoentesàdatadodiagnóstico

Foramincluídos81doentes,56(69,1%)dosexomasculinoe 25(30,9%)dosexofeminino.Amédiadeidadeaodiagnóstico foide63,8±10,2anos.Doisdoentes(2,5%)apresentaramFPI familiar.Foiidentificadahistóriatabágicaem51,9%(27,5% fumadorese72,5%ex-fumadores),comumacargatabágica médiade37,5unidades mac¸o/ano(UMA).Oprincipal sin-tomaàapresentac¸ãofoiadispneia(96,3%),seguidodetosse (7,9%).Otempomedianoentreoiníciodossintomaseadata dodiagnósticofoide12meses.

As principais alterac¸ões funcionais encontradas foram umaalterac¸ãoventilatóriarestritivaeareduc¸ãodaDLCO, bemcomoareduc¸ãodacapacidadedeexercício(tabela1). APM6Mfoiconsiderada paraanáliseem 40doentes, com umamédia(DP---desvio-padrão)dedistânciapercorridade 369,6(149,4)metroseumamédia(DP)desaturac¸ãomínima deoxigéniode81,5(8,1)%.Aprovadeexercício cardiopul-monarfoiconsideradaparaanáliseemapenas15doentes, comumamédia(DP)depicodeconsumodeoxigéniode66,6 (18,4)%.

OscorefibróticonaTCARfoimedidoem42doentes,com umamédia(DP)de10,8(2,3).

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Tabela 1 Avaliac¸ão fisiológica dos doentes com FPI no momentododiagnóstico Avaliac¸ãofisiológica aodiagnóstico Média DP CVF(n=71) 74,8 ±20,2 VEMS(n=71) 80,8 ±19,3 VEMS/CVF(n=69) 85,6 ±7,8 CPT(n=65) 70,8 ±15,7 DLCO(n=57) 45,8 ±16,4 PaO2(n=62) 71,3 ±14,5 PaCO22(n=56) 40,1 ±4,8

DP:desvio-padrão;PaCO2:pressãoarterialdedióxidode car-bono;PaO2:pressãoarterialdeoxigénio;VEMS:volumeexpirado máximono1.◦segundo.

A prevalência de enfisema foi de 26,4% (14/53 TCAR disponíveis para avaliac¸ão). Nos doentes com enfisema, verificou-se uma idade inferior --- 61,8 vs. 69,9 anos (p=0,042),umamaiorcarga tabágica--- 28,3vs. 10,7UMA (p=0,035), uma menor relac¸ão VEMS/CVF --- 79 vs. 86,9% (p=0,001)eummaiorcompromissonacapacidadededifusão --- 36,8vs.49,9%(p=0,016).

Naabordagemdiagnóstica,foirealizadoLBAem56 doen-tes, identificando-se neutrofilia (média=10,8, DP=2.3) em 52(92,9%)doentes,eosinofilia(média=5,1,DP=5,0)em48 (85,7%)doenteseumalinfocitoseligeiraem14(25%) doen-tes(média=12,DP=7,8).

Evoluc¸ãoclínica

Noquerespeitaàabordagemterapêutica,foramseguidasas normasATS/ERSàdata---naausênciadecontraindicac¸ões, tendoesta consistidoem doses baixasdecorticosteroides (86,4%)efármacosimunossupressores(65,4%), preferenci-almenteazatioprina ouciclofosfamida.Após a publicac¸ão do ensaio clínico IFIGENIA23 em 2005, foi adicionado a esteregimeterapêuticoaN-Acetilcisteína(1800mg/dia) ---51,9%.Atéàdataderealizac¸ãodesteestudo,aPirfenidona nãoestavaaindadisponívelemPortugal.Àdatade diagnós-ticodosdoentes, estefármaconãoestavaaindaaprovado pelaEMEAnemhaviacentrosportuguesesa participarnos seusensaiosclínicos.

