Stents Farmacológicos - Trombose e Reações de
Hipersensibilidade: Mito ou Realidade?
José Klauber Roger Carneiro
1, André Luis de Araújo Chaves
1, Alexandre Augusto Bastos Moura
1,
Angélico Antonio Carniel
1, Antonio Guarany Mont’Alverne Pierre
1, Ronald Campos Teles da Silva
1,
Margleicia Maria Vasconcelos Coutinho
11 Hospital do Coração de Sobral, CE, Brasil.
Correspondência: José Klauber Roger Carneiro. Av. Geraldo Rangel, 715 - CEP 62041-040 - Sobral - Ceará • e-mail: hemodina@stacasa.com.br Recebido em: 05/05/2005 • Aceito em: 23/05/2005
SUMMARY
Drug-Eluting Stents - Thrombosis and Hypersentitivity Reactions: Myth or Real Life Scenario? Although a rare complication, intrastent thrombosis has reported catastrophic results, involving increased rates of in-hospital mortality and AMI. The physiopathology of the condition has not been fully clarified by conventional stents. However, factors related to stent itself, to patients, and angiographic characteristics of lesions, as well as to the procedure seem to be involved in the course of such phenomenon. Drug eluting stents have reduced angiographic restenosis down to one digit. However, the safety of those stents has been questioned, particularly in reference to intrastent thrombosis, and possibly hypersensitivity vasculitis, being polymer the most likely cause. High relevance clinical trials, as well as records and meta-analyses have reported that thrombosis rate from drug-eluting stenting (DES) - sirolimus or paclitaxel - are in the neighborhood of 1%: not differing from conven-tional stenting. Some factors have been identified as indepen-dent predictors of thrombosis from DES: bifurcation stenting in AMI, early discontinuation of anti-platelet therapy, final diameters of delivery device, and the use of long stents. Vasculitis resulting from DES has hardly been reported in literature, and along with intrastent thrombosis from other causes, does not compromise the safety of a new technology extensively documented in a number of clinical trials and long term follow-ups.
DESCRIPTORS: Stents, adverse effects. Coronary disease. Coronary thrombosis.
RESUMO
A trombose intra-stent, embora sendo uma complicação rara, tem conseqüências geralmente catastróficas, com eleva-das taxas de mortalidade hospitalar e de infarto agudo do miocárdio. A fisiopatologia deste fenômeno não foi totalmente elucidada com os stents convencionais; no entanto, fatores relacionados ao próprio stent, aos pacientes, às características angiográficas das lesões e ao procedimento parecem envolvi-dos no desenvolvimento deste fenômeno. Os stents eluíenvolvi-dos com drogas (SED) reduziram a taxa de reestenose angiográfica para a casa de um dígito porcentual. No entanto, a segurança destes stents tem sido questionada, sobretudo a trombose intra-stent e uma possível vasculite de hipersensibilidade, tendo o polímero como o mais provável fator causal. Tanto os estudos clínicos de maior relevância, como os registros e as metanálises, sustentam que a taxa de trombose com os SED, sirolimus ou paclitaxel, fica ao redor de 1%, não diferente dos stents convencionais. Alguns fatores têm sido identificados como preditores independentes de trombose com os SED: implante em bifurcação no infarto agudo do miocárdio, interrupção precoce da terapia antiplaquetária, menores diâmetros finais do balão de liberação e o emprego de stents longos. O fenômeno de vasculite provocada pelos SED tem poucos relatos na literatura e, juntamente com a trombose intra-stent por outras causas, não compromete a segurança desta nova tecnologia fortemente documentada em diversos estudos clínicos com longos seguimentos. DESCRITORES: Contenedores, efeitos adversos. Coronario-patia. Trombose coronária.
D
urante a última década, os stents se consolida-ram como a mais atraente forma de tratar a doença coronária aterosclerótica e, atualmente, são implantados em mais de 1,5 milhões de pacientes a cada ano.Como propriedade intrínseca das endopróteses metálicas, a oclusão trombótica dos stents tem sido uma preocupação constante desde a sua introdução, em 19861. Na era moderna dos stents, com implantes
de alta pressão e terapia antiplaquetária agressiva, a incidência deste fenômeno varia de 0,4%, nos casos guiados pelo ultra-som intracoronariano a 2,8%, após stents em múltiplos vasos2. Apesar da reduzida
incidên-cia relativa, as conseqüênincidên-cias clínicas da trombose intra-stent são geralmente catastróficas, incluindo taxas de mortalidade hospitalar de 20% a 48% e infarto
agudo do miocárdio em 60% a 70% dos casos3-7.
