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Aspectos cognitivos e comportamentais na síndrome do cromossomo X frágil

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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

CAROLINA RABELO ARAÚJO

ASPECTOS COGNITIVOS E COMPORTAMENTAIS NA SÍNDROME DO CROMOSSOMO X FRÁGIL

CAMPINAS 2015

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CAROLINA RABELO ARAÚJO

ASPECTOS COGNITIVOS E COMPORTAMENTAIS NA SÍNDROME DO CROMOSSOMO X FRÁGIL

Dissertação apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da

Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Mestra em Ciências Médicas, área de concentração Ciências Biomédicas.

ORIENTADORA: SYLVIA MARIA CIASCA

COORIENTADORA: ANTONIA PAULA MARQUES DE FARIA

ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA DISSERTAÇÃO DEFENDIDA PELA

ALUNA CAROLINA RABELO ARAÚJO, E ORIENTADA PELA PROF. DR (a). SYLVIA MARIA CIASCA.

CAMPINAS

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BANCA EXAMINADORA DA DEFESA DE MESTRADO

CAROLINA RABELO ARAÚJO

ORIENTADOR: DR.(a)SYLVIA MARIA CIASCA

COORIENTADOR: ANTÔNIA PAULA MARQUES DE FARIA

MEMBROS:

1. PROF. DR(A). SYLVIA MARIA CIASCA- FCM/UNICAMP

2. PROF. DR(A). MARIA DE LOURDES MERIGHI TABAQUIM- USP/BAURU

3. PROF. DR. CARLOS EDUARDO STEINER- FCM/UNICAMP

Programa de Pós-Graduação em Ciências Médica da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas.

A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros da banca examinadora encontra-se no processo de vida acadêmica do aluno.

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Dedicatória

Dedico este trabalho aos meus pais Moacir e Ângela, minha irmã Luciana, tios Fausto e Lourdes, aos meus amados primos irmãos, e em especial a minha madrinha Ana Lúcia.

Sou eternamente grata pelo amor incondicional e todo apoio dedicados à mim.

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Agradecimentos

Agradeço a Deus por se fazer tão presente em minha vida, por me sustentar até aqui, cuidando de todos os detalhes para que as coisas ocorressem conforme a sua vontade. Tua presença me basta, pois é na minha fé que encontro minha força. Sinto–me carregada em seus braços, obrigada por quebrantar meu coração e me ensinar a confiar e entregar minha vida a ti.

À minha orientadora Profa. Dra Sylvia Maria Ciasca, por ter me acolhido anos atrás e

desde então permitir que eu faça parte dessa família acadêmica. Não me esqueço do dia em que a conheci na entrevista do aprimoramento e todo percurso após. Foram anos de aprendizagem e convivência, ensinamentos que contribuíram para meu desenvolvimento pessoal e profissional e os guardarei eternamente. Devo grande parte da minha formação a você. Agradeço pela confiança e oportunidade de desenvolvermos esse trabalho juntas e por abrir portas para que um dos meus maiores sonhos se concretizasse.

A minha coorientadora Dra Antônia Paula Marques de Faria, por ter aberto as portas e ter

me recebido tão bem no ambulatório de genética. Por não ter medidos esforços em me auxiliar, motivar e dividir seus conhecimentos, por ter compartilhado comigo a paixão pela pesquisa com Deficiência Intelectual. Palavras não seriam suficientes para agradecer todo apoio. Tenho grande admiração pelo seu trabalho e pelo ser humano que você é, pelo exemplo de ética, profissionalismo e respeito aos pacientes.

Aos meus pais, Moacir e Ângela, e minha irmã, Luciana, pelo amor incondicional a mim atribuído. Por me ajudarem a lidar com a distância e a ausência, pelo apoio sempre que precisei e principalmente pelos valores a mim transmitidos, graças a vocês me tornei a profissional que sou hoje. Amo vocês!

Aos meus queridos Tios, Fausto, Lourdes, que fizeram da sua casa meu segundo lar, por estarem sempre tão presentes e participativos na minha vida. Obrigada pelos conselhos,

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conversas e direcionamentos. A minha Tia Verinha pela sua doçura, preocupação constante comigo e pelas suas orações a mim dirigidas. Aos meus primos-irmãos, Samara, Felipe, Lauren, Carina, Fausto, Cibele e Daniel, Lisandra, Cris e meus pequenos, vocês foram minha base, meu sustento durante esses últimos anos. Obrigada por estarem sempre comigo, pela nossa união, por nunca permitirem que eu desistisse dos meus sonhos, por estarem ao meu lado nos momentos em que mais precisei com sabias palavras e principalmente por vibrarem a cada conquista comigo. Vocês são verdadeiros presentes de Deus na minha vida.

Em especial a minha madrinha, Ana Lúcia, que desde sempre esteve ao meu lado, durante toda minha vida não negou esforços para que meus sonhos se tornassem realidade. Foi e é minha referência de força, nunca permitiu que eu desistisse ou desanimasse durante a minha vida. Você foi uma segunda mãe, obrigada por todo carinho e cuidado comigo. Obrigada por dedicar a nossa família todo seu amor, por cuidar de cada um de nós sempre. Você é essencial na minha, na nossa vida e espero poder agora, mais do que nunca, retribuir todo esse carinho. Essa conquista também é sua! Sem você não teria chegado até aqui.