Apósoestabelecimentodeumprotocolo,em2007,com o Hospital Juan Canalejo (ACoru˜na) e com o Hospital de Santa Marta (Lisboa),os doentes com idade inferior a 65 anos foramconsideradospara arealizac¸ão detransplante pulmonar. Uma vez que esta série inclui apenas doentes diagnosticados a partir de 2000, há ainda uma percenta-gembaixadedoentestransplantados.Novedoentes(7,4%) foramreferenciados paraa realizac¸ãodetransplante pul-monar,tendosidorealizadootransplanteunipulmonarem 6 doentes (2 foram excluídos por infec¸ão por Aspergil-lus fumigatus). O outro doente encontra-se em lista de espera.

Aevoluc¸ãoclínica(n=76)foi,namaioriadoscasos, len-tamenteprogressiva(72,3%).Em10doentes(13,2%),aFPI teveumaprogressãorápidae11(14,5%)doentes apresen-taramumaEA-FPIduranteaevoluc¸ãodadoenc¸a.

Tabela2 Fatoresnaalturadodiagnósticoesuaassociac¸ãocomaevoluc¸ãoclínica(progressãolentaversusrápida) N.◦(%)oumédia±DP

Doentescomprogressãolenta(n=55) Doentescomprogressãorápida(n=10) p

Idade 69,2±9,8 69,4±11,2 0,954 Sexo ♂ 37(67,3%) 8(80%) 0,346 ♀ 18(32,7%) 2(20%) Históriatabágica Não 21(40,4%) 8(88,9%) 0,020 Sim 31(59,6%) 1(11,1%) CVF 76,2±21,0 57,5±10,9 0,003 CPT 72,2±16,1 59,8±10,7 0,032 DLCO 44,6±14,7 38,1±12,5 0,204 PaO2 73,6±16,6 63,3±11,4 0,055 DistânciaPM6M(m) 377,2±131,2 265,2±226,4 0,318 SatO2mínimaPM6M(%) 81,7±7,9 77,3±8,6 0,242

Scorefibrótico(TCAR) 11,2±2,3 11,0±2,2 0,192

HTP Não 36(87,8%) 5(62,5%) 0,110 Sim 5(12,2%) 3(37,5%) %Linf 11,5±7,5 12,9±5,2 0,241 %Neut 10,5±9,8 12,6±8,2 0,272 %Eos 5,9±5,3 4,2±5,3 0,154

HTP:hipertensãopulmonar;SatO2:saturac¸ãodeoxigénio;%Eos:percentagemdeeosinófilosnacontagemdiferencialdoLBA;%Linf: percentagemdelinfócitosnacontagemdiferencialdoLBA;%Neut:percentagemdeneutrófilosnacontagemdiferencialdoLBA.

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Tabela3 Fatoresprognósticosnasobrevivênciados doen-tescomFPI

HR(CI95%) p Idade 1,01(0,98-1,04) 0,505 Sexo Masculino Ref Feminino 0,78(0,40-1,51) 0,451 Históriatabágica Não Ref Sim 0,60(0,33-1,09) 0,092 CVF 0,96(0,94-0,98) 0,000 CPT 0,96(0,94-0,98) 0,001 DLCO 0,98(0,96-1,01) 0,187 DLCO<40 1,97(0,96-4,01) 0,063 DLCO≥40 Ref PaO2 0,97(0,94-0,99) 0,008 PM6M Metros 1,00(0,99-1,00) 0,014 PM6M SatO2mín 1,00(0,95-1,05) 0,894 SatO2mín≤88 1,63(0,38-6,98) 0,512 SatO2mín>88 Ref VO2 0,97(0,91-1,03) 0,244

Scorefibrótico(TCAR) 1,08(0,90-1,29) 0,407

HTP Não Ref Sim 1,10(0,39-3,15) 0,854 %Linf 1,00(0,95-1,05) 0,999 %Neut 1,03(1,00-1,06) 0,039 %Eos 0,97(0,90-1,05) 0,398

VO2:consumodeoxigénionaprovadeexercíciocardiopulmonar. HR:Hazardratio

A progressão rápida daFPI (tabela 2)esteve associada àmaiorgravidadefuncionalaodiagnóstico,nomeadamente noquerespeitaàCVF(p=0,003)eàCPT (p=0,032).A his-tóriatabágicaesteveassociadaaumaevoluc¸ãolentamente progressiva(p=0,020).