Finalmente, a trombose do stent está associada a signi-ficativo impacto econômico. Uma recente análise retros-pectiva demonstrou que os custos hospitalares médi-os para cada uma destas complicações ultrapassaram os U$11.0008.
Embora a exata fisiopatologia não tenha sido total-mente elucidada, múltiplos fatores estão envolvidos no desenvolvimento deste fenômeno. A primeira catego-ria consiste nos fatores relacionados à trombogenicidade intrínseca do stent, incluindo o desenho (células abertas vs células fechadas), o material de manufatura, a superfície de cobertura e a adição de agentes farmacoterapêuticos adjuntos que podem influenciar o grau de ativação plaquetária ou a predisposição para a formação de trombo. É importante assinalar que não existem dados convincentes indicando algum tipo específico de dese-nho de stent associado à aumentada trombose clínica ou angiográfica, apesar de alguns autores sugerirem a extensão do stent e o uso de múltiplas próteses por lesão, sobretudo com diferentes desenhos, como fatores de risco a serem considerados3-5,9,10. A segunda categoria
compreende os fatores pertinentes aos pacientes e as características das lesões a serem abordadas, incluindo a presença de síndrome coronariana aguda, atividade plaquetária ou da coagulação intrínseca, vasos de pe-queno calibre, lesões longas, presença de trombo e função ventricular esquerda deprimida11-14. A terceira
e última categoria envolvem os fatores relacionados ao procedimento: stent não-planejado (bailout stent), dissecções residuais, múltiplos stents, superposição (overlapping) de stents, stents mais longos, diâmetros luminais finais menores, fluxo lento persistente, incom-pleta aposição à parede do vaso, presença de trombo no segmento do stent e grande carga de placa, todos contribuindo significativamente para a ocorrência da trombose12,13.
O advento dos stents eluídos com drogas (SED) tem revolucionado a prática cardiológica nos últimos anos, e fortes evidências têm documentado a eficiência destes stents em reduzir a taxa de reestenose angiográfica para a casa de um dígito porcentual15-23. A superioridade
dos SED sobre os stents convencionais no controle da reestenose pode ser bem avaliada pela redução de 83%, em suas taxas nos estudos com sirolimus e de 70%, nos estudos com paclitaxel24. No entanto, algumas
preocupações têm surgido quanto à segurança desta nova tecnologia, já que complicações raras, embora clinicamente importantes, como a trombose, só se tor-narão aparentes em estudos de grande amostragem ou em combinação destes. Os SED estão sendo usados preferencialmente nos pacientes de mais alto risco para reestenose, incluindo doença difusa, vasos peque-nos, lesões longas, bifurcações e stents em múltiplos vasos, todos preditores de aumentada trombose intra-stent. A não familiaridade com os detalhes técnicos para o implante dos SED pode também contribuir para
um provável aumento da taxa de trombose. A necessi-dade de preparo mais cuidadoso da lesão, a mais freqüente pós-dilatação, stents mais longos para cobrir segmentos com doença leve e moderada e o confina-mento da injúria provocada pelo balão ao segconfina-mento coberto pelo stent são questões técnicas de relevância no implante ótimo destas próteses. É possível, portanto, que circunstâncias vinculadas ao emprego dos SED, como o uso preferencial em lesões mais complexas, técnica de implante inapropriada, tamanho subótimo da prótese pela indisponibilidade no mercado de todos os tamanhos necessários e a não aderência à terapia antiplaquetária prolongada, constituam um cenário de maior preocupação quanto à incidência da trombose. No entanto, já existem dados na literatura que começam a responder aos rumores desta provável maior taxa de trombose. Quanto aos stents eluídos com sirolimus, os quatro mais importantes estudos randomizados, RAVEL, SIRIUS, E-SIRIUS e C-SIRIUS, envolvendo 1.748 pacientes, avaliaram também o perfil de segurança destas próteses. Nestes estudos, os pacientes receberam um ou dois stents Cypher® (ou stents