Aos meus amigos que a vida acadêmica concedeu. Quanta diversidade de personalidades, pensamentos e completude ao mesmo tempo. Ricardo, Rauni, Talita, Fernanda e Gabi agradeço a amizade e companheirismo. Quantos momentos, alegrias e tristezas compartilhadas, ansiedades vivenciadas, essa caminhada não teria sentindo sem ter vocês ao meu lado. Ferzinha minha primeira companheira e amiga em Campinas, amizade que o aprimoramento proporcionou e que levarei para vida toda. Trilhamos juntas o mesmo caminho, compartilhamos dos mesmos sonhos por muito tempo, aliás, os tempos mais difíceis por assim dizer, mas sua presença tornou minha caminhada mais suave. Parte dessa história teve início com você ao meu lado. Mari minha companheira de “moradias”, obrigada por dividir sua vida comigo, pelas nossas conversas, por sua paciência e acolhimento. Ricsagradeço por estar sempre aberto a compartilhar seu conhecimento comigo, seu centro orienta nosso grupo. Raunis obrigada por me divertir

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tanto, por esse jeito alegre e companheiro. Talis nossa florzinha, como é bom ter você por perto, sua sensibilidade e esse coração do tamanho do mundo fazem de você um ser único e especial. Por fim, Gabi a última a chegar, mas que já ocupou um lugar enorme na nossa vida, parece que nos conhecemos há anos. Você só veio agregar, obrigado por todo apoio e auxílio nesta etapa, pela disponibilidade em me ajudar nas coletas dos dados e pela amizade que se estendeu até hoje e espero que assim permaneça para sempre.

Aos amigos do DISAPRE digo o mesmo a todos vocês. Dra. Maria Valeriana, Sônia, Márcia, Taís, Adriana, Paty, Iuri, Lívia, Carol Camargo, Silvyo, Rita, Kelli, Fernanda, Malu, Fernando, César, Clay e agregados. Obrigada por serem essa família divertida, por dividirmos experiências, conhecimentos.

As aprimorandas 2014 pela troca de experiências, pelas discussões durante as supervisões, cada uma que passa deixa em nós um pouquinho de si. Em especial a Janaina e Amanda por me auxiliarem na coleta dos dados, pelo profissionalismo e disponibilidade.

Professoras Dra Maria De Lourdes Tabaquim, Dra Marilisa Matovani Guerreiro e Dr Carlos

Steiner pelas valiosas contribuições para com meu trabalho.

A toda equipe da genética, principalmente aos residentes meus sinceros agradecimentos pelo acolhimento, auxílio, pela paciência e trocas de experiências.

Ao Laboratório de Genética de Molecular, CBMEG, toda a equipe, e em especial a Profa. Dra Maricilda Palandi Melllo, que trabalha possibilitando a conclusão dos diagnósticos.

Meus agradecimentos também a Associação de Pais e Amigos de Limeira, em especial a coordenadora do programa de diagnóstico (CAD) Elisabete Giusti e as assistentes sociais Vagna e Silvana. Foi nessa instituição que iniciei meu trabalho com a Deficiência Intelectual e pude compreender e lidar com sua complexidade. Foram quatro anos

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compondo a equipe de avaliação, período de aprendizagens intensas que me trouxeram grande amadurecimento, digo sempre, que essa foi umas das maiores escolas da minha vida. Posteriormente, mesmo não mais compondo o quadro de funcionários, mas como pesquisadora, fui recebida de braços abertos, com carinho e prontidão para me auxiliar no que fosse preciso.

As escolas de Limeira e Campinas onde os grupos controles foram coletadas, as diretoras, assistentes sociais, professoras, alunos e familiares, obrigada pela parceria, por se engajarem no desenvolvimento dessa pesquisa.

A todas às enfermeiras do Ambulatório de Neuro-Dificuldades de Aprendizagem, pela disposição e boa vontade em sempre nos ajudar.

Ao departamento de neurologia, em especial a Solange, que também faz parte do nosso grupo, você é meu exemplo de profissionalismo e eficiência. Você sempre esteve pronta, demonstrando disposição em nos auxiliar.

A equipe da pós- graduação da FCM, a secretária do programa de Ciências Médicas, Marcinha, pelo contato esses dois anos e pelo auxilio nas partes burocráticas.

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“A tarefa não é tanto ver aquilo que ninguém viu, mas pensar o que ninguém ainda pensou sobre aquilo que todo mundo vê.”