AmortedamaioriadosdoentescomFPI(69,6%)esteve relacionadadiretamentecomadoenc¸a---insuficiência respi-ratória,enquanto13doentes(23,2%)morreramporcausas nãorelacionadascomadoenc¸a.Quatrodoentes(7,1%) mor-reramporcomplicac¸õespós-transplantepulmonar.

OcorreuumaEA-FPIem11doentes.Entreestes,6(54,5%) morreramnodecursodesteepisódioe2foramsubmetidos a transplante pulmonar, falecendo por complicac¸ões pós-transplante.

Sobrevivência

Asobrevivênciamedianafoide36meses(fig.1).Àdatade avaliac¸ão,25doentespermaneciamvivos.

Os fatores associados à reduc¸ão da sobrevivência, em análise univariada (tabela 3), foram valores inferiores de CVF(p=0,000),CPT(p=0,001),distânciadaPM6M(p=0,014)

ePaO2(PressãoarterialdeOxigénio)emrepouso(p=0,008), bemcomo o aumentoda contagemde neutrófilos noLBA (p=0,039).

Nãofoipossívelestabelecerpontosdecorteparacadaum dosfatoresprognósticosencontrados,devidoaobaixopoder estatísticoassociadoàpequenadimensãodaamostra.

Foramtestadosospontosdecortedosfatores prognós-ticos basais descritos no último documento de consenso3 (DLCO<40%dovalorprevisto; dessaturac¸ão≤88%durante aPM6M;presenc¸adehipertensãopulmonar)--- verificando-seque,apesardeseguirematendênciaesperada,nãoforam encontradasassociac¸õesestatisticamentesignificativas.

Nãofoiencontradadiferenc¸aestatisticamente significa-tivanasobrevivênciaentreosdoentescomFPIcomousem enfisema.

Asobrevivênciamedianafoide41mesesnosdoentescom evoluc¸ãolentaede9mesesnosdeevoluc¸ãorápida(fig.1). Entreosdoentescomevoluc¸ãolentamenteprogressiva, valoresinferioresdeCVF(p=0,001),CPT(p=0,012)e distân-ciana PM6M(p=0,026)estiveram associadosàreduc¸ão da sobrevivência.

Nãoforamencontradosfatoresprognósticosnosdoentes deevoluc¸ão rápida (baixo poderestatístico pelareduzida dimensãodaamostra).

Discussão

Aavaliac¸ãodestacoortededoentescomFPIprovenientes daregiãonortedePortugalmostrouascaracterísticas habi-tuais associadas a esta patologia, nomeadamente no que concerneaosseusparâmetrosclínicos,funcionaise radioló-gicos,bemcomoaoseuprognóstico.Nestasérie,apesarda associac¸ãoentrealgunsfatoresprognósticosàdatado diag-nósticoe asobrevivência global, oprincipal enfoqueestá notipodeevoluc¸ãoclínica,maisprecisamentenadistinc¸ão entreosdoentes deevoluc¸ão lenta edeevoluc¸ão rápida, dadoo seu prognósticoe sobrevivência seremtotalmente distintos.