conven-cional), em uma única artéria coronária (2,5mm-3,5mm de diâmetro) e foram tratados com aspirina e clopidogrel durante dois ou três meses após o procedimento. A taxa global de trombose intra-stent aguda (dentro de 24 horas do procedimento), subaguda (de 1 a 30 dias após o procedimento) e tardia (após 30 dias do proce-dimento) foi de 0,6%, tanto para os stents Cypher®
como para os stents convencionais15-18. Dados de alguns
registros de reconhecida importância confirmam a baixa incidência de trombose intra-stent nos SED, com a vantagem de traduzirem de modo mais fidedigno a prática do mundo real. O Rotterdam Cypher Registry25
reporta o seguimento por três meses de 510 pacientes tratados consecutivamente, incluindo casos de alta com-plexidade: 25% de multiarteriais, 42% envolvendo over-lapping de stents e 26% de vasos de pequeno calibre, evidenciando taxa combinada de trombose aguda e subaguda de apenas 0,4%. O Milan Cypher Registry26,
em 335 pacientes com doença coronária muito comple-xa e 766 lesões tratadas com stent Cypher®, mostrou
uma taxa de trombose global de 0,7%. Ainda avaliando-se a incidência de tromboavaliando-se com SED na prática do mundo real, uma publicação recente examinou os resultados de uma população de alto risco, tendo a angina instável e o infarto agudo do miocárdio como principal indicação em mais da metade dos casos, sendo 506 pacientes consecutivos tratados com stents convencionais (SC), 1.017 pacientes tratados com stents com sirolimus (SES) e 989 pacientes tratados com stents com paclitaxel (SEP). Nos primeiros 30 dias após o implante do stent, a taxa de trombose foi similar nos três grupos (1,2%, 1%, 1%, respectivamente), e o im-plante de stent na bifurcação durante o infarto agudo do miocárdio foi identificado como preditor independen-te para trombose angiográfica em toda a população avaliada. Nos pacientes com SED que se complicaram
com trombose, a mortalidade aos 30 dias foi de 15%, enquanto outros 60% evoluíram com infarto agudo do miocárdio27.
Os resultados com os stents eluídos com paclitaxel são similares. O estudo TAXUS IV avaliou a segurança do stent Express eluído com paclitaxel no tratamento de lesões novas, comparando-o com o stent sem droga em 1.314 pacientes. A taxa de trombose hospitalar foi de 0% com o stent Taxus® e 0,3% com o stent Express®,
e a taxa de trombose subaguda ocorreu em somente 0,3% dos pacientes que usaram stent com droga. Ao cabo de 9 meses, as taxas de trombose global foram semelhantes nos dois grupos, sendo 0,6% com o stent Taxus® e 0,8% com o stent convencional, demonstrando
assim um perfil de segurança aceitável e comparável ao grupo-controle em todos os parâmetros avaliados21.
Uma metanálise28mais recente, envolvendo os estudos
TAXUS-I, TAXUS-II, TAXUS-V, TAXUS-VI, ASPECT, ELU-TES, DELIVER I e PATENCY, também analisou o risco de trombose específica aos stents eluídos com paclitaxel (SEP), em 3.817 pacientes randomizados e concluiu que a trombose associada ao stent não está aumentada nos SEP comparados com os stents convencionais, em 12 meses de avaliação.
Recentemente, outra metanálise, apresentada por Babapulle et al.24, analisou os resultados dos 11 mais
importantes estudos clínicos randomizados, envolvendo 5.103 pacientes, comparando três tipos de stents eluídos com drogas com stents convencionais. Esta metanálise teve como objetivo avaliar o desempenho e a segurança dos SED comparados aos stents convencionais. Os stents farmacológicos não demonstraram qualquer be-nefício nas taxas de mortalidade e infarto agudo do miocárdio, porém foram responsáveis por substancial diminuição da taxa de reestenose angiográfica, com conseqüente redução das taxas de revascularização da lesão tratada e eventos cardíacos adversos maiores. Quanto à segurança, em particular a trombose intra-stent, não houve diferença entre as modalidades de tratamento; no entanto, por se tratar de evento raro, esta metanálise teria um poder inferior a 50% para excluir um risco duas vezes maior de trombose com os SED24.