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RESUMO

A síndrome do cromossomo X Frágil (SXF) é a causa mais frequente familial e a segunda causa genética da deficiência intelectual (DI). É decorrente de uma alteração no cromossomo X, mais especificamente no gene FMR1, que causa total ou parcial deficiência da proteína FMRP, normalmente expressa no sistema nervoso central. Tal aspecto tem sido associado à ampla variabilidade de manifestações cognitivas- comportamentais encontradas nessa condição marcadas por prejuízos no funcionamento intelectual e distúrbios de comportamento. Objetivos: 1- Avaliar os aspectos cognitivos, tais como inteligência (QI), habilidades verbais, habilidades não verbais, memória de curto prazo imediata e operacional, atenção, velocidade de processamento da informação na SXF; 2- Comparar os aspectos cognitivos com os grupos controles, com esem DI; 3- Avaliar aspectos comportamentais e emocionais presentes na SXF; 4- Comparar a frequência dos aspectos comportamentais e emocionais na SXF com os grupos controles com e sem DI 5- Verificar se há correlações entre nível de QI e a frequência das alterações comportamentais e emocionais na SXF. Método: Participaram 49 crianças e adolescentes de ambos os gêneros, na faixa etária entre 6-16 anos, divididas em 3 grupos: um com a SXF (GXF, N=14), um grupo controle com síndrome de Down (GD, N=15) e outro controle com o desenvolvimento dentro da normalidade (sem DI) (GN= 20). Como instrumentos foram utilizados a escala de inteligência WISC-IV e as escalas do comportamento Child Behavior Checklist – CBCL e o Autism Behavior Checklist- ABC. Resultados: Nos aspetos cognitivos, a DI esteve associada à SXF com maior frequência do nível moderado. O perfil cognitivo não foi linear, com maior prejuízo em tarefas que envolvem velocidade de processamento da informação visual, memória semântica,memória operacional e raciocínio lógico matemático. Perfis cognitivos distintos foram encontrados entre os grupos, com melhor desempenho nas habilidades verbais e memória operacional na SXF quando comparado ao grupo com DI. Nos aspectos comportamentais, a SXF foi caracterizada por maior frequência de anormalidades comportamentais quando comparada aos controles, sendo predominantes os problemas de atenção, agressividade, ansiedade e depressão. Os resultados apontam maior probabilidade de crianças e adolescentes com SXF apresentarem comorbidades como

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TDAH, ansiedade e autismo. A comparação entre os grupos evidenciou níveis mais altos de sintomas internalizantes, externalizantes, ansiedade e depressão, problemas atencionais, sociais e de comportamento agressivo na SXF quando comparado ao controle com DI. Destes, os problemas de conduta e de pensamento estiveram mais especificamente associados à SXF, enquanto os problemas de conduta e de pensamento foram comuns a condição de DI. Não houve correlações entre QI e os aspectos comportamentais avaliados. Conclusão: Esse estudo evidenciou particularidades cognitivas e comportamentais na SXF, fortalecendo a hipótese da de um perfil específico a esta condição. A DI pode se associar ao aumento do nível de problemas comportamentais e justificando algumas condutas, porém não explica o nível da gravidade e determinadas características presentes na SXF.

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ABSTRACT

The Fragile X syndrome is one of the most frequent forms of familial intellectual disability and the second cause of intellectual disability.It is the result of a change in chromosome X, more specifically the FMR1 gene, which causes partial or complete deficiency of FMRP protein normally expressed in the central nervous system.This aspect has been associated with large variability of cognitive-behavioral manifestations found in this condition, marked by intellectual impairments and behavior disorders. Aims: to evaluate the cognitive aspects, such as intelligence (IQ), verbal skills, nonverbal skills, immediate and short-term working memory, attention, information processing speed of FXS; 2- To compare the cognitive aspects with the control groups, with and without DI; 3- To evaluate behavioral and emotional aspects in the SXF; 4- To compare the frequency of behavioral and emotional aspects of FXS with control groups with and without DI 5- Check for correlations between IQ level and frequency of behavioral and emotional changes in FXS.Method: 49 children and adolescents, both genders, aged between 6 and 16 years old were divided into three groups: one with FXS (FXG, N=14) and two controls, with one having Down syndrome (DG, N=15) and one with typical development (TG, N=20). The instruments used included the WISC-IV and the behavioral scales, Child Behavior Checklist – CBCL and Autism Behavior Check list – ABC. Results: in regard to cognitive aspects, ID was 100% associated with FXS, most frequently at a moderate level.The cognitive profile was nonlinear, with greater impairment in tasks involving processing speed of visual information, semantic memory, working memory and mathematical logical reasoning. Distinct cognitive profiles were found between the groups, with better performance in verbal skills and working memory in SXF when compared to the group with ID. The behavioral aspects to SXF was characterized by higher frequency of behavioral abnormalities when compared to controls, and attention problems, aggressiveness, anxiety and depression the most frequent. The results show higher chances of children and adolescents with FXS present comorbid with ADHD, anxiety and autism. Comparison between groups showed higher levels of FXS of internalizing symptoms, externalizing, anxiety and depression, attentional problems, social and aggressive behavior compared to the control with DI. These problems, of conduct and

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thought were most affected by FXS, while the problems of conduct and thought were common to DI condition. There were no correlations between IQ and behavioral aspects evaluated. Conclusion: This study revealed cognitive and behavioral particularities of FXS, strengthening the hypothesis that this condition presents a specific profile. The conclusion is that ID seems to increase the level of behavioral problems and explain some conduct, while it does not explain the severity of problems and certain characteristics present in FXS.