Aidade médiaao diagnóstico é consistentecomo que estádescritonaliteratura3,24,talcomoamaiorprevalência nosexomasculino.AFPIfamiliarpodeestarsubvalorizada pelo facto de alguns doentes referirem morte de famili-ares por doenc¸a respiratória não especificada. O tabaco está fortemente associado à FPI, nomeadamente naque-lescommaiorcargatabágica(>20UMA)25,26.Nesteestudo, a proporc¸ãode fumadores e ex-fumadores foi inferior ao esperado,emboraresultadossemelhantesestejamdescritos noutrasséries27,28.Contudo,nos15doentesdiagnosticados emidadeinferiora60anos,80%apresentavahábitos tabági-cospresentesouprévios,podendoassimespecular-seque, excluindoaidade,ahistóriatabágicapodetersidoumfator deriscoparaaFPInestaamostra.Otempomedianoentrea datadeiníciodossintomaseodiagnósticofoide12meses. Kimetal.1descreveramumperíodosintomáticode6meses a 2 anos a preceder o diagnóstico de FPI. De facto, não sóosdoentestendemaatribuirinicialmenteadispneiaao envelhecimento,mastambémos médicosde Cuidadosde SaúdePrimários tendemafocara suainvestigac¸ão etioló-gicaempatologiasmaisprevalentes,taiscomoapatologia cardíacaeoutraspatologiaspulmonarescomoaDPOC. Con-tudo,nestacoorteestárepresentadoumnúmerocrescente

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1,0 0,8 0,6 Sobrevivência 0,4 0,2 0,0 0,00 10,00 20,00 30,00 sobr48i 40,0050,00 1,0 0,8 0,6 Sobrevivência 0,4 0,2 0,0 0,00 10,00 20,00 30,00 sobr48i 40,0050,00 Evolução clínica Progressão lenta Progressão rápida + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +

Figura1 CurvasdesobrevivênciadeKaplan-MeierparatodososdoentescomFPIincluídos(esquerda)eparaosdoentescom progressãolentaerápida(direita)---meses.

de doentes referenciados através dos Cuidados de Saúde Primários,oquepoderáestarrelacionado comumamaior generalizac¸ãonopedidodeTCtorácicas.

Foidescritarecentementeumanovasíndrome,afibrose pulmonarcombinada comenfisema(CPFE),queresultada associac¸ãoentreFPIeenfisema29,30.ApercentagemdaCPFE está de acordo com outras publicac¸ões30. Neste estudo, foramobservadasalgumascaracterísticasparticularesdesta síndrome,nomeadamenteumamaiorassociac¸ãoaos hábi-tos tabágicos, níveis inferiores de VEMS/CVF e um maior compromissonacapacidadededifusão.Algunsautores des-crevem ainda um impacto negativo no prognóstico30, o qualestá fortementeassociado à ocorrência de hiperten-sãopulmonar30.Nesteestudo, entreosdoentescomCPFE e os restantes doentes com FPI, não foi encontrada uma diferenc¸asignificativana sobrevivêncianemnaocorrência dehipertensãopulmonaraodiagnóstico.

Foi verificada linfocitose em 14 doentes (25%). Estes apresentaramumalinfocitoseligeira(médiade22,8%),não tendosidoverificadaqualquerexposic¸ãoaagentes suspei-tos.Édesalientarque50%destesdoentesrealizarambiópsia pulmonarparaexcluiroutrosdiagnósticosdiferenciais,para alémdenãoteremsidodetetadasalterac¸õesclínicas, ana-líticas ou imagiológicas que sugerissem outras patologias associadasaUIPduranteasuaevoluc¸ão.Nãoforam igual-mente encontradas diferenc¸as na sobrevivência entre os doentescomousemlinfocitosenoLBA.