Uma questão em aberto é saber se existem fatores de risco específicos para a trombose nos SED. Jeremias et al.29, recentemente, avaliaram incidência e potenciais
fatores de risco para este evento em 652 pacientes (776 lesões abordadas), tratados com stents eluídos com sirolimus. Em um seguimento de 100 dias, a taxa de trombose intra-stent foi de 1,1%, e estes pacientes tiveram significativamente menores diâmetros finais do balão de liberação (2,75 vs 3,00 mm, p=0,04), e em 57% destes vs 1,7% dos livres de trombose (p<0,001), a terapia antiplaquetária foi interrompida após o proce-dimento29. A baixa taxa de reestenose com os SED tem
estimulado o maior uso dos stents longos com a justi-ficativa de que a cobertura de todo o segmento doente
garantirá melhores resultados tardios. Alguns estudos têm sugerido que a trombose intra-stent após o implante de stents convencionais esteja relacionada à extensão do stent mais do que à extensão da lesão5. Para testar
esta hipótese também com os SED, uma metanálise recente30, incluindo mais de 5.000 pacientes, foi
reali-zada, analisando-se os estudos randomizados que com-pararam SED e stents convencionais. O risco de trombo-se foi praticamente igual nos SED e nos stents convencio-nais (0,58% vs 0,54%, p=1,000), e a taxa de trombose nos SED variou de 0% a 2% entre os estudos e não diferiu entre os que receberam sirolimus e paclitaxel (0,57% vs 0,58%, respectivamente, p=1,000); no entan-to, esta incidência foi significativamente associada à extensão do stent30.
Uma preocupação relacionada à segurança dos SED é a ocorrência de uma vasculite por hipersensi-bilidade, que resultaria tardiamente em trombose intra-stent. Esta reação de hipersensibilidade poderia ser teoricamente ocasionada pelo metal do stent, pela droga ou pelo polímero. A hipersensibilidade aos metais, como níquel e cromo, tem sido reportada em 10% dos pacientes submetidos a implantes de stents; no entanto, este fenômeno tem sido estritamente associado à reestenose e não à trombose31. Quanto ao efeito
causal da droga, tomando-se como exemplo o sirolimus, evidências provindas de modelos animais evidenciam ação supressora na infiltração eosinofílica, e os seus efeitos adversos estariam primariamente limitados à supressão da medula óssea, hipercolesterolemia e hiper-trigliceridemia32. O que existe de mais provável é a
possibilidade do polímero ser o fator causal. Os que defendem, portanto, a existência deste fenômeno postu-lam que o polímero tem efeitos pró-infpostu-lamatórios e trombogênicos e, como um estímulo antigênico potente, desencadearia intenso infiltrado inflamatório e secreção de diversas interleucinas. Este cenário imunológico resultaria em amplo espectro de reações, que variam de alterações benignas a excessiva inflamação e destrui-ção da camada arterial média, má aposidestrui-ção do stent e formação aneurismática com trombose intra-stent tardia. No entanto, o que existe verdadeiramente como evidência são relatos isolados de casos que se contra-põem aos longos seguimentos dos estudos clínicos com SED, que continuam a documentar baixos índices de complicações tardias com estas próteses33,34.
Apesar das evidências que afirmam que os stents farmacológicos, particularmente os eluídos com siro-limius e paclitaxel, não proporcionam maiores incidên-cias de trombose quando comparados aos stents con-vencionais, algumas estratégias são imprescindíveis na prevenção deste evento:
a) segurança é sempre mais importante do que eficácia. A reestenose é tolerável, mas a trombose intra-stent não, e todo esforço deverá ser direcionado para minimizar a incidência desta complicação;
b) a escassez atual de numerações dos SED não nos permite compensar esta limitação, usando stents com tamanhos inadequados à anatomia da artéria co-ronária a ser tratada;
c) a rigidez nos detalhes técnicos, como a atenção meticulosa na pré e pós-dilatação, o uso de stents mais longos para cobrir todo o segmento doente e a pressão ótima de liberação (pelo menos 14 atm) são essenciais para otimizar o implante;
d) o uso do ultra-som em alguns casos é imprescin-dível para verificar o implante ótimo (área luminal mínima e aposição das hastes do stent);
e) os inibidores da glicoproteína IIb/IIIa são reco-mendados em lesões complexas, em casos de complica-ções durante o procedimento e nos resultados imperfei-tos do implante;
f) rigorosa aderência ao regime antiplaquetário re-comendado é mandatória: três meses da combinação de aspirina e clopidogrel para o stent Cypher® e seis
meses para o stent Taxus®. O uso por período mais
prolongado (ao redor de 1 ano) deverá sempre ser considerado nas situações de mais alto risco de trombose. Enfim, os rumores da maior incidência de trombo-se intra-stent com os SED são de fato mitificações. Não devem inibir o entusiasmo da comunidade cardiovas-cular com estes stents, nem este excesso de entusiasmo deve nos afastar da observância de princípios que sempre garantiram os bons resultados na Cardiologia Intervencionista: a técnica apurada, a cuidadosa seleção dos pacientes e dos instrumentais e a meticulosa aten-ção à farmacologia adjunta intra e pós-procedimento.
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