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LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS

AAIDD American Association on Intellectual and Developmental Disabilities AAMR American Association on Mental Retardation

ABC Autism Behavior Checklist

CBCL Child Behavior Checklist

CID 10 Classificação Internacional de Doenças - 10ª edição

DI Deficiência Intelectual

DP Desvio- padrão

DSM-IV Manual de Diagnóstico e Estatísticos dos Transtornos mentais- 4ª edição DSM-V Manual de Diagnóstico e Estatísticos dos Transtornos mentais- 5ª edição

FMR1 Fragile X Mental Retardion1

FMRP Fragile X Mental Retardation Protein

GD Grupo controle com síndrome de Down

GN Grupo controle sem alterações no desenvolvimento

GXF Grupo com síndrome do cromossomo X Frágil

ICV Índice de Compreensão Verbal

IMO Índice de Memória Operacional

IOP Índice de Organização Perceptual

IVP Índice de Velocidade de Processamento

QI Quociente de Inteligência

SD Síndrome de Down

SXF Síndrome do Cromossomo X Frágil

TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido TDAH Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade

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LISTA DE TABELAS

PÁG. Tabela 1 Distribuição da amostra por grupo investigado, idade, tipo de

escola e ano escolar... 63 Tabela 2 Comparação das discrepâncias da WISC-IV na amostra com SXF

... 65 Tabela 3 Análise das facilidades e dificuldades intra-grupo dos subtestes

WISC-IV... 66 Tabela 4 Estatística descritiva e comparação entre os grupos em relação

ao QI e aos Índices fatoriais da WISC-IV... 68 Tabela 5 Estatística descritiva e comparação entre os grupos em relação

aos subtestes da WISC-IV... 70 Tabela 6 Estatística descritiva e comparação entre os grupos em relação

aos escores principais e às escalas do CBCL e ABC... 72

Tabela 7

Escore total da ABC nos indivíduos e frequência do autismo nos

grupos GD, GXF e GN

... 75 Tabela 8 Correlações entre escores QI Total e CBCL e ABC... 76

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SUMÁRIO

1-INTRODUÇÃO ... 19

2- REVISÃO DA LITERATURA ... 24

2.1- Deficiência Intelectual: definição e diagnóstico ... 24

2.1-Comportamento e aspectos emocionais na DI. ... 28

2.2- Aspectos cognitivos na SXF ... 29

2.3- Aspectos comportamentais na SXF ... 39

2.3.1- TDAH e a SXF ... 41

2.3.2- Transtorno do espectro autista (TEA) e a SXF ... 43

3- OBJETIVOS ... 47

3.1- Objetivo Geral ... 47

3.2- Objetivos específicos ... 47

4- MÉTODO ... 48

4.1- Participantes ... 49

4.1.1- Grupo com a síndrome do cromossomo X Frágil (GXF) ... 50

4.1.2. Grupo controle com síndrome de Down (GD) ... 51

4.1.2- Grupo com sem alterações no desenvolvimento (GN) ... 52

4.2- Instrumentos ... 54

4.2.1- Com os pais ... 54

4.2.2- Com a crianças ou adolescente ... 55

4.3- Procedimentos ... 58

4.4- Análise dos dados ... 59

5- RESULTADOS ... 61

5.1- Caracterização da amostra ... 61

5.2- Aspectos cognitivos ... 64

5.2.1- Caracterização cognitiva SXF- Análise intra-grupo ... 64

5.2.2- Aspectos cognitivos: comparação entre os grupos GXF x GD x GN ... 67

5.3- Análise dos aspectos comportamentais ... 70

5.3.1- Caracterização comportamental SXF ... 70

5.3.2- Aspectos comportamentais: comparação entre os grupos GXF x GD x GN ... 71

(18)

6- DISCUSSÃO ... 76

6.1- Caraterização da amostra ... 76

6.2- Caracterização dos aspectos cognitivos ... 78

6.2.1- Aspectos cognitivos: análise intra-grupo ... 78

6.2.2- Aspectos cognitivos: comparação entre os grupos GXF x GD x GN ... 82

6.3- Aspectos comportamentais ... 85

6.3.1- Caracterização dos aspectos comportamentais ... 86

6.3.2- Aspectos comportamentais: comparação entre os grupos GXF x GD x GN ... 88

6.3- Aspectos cognitivos x comportamento ... 91

6.4- Considerações finais e limitações gerais da pesquisa ... 92

7- CONCLUSÃO ... 94

APÊNDICES ... 105

APÊNDICE A- Termo de Consentimento livre e esclarecido ... 105

APÊNDICE B- Entrevista semi-estruturada ... 107

APÊNDICE C- Cartas de apresentação e autorização das escolas ... 109

Continuação APÊNDICE C- Escola 2 ... 111

APÊNDICE D- Carta de apresentação e autorização APAE ... 112

ANEXOS ... 114

ANEXO A- Parecer do Comitê de Ética em Pesquisa (CEP)... 114

ANEXO B- Questionário Sócioeconômico ... 116

ANEXO C- Escala de inteligência para crianças WeschelerWISC-IV ... 119

ANEXO D-Child Behavior Cheklist ... 120

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1-INTRODUÇÃO

A síndrome do cromossomo X Frágil (SXF) é a forma mais frequente de deficiência intelectual (DI) hereditária e a segunda causa genética, superada apenas pela síndrome de Down (1). Sua frequência é estimada em 1:4000 a 1:6045 nascimentos do sexo masculino (1, 2, 3) e 1:6000 a 1:8000 para o sexo feminino (4, 5).