Não é possível ainda prever a evoluc¸ão clínica na FPI. Nestaamostra,13,2% dosdoentes apresentouumdeclínio acelerado,já descritonaliteratura10. Contudo,nãoestão ainda bem estabelecidos os critérios de classificac¸ão dos diferentestiposdeprogressão.Adefinic¸ãoparaaevoluc¸ão rapidamenteprogressivabaseia-senumtempoentreoinício dossintomaseodiagnósticoinferiora6meses,associado aumdeclínioclínicoefuncionalacelerado1,10.Énotávela diferenc¸anasobrevivênciaentreosdoentescomevoluc¸ão lentaerápida(41e9meses,respetivamente).Apesardenão estar aindabem esclarecido,estes grupos poderão repre-sentardiferentesfenótiposna FPI.Em análiseunivariada, valoresinferioresdeCVFeCPTestiveramassociadosauma evoluc¸ãorapidamenteprogressiva.Osdoentesnão fumado-resestiveramtambémassociadosaumaprogressãorápida. Estefactofoijádescritonoutrosestudos,algunsmostrando

mesmoumamelhorsobrevivênciaemfumadores31,não exis-tindoparatalumaexplicac¸ãoclara.Algunsdadossugerem queainalac¸ãodetabacoinibeaproliferac¸ãodos fibroblas-tos nopulmão, bem como a quimiotaxia, podendoassim, dealgumaforma,comprometeromecanismodereparac¸ão patológicoqueseverificaapósalesãodoepitélioalveolar32. Um estudo recente contradiz este facto, mostrando um melhorprognósticonosnãofumadores,eassumindoqueo melhorprognósticopreviamentedescritonosfumadoresse deve ao facto de estes apresentarem umadoenc¸a menos gravena alturadodiagnóstico,dadoestaremmais alerta-dospara eventuaissintomasrespiratórios(healthysmoker lead-timeeffect)33.

AEA-FPI éumdoseventosmaisenigmáticosetemíveis nestecontexto.Osresultadosdesteestudoestãodeacordo com a literatura publicada, quer no que respeita à inci-dência, quer na mortalidade. De facto, de acordo com 2 dosestudosdemaiorrelevância34,35,aincidênciadaEA-FPI é de 10-15% dos doentes com FPI, e apresenta uma mor-talidade elevada, entreos 50 e os 100%12,36---38. Excluindo osdoentes submetidos a transplantepulmonar,a mortali-dadeintra-hospitalardaEA-FPInesteestudofoide66,7%. Têmsidoprocuradosfatorespreditoresdaocorrênciade EA-FPI, sem sucesso38. De facto, a ocorrência de EA-FPI não parece estar relacionada com a gravidade das alterac¸ões funcionais38. Nesteestudo, nenhumdos fatoresestudados conseguiupreverasuaocorrência.

Asobrevivênciamediana daamostraestudadaestáem linhacomosoutrosestudospublicados39,40.Ospreditoresde mortalidadenaFPItêmsidodivididosempreditoresbasais (naalturadodiagnóstico)edinâmicos41.Defacto,o prog-nósticodaFPIdeveintegrarparâmetros,querbasais,quer longitudinais.Nesteestudo,foramapenasavaliadosos pre-ditoresbasais.Emanáliseunivariada,osfatoresassociados àreduc¸ãodasobrevivêncianestacoorteestiveram relacio-nadoscomumamaiorgravidadefuncional(CVF,CPT),pior oxigenac¸ão(PaO2),reduc¸ãodatolerânciaaoexercício (dis-tâncianaPM6M)emaiorcontagemdeneutrófilosnoLBA.

Pela revisão da literatura, é notória a grande vari-abilidade de fatores prognósticos. Vários fatores con-tribuem para isso, nomeadamente a análise de séries com um pequeno número de doentes ou a inclusão de doentes com comorbilidades que poderão atuar como

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fatoresconfundidores.Poroutro lado,amaioria dos estu-dostemdiferentesabordagensdiagnósticaseterapêuticas no que respeita aos doentes incluídos não devendo este factoafetarorigordosresultados,dadaaausênciade tera-pêuticafarmacológicadeeficáciacomprovada.Estacoorte foidivididadeacordocom osfenótiposdosdoentes, uma vez que os fatores prognósticos devem ser adaptados a cadaumdos 3tipos deevoluc¸ãoclínica descritos,dada a suadiscrepância.Osfatoresprognósticosencontrados,mais precisamentevaloresinferioresdeCVF,CPTedistânciana PM6M,permaneceram comofatoresprognósticos estatisti-camente significativos nogrupo dedoentes com evoluc¸ão lentamenteprogressiva.Ofactodenãohaverfatores prog-nósticos identificadosnogrupode progressão rápidapode serexplicadopelopequenonúmerodedoentes,insuficiente paraumresultadocomsignificadoestatístico.