Segundo Hagerman (7), as estimativas de prevalência da SXF variam e um dos fatores associados a isso está a população adotada como referência. Muitos estudos trazem estimativas considerando crianças com necessidade de educação especial, ou seja, com DI, o que pode ocasionar uma subestimativa da prevalência, já que muitos indivíduos afetados e com problemas emocionais, comportamentais e de dificuldade na aprendizagem podem apresentar nível intelectual dentro da média ou na faixa limítrofe. Em revisão sistemática da literatura recente, utilizando meta-análises, Hunter et al. (6) buscando verificar com acurácia a prevalência da SXF na população geral e evitando o viés de outros estudos cuja estimativa se basearam na população com DI, encontraram prevalência de 1,4:10.000 no sexo masculino e 0,9:10.000 no sexo feminino.

O primeiro registro da SXF foi feito por Martin e Bell por volta de 1943, que descreveram uma genealogia com recorrência de DI em homens, sugerindo que se tratasse de uma condição ligada ao sexo. Em função disso foi conhecida primariamente como síndrome de Martin e Bell (1,8). Em 1969, vinte e cinco anos depois, Herbert Lubs estudo a genealogia de uma família de homens com recorrência de atraso intelectual e observou nos estudos citogenéticos desses pacientes alterações no braço longo do cromossomo X, que passou a ser conhecido como “sítio frágil”. Em 1991, o gene Fragile X Mental Retardation (FMR1) foi identificado e clonado, sendo considerado o responsável pela síndrome e permitindo avanços no diagnóstico e conhecimento sobre a transmissão (1, 8).

Assim, a síndrome recebe essa designação devido à presença do sítio frágil localizado na região do braço longo do cromossomo X, mais especificamente na região Xq27.3. Essa alteração corresponde à expressão citogenética de uma mutação

(20)

ocasionada por expansão de trinucleotídeos CGG (Citosina-Guanina-Guanina) localizada na mesma região, sendo responsável pela quase totalidade dos casos da SXF. (9, 10, 11). Essa expansão de trinucleotídeos CGG se situa antes do primeiro éxon do gene FMR1 e varia nas populações humanas; conforme o número de repetições os indivíduos podem ser classificados em normais (5-50 repetições), com pré-mutação (50-200 repetições) ou mutação completa (acima de (50-200 repetições) (1, 10, 12).

O gene FMR1 é responsável pela produção de uma proteína, designada como Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP). Na mutação completa, o aumento significativo da expansão compromete a expressão do gene, devido a hipermetilação que inibe sua transcrição, causando deficiência completa ou parcial na produção da proteína FMRP (11,13). A FMRP é importante para o desenvolvimento e o funcionamento do sistema nervoso central; déficits em sua expressão podem ocasionar problemas de ordem cognitiva e comportamental (11, 13).

Na mutação completa, ocorrem as manifestações que caracterizam a SXF, enquanto na pré-mutação os indivíduos não apresentam o quadro clínico, principalmente no que se refere ao comprometimento intelectual (DI) (14). Os genes pré‐mutados são meioticamente instáveis e a sequência repetida se expande, chegando à mutação completa, a partir do processo de gametogênese feminina. Deste modo, a pré-mutação pode passar por várias gerações até que se transforme numa mutação completa e apareça uma criança afetada (14).

Durante muito tempo a pré-mutação foi vista como assintomática, mas nos últimos anos também têm sido identificadas várias alterações. Inicialmente nessa condição os níveis do FMR1, FMRP e RNAm (RNA mensageiro- responsável por levar as informações genéticas transcritas no DNA) eram tidos como dentro da normalidade, no entanto, pesquisas recentes demonstraram níveis elevados de FMR1 e RNAm, mesmo quando a FMRP está levemente abaixo ou dentro da normalidade. Há hipótese de que esse aumento pode ocasionar efeito tóxico e a desregulação de algumas proteínas no cérebro, aspecto que pode estar associado a muitas manifestações encontradas em adultos com a pré-mutação (7, 8, 10, 11, 15, 16). A exemplo disso, estão os quadros degenerativos (demências) e a síndrome do tremor e ataxia associados ao X frágil (STASX), que atinge

(21)

40% dos homens e 8% das mulheres com pré-mutação e idade acima de 50 anos (8, 10, 11, 15). Além disso, entre as mulheres, aproximadamente 16 a 25%, podem apresentar insuficiência ovariana precoce.

Outra condição preocupante em mulheres e homens com a pré mutação, é o aumento do risco para a ocorrência de comorbidades psiquiátricas. Embora nem todas as pessoas com pré-mutação manifestem alguma psicopatologia, esses problemas são significativos para 25 a 40% dos portadores (11). Dentre elas, são comuns ansiedade e depressão, além de fobias específicas comportamento obsessivo compulsivo e outros transtornos do humor (10, 11, 15, 16). Taxas elevadas de cortisol têm sido encontradas, fato que pode justificar a resposta aumentada ao estresse. Encontram-se também quadros de dificuldade na aprendizagem e alterações cognitivas, com prejuízo marcante das funções executivas, incluindo a memória operacional, capacidade de auto-regulação e atenção (15,16).

Os indivíduos com mutação completa, ou seja, com a SXF, apresentam características físicas, comportamentais e cognitivas específicas. Ao exame físico, em geral a partir da puberdade, costumam ser observados dismorfismos craniofaciais como macrocefalia, orelhas proeminentes, face alongada com mandíbula proeminente, além de aumento do volume testicular ou macroorquidia, observada em 90% dos homens adultos. Também são descritas manifestações compatíveis com alterações leves de tecido conjuntivo, como hiperextensibilidade articular e prolapso da válvula mitral (1, 4, 8, 11).

Dentre as características comportamentais mais frequentes na mutação completa estão hiperatividade, transtorno da atenção, hipersensibilidade sensorial, impulsividade, ansiedade, comportamentos autísticos, fala perseverativa, comportamentos estereotipados, angústia frente a situações novas, timidez extrema, aversão ao contato ocular, estereotipias motoras em situações de excitação sendo comum a mordedura de mãos e punhos causando calosidades nessas regiões, hetero e auto-agressividade, instabilidade de humor, irritabilidade, baixa tolerância a frustração, condutas obsessivas e boa capacidade imitativa (1, 8, 11, 17).

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Pela herança ligada ao X, sua expressão se diferencia entre os sexos, sendo mais grave no sexo masculino (1). As mulheres com a mutação completa, em geral apresentam um quadro mais leve que o dos homens e parte delas (cerca de um terço) não apresentam alterações (1, 4).

A grande variabilidade de manifestações comportamentais e o fato de não existir um fenótipo muito evidente nos primeiros anos de vida, torna difícil sua detecção e encaminhamento para investigação. Nos níveis mais graves, os sinais de atraso no desenvolvimento são mais evidentes, despertando em várias ocasiões para o atendimento e diagnóstico mais precoce. No entanto, em casos onde os prejuízos são mais sutis, a identificação pode ser tardia (1,18).

O diagnóstico precoce da mutação completa e da pré-mutação possibilita ações em torno das dificuldades das crianças bem como de questões a nível familiar. Quanto antes é feito o diagnóstico, mais cedo há possibilidade do aconselhamento genético, momento oportuno para que o paciente e familiares recebam orientações sobre a transmissão, prognóstico e orientações para a tomada de decisão de gestações futuras (18).

A sensibilização dos profissionais das várias áreas de saúde e educação bem como da própria família quanto à necessidade do diagnóstico, é possível a partir do maior conhecimento sobre a síndrome. Pesquisas nessa área contribuem na descoberta e divulgação dessas informações.

Em revisão bibliográfica sobre os aspectos cognitivos e comportamentais da mutação completa, foi constatada escassez de estudos nacionais e dentre os internacionais, apesar de mais numerosos, ainda apontam para investigação mais detalhada sobre o tema.

Levando em conta o esforço atual para melhorar a atenção à saúde, à educação e à aceitabilidade social da pessoa com DI, este trabalho foi desenvolvido, visando ampliar a compreensão e as especificidades de uma das principais síndromes associadas à DI. A tentativa de descrever pormenorizadamente suas características, em especial seus aspectos cognitivos e comportamentais, pode resultar em um melhor direcionamento nesse campo tão vasto e complexo que é o do atraso intelectual.

(23)

Desse modo, a seguir, no capítulo 2 é apresentada a revisão da literatura que inclui o panorama geral da DI, independente do mecanismo etiológico, abordando principais definições, critérios diagnósticos, classificação dos níveis de gravidade, aspectos da avaliação e as características comportamentais associadas. Posteriormente são abordados os aspectos específicos, cognitivos, comportamentais e emocionais relacionados à SXF.

Nas partes seguintes, no capitulo 3, são explicitados os objetivos desse estudo, no capítulo 4 o método, onde está descrito os participantes, instrumentos utilizados, procedimentos e análise estatística. No capítulo 5, são apresentados os resultados, que serão discutidos no capítulo 6. Por fim, no capítulo 7 estão as conclusões e logo após as referências utilizadas nesse estudo.

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2- REVISÃO DA LITERATURA

2.1- Deficiência Intelectual: definição e diagnóstico

Como a SXF é associada a limitações na inteligência, antes de discutir seu fenótipo, é oportuno definir e compreender a própria DI, que por si só já acarreta uma complexidade de fatores.

Ao se analisar o sistema de Classificação Internacional de Doenças 10ª edição (CID-10) e o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders- DSM) pode-se encontrar diferentes nomenclaturas para a DI. Na CID- 10 é nomeada ainda como Retardo Mental, assim como era no DSM-IV (19). O DSM-V, publicado recentemente no Brasil em 2014, após revisão recente, trouxe a mudança na nomenclatura, utilizando o termo Deficiência Intelectual (ou transtorno do desenvolvimento intelectual) (20).