Váriosestudostêmdescritoovalorprognósticodoestudo funcionalrespiratóriobasal,indicandoqueumamaior gravi-dadefuncionalestásignificativamenteassociadaàreduc¸ão dasobrevivência.Osfatoreshabitualmentedescritossãoa CVF27,42---44eaCPT42,44,commaiorevidêncianoquerespeita ao primeiro. A associac¸ãodaDLCO à reduc¸ão da sobrevi-vênciaéumdadoconsistentenaliteratura42---45.Defacto,a menorcapacidadededifusãorefleteumamaiorextensãoda fibrosee,destaforma,amaiorgravidadedadoenc¸a. Con-tudo,nesteestudo,nãoapresentouimpactonoprognóstico. AlgunsestudosreferemaPaO2basalemrepousocomoum preditor de mortalidade8,27,43,46, embora existam também algunsresultadoscontraditórios44,47.Níveismaisgraves de hipoxemiaocorrememestadiosmaisavanc¸adosdadoenc¸a, nãoestandoaindabemestabelecidoseestepodeounãoser consideradoumfatorprognóstico.Váriosestudos descreve-ramaindaoimpactoprognósticodosparâmetrosdaPM6Mna sobrevivência48---51,quernoquerespeitaàdistância percor-rida,queràdessaturac¸ão.Contudo,estesresultadosestão provavelmentesubestimadospelafaltadeestandardizac¸ão ereprodutibilidadedesteteste.

A neutrofilianoLBA temsidoassociada àgravidadeda doenc¸a,talcomoocorrenoutrasDPDcomoasarcoidose52. Existeaindaevidênciadequeummaiorgraudeneutrofilia podeestarassociadoàreduc¸ãodasobrevivência53.Embora elaestejaconstantementedescritacomoumfator prognós-tico em análise univariada, vários estudospublicados não confirmamestaassociac¸ãoemanálisemultivariada54,55.

No contexto da FPI, a hipertensão pulmonar tem uma patogenia multifatorial, sendo, em alguns estudos, geralmente longitudinais, apontada como umpreditor de mortalidade56,57.Nestaamostra,apresenc¸adehipertensão pulmonaraodiagnósticonãotevevalorprognóstico.

Forampropostosalgunscoeficientes21,58deformaa com-binar diferentes parâmetros. Por exemplo, o Composite PhysiologicIndex,queincluiaCVF,VEMS,DLCOea exten-sãodafibrosena TCAR,tem-semostradoeficaz emvários estudos21,59. O usodestes coeficientes poderá prever com maiorrigoroprognósticoeconstituirumamedidamais pre-cisadaprogressãodadoenc¸a.

Em conclusão, a FPI está inevitavelmente associada a ummauprognóstico.Diferentesfenótiposparecemestara emergir,comosepodeconcluirdassubstanciaisdiferenc¸as naevoluc¸ãoclínica.Naalturadoestabelecimentodo diag-nóstico,umaprevisãomaisexatadoprognósticoeevoluc¸ão da doenc¸a poderia melhorar a abordagem dos doentes,

particularmente no momento de referenciac¸ão para o transplante pulmonar, a única terapêutica com benefício comprovadonasobrevivência.

Conflito

de

interesses

Osautoresdeclaramnãohaverconflitodeinteresses.

Agradecimentos

Agradecimento especial à Dra. Carla Damas, responsável pelaconsultadeTransplantePulmonardoHospitaldeSão João,pelaestreitacooperac¸ãonareferenciac¸ãodosdoentes comFPIparatransplante,quandoindicado.

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