A decisão pelo uso de determinada designação para um quadro é fundamentada na escolha do termo que melhor abarque a condição. Assim, mudanças na denominação da DI ocorreram conforme novas definições teóricas foram surgindo e nomes antigos passaram a ser vistos como estigmatizantes (21). As discussões sobre o tema nos Estados Unidos resultaram na lei federal “Rosa´s Law”, de 2010, que substituiu o termo Retardo Mental por Deficiência Intelectual, sendo considerada um dos avanços nessa área. Desde então, profissionais das áreas de saúde e educação, periódicos de pesquisa, associações de famílias e a população em geral tem aderido a essa modificação, que passou a ser uma tendência mundial. O uso do termo “Retardo Mental” na antiga versão do DSM (4ª edição) e na ainda vigente CID-10, pode ser atribuído a data de suas respectivas publicações, 1993 e 2003, período em que as essas discussões ainda estavam em andamento (21). Na CID-11, ainda não em vigor, as informações são que a nomenclatura também será revista e adotado o termo “Transtornos do Desenvolvimento Intelectual” (20). Sendo assim, optou-se por utilizar nesse estudo o termo “Deficiência Intelectual”.

Uma importante organização responsável pelo desenvolvimento de estudos em indivíduos com DI é a American Association on Intellectual and Developmental Disabilities

(25)

(AAIDD), antes conhecida como American Association on Mental Retardation (AAMR), sendo que essa alteração no nome se deu em função da mudança da nomenclatura da DI. Desde a publicação do seu manual em 1992, com a nova definição de retardo mental, a AAIDD defende a idéia da DI caracterizada pelo aspecto mais funcional e interacionista do que apenas quantitativo, como por exemplo o quociente intelectual (QI) (22).

No DSM-V, a DI está inserida entre os transtornos do neurodesenvolvimento e é definida como: “transtorno que inclui déficits funcionais tanto intelectuais como adaptativos nos domínios conceitual social e prático” (20 p.33). Para o diagnóstico três critérios devem ser preenchidos:

A. Déficits em funções intelectuais, confirmados tanto pela avaliação clínica como por testes de inteligência padronizados e individualizados.

B. Déficit nas funções adaptativas, com fracasso para atingir padrões de desenvolvimento e socioculturais em relação a independência e responsabilidade social. Tais déficits limitam seu funcionamento diário em vários ambientes.

C. Início dos déficits, tanto intelectuais como adaptativos durante o período do desenvolvimento.

Algumas mudanças, comparando a nova edição V) com a anterior (DSM-IV) e a CID-10, dizem respeito ao maior enfoque na funcionalidade, especificamente para a definição dos níveis de gravidade, que devem ser definidos de acordo com o comprometimento do comportamento adaptativo, o qual determina o nível de apoio necessário. Os níveis são divididos em leve, moderado, grave e profundo.

A CID-10, apesar de incluir aspectos do comportamento e da funcionalidade, indica que o QI é um requisito para a determinação dos níveis, que são classificados em quatro conforme mostra o Quadro 1 (19). Aqui o retardo mental é definido como uma parada no desenvolvimento ou desenvolvimento incompleto do funcionamento intelectual, caracterizado pelo comprometimento das habilidades que determinam o nível de inteligência global, tais como linguagem, motricidade e comportamento social, durante o período de desenvolvimento. Está inserido entre os transtornos mentais e do comportamento.

(26)

Quadro 1- Classificação DI de acordo com níveis de gravidade Nível de gravidade Nível QI Comportamento

Leve 50-69 - Adquirem algum atraso na linguagem, mas a maioria atinge níveis satisfatórios de fala para finalidades cotidianas e manter conversações. - Maioria conseguem total independência em cuidados próprios (atividades de vida diária) e em atividades de vida prática. Nível de desenvolvimento é mais lento que o normal.

- As principais dificuldades são vistas no trabalho e na escola, possuem problemas específicos de leitura e escrita.

- Podem ser auxiliadas pela educação planejada para desenvolver habilidades e compensar seus prejuízos. Deste modo, se beneficiam de treinos, são potencialmente capazes de trabalhos que demandam habilidades práticas ao invés de acadêmicas.

- Há considerável imaturidade comportamental, emocional e social que geram dificuldade em atender a expectativas culturais.

Moderada 35-49 - São lentos no desenvolvimento da compreensão da linguagem, suas realizações nessa área são limitadas. Cuidados pessoais e habilidades motoras são atrasadas e necessitam de supervisão durante toda a vida. - O progresso escolar é limitado, uma proporção dessa população aprende habilidades básicas necessárias para leitura, escrita e cálculo,

- Na vida adulta usualmente são capazes de fazer trabalhos práticos simples, se essas atividades forem cuidadosamente estruturadas e for oferecido supervisão especializada. Vida adulta completamente independente raramente é alcançada, possuem mobilidade, são fisicamente ativos, conseguem estabelecer comunicações e engajar-se em atividades sociais simples.

Grave 20-34 - Necessidade de assistência contínua. Sofrem grau marcante de

comprometimento motor e outros déficits associados.

Profunda Menor que

20

- Limitações graves quanto sua capacidade de agir de acordo com pedidos ou instruções. Maioria é imóvel ou gravemente restritos em sua mobilidade e gravemente prejudicados na linguagem, são capazes de no máximo adquirir formas muito rudimentares de comunicação não verbal.

- Possuem pequena ou nenhuma capacidade de cuidar de suas próprias necessidades básicas e requerem constantes ajuda e supervisão.

Fonte: OMS, 1993.

À semelhança do DSM-V, a AAIDD define a DI pela presença de limitações significativas tanto no funcionamento intelectual (raciocínio, aprendizagem, resolução de problemas) como no comportamento adaptativo, que abrange uma gama de habilidades sociais e práticas cotidianas, que ocorreria antes da idade de 18 anos (21,22).

A AAIDD estabeleceu também um outro modelo de avaliação, com abordagem multidimensional da DI, trazendo uma mudança no olhar para a pessoa com DI, advertindo sobre a importância do enfoque para sua totalidade, ou seja sobre diversos aspectos do seu funcionamento. Tais aspectos foram divididos em cinco dimensões:

(27)

habilidades intelectuais, comportamento adaptativo, participação, interação e papéis sociais, saúde e contexto, sendo que os apoios disponíveis para a pessoa podem influenciar reciprocamente no seu funcionamento individual (Figura 1) (AAMR, 2006). Podemos entender por apoio, os recursos e as estratégias que visam promover o desenvolvimento, interesses e bem estar pessoal além de melhorar o funcionamento do indivíduo (21).

De um modo geral, existem três formas para avaliação e diagnóstico da DI, através do QI (quantitativo), comportamento adaptativo e da intensidade de apoios (funcional). O nível de QI é o mais antigo, enquanto o comportamento adaptativo veio ganhando espaço após modificações na visão da pessoa com DI, conforme mencionado. Em 1992, com o advento do modelo multidimensional da DI, a AAIDD propôs uma nova forma de classificação e avaliação, seguindo critérios mais funcionais, visando determinar a intensidade da necessidade de apoio dos indivíduos com DI. Essa terceira forma de avaliação e classificação inclui quatro níveis de comprometimento, considerando o tempo e a natureza dos apoios, que podem ser intermitentes (caracterizados por sua natureza

Figura 1- Modelo Muldimensional da DI segundo a AAIDD. Fonte: adaptado AAMR, 2006. I. HABILIDADES INTELECTUAIS II. COMPORTAMENTO ADAPTATIVO III. PARTICIPAÇÕES, INTERAÇÕES E PAPEIS SOCIAIS IV. SAÚDE V. CONTEXTO APOIO FUNCIONAMENTO INDIVIDUAL

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episódica ou de curto prazo), limitados (necessidades de apoio limitadas no tempo, mas não intermitentes), extensivos (envolvimento regular a longo prazo, em pelo menos alguns ambientes), pervasivos (caracterizado por sua constância e alto nível de necessidade de apoios) (21).

Regras específicas para o diagnóstico e classificação do DI são exigidas. De acordo com a AAIDD três medidas são requeridas: testes de QI, escala do comportamento adaptativo e a comprovação da idade de início. A avaliação do funcionamento intelectual é fundamental para o diagnóstico e ainda é melhor representada pelas pontuações de QI, desde que utilizados instrumentos adequados, padronizados para idade e cultura. A inserção das limitações do comportamento adaptativo como critério diagnóstico tem o objetivo de incluir os aspectos sociais e reduzir os indivíduos “falsos positivos” identificados em algumas situações específicas com o uso apenas dos testes de QI (21).

No entanto, o uso isolado de medidas adaptativas também pode induzir a erros no diagnóstico. Uma vez que outros aspectos, como prejuízos cognitivos específicos (p.ex., transtorno de linguagem), motivação, aspectos da personalidade, educação, condições médicas, transtornos mentais coexistentes, aspectos culturais, de oportunidade e estimulação, podem influenciar o comportamento adaptativo (20).

2.1-Comportamento e aspectos emocionais na DI.

O comprometimento intelectual ocasiona no indivíduo dificuldade em gerenciar o próprio comportamento. O comprometimento de habilidades, tais como, abstração, raciocínio e funções executivas, dificultam o juízo social, avaliação de riscos, o autocontrole e a regulação das emoções, refletindo em comportamentos mal adaptativos. Os prejuízos na linguagem, por exemplo, geram dificuldade na comunicação e predispõem a comportamentos disruptivos e agressivos. O baixo senso crítico, a ingenuidade e a consciência reduzida quanto a riscos aumentam as chances de esses indivíduos serem manipulados, abusados física e sexualmente e desenvolverem problemas de conduta (20).

(29)

A ocorrência concomitante de transtornos mentais e do neurodesenvolvimento, além de complicações orgânicas e limitações físicas, é comum na DI, com prevalência três a quatro vezes maior do que na população geral. Entre os mais comuns estão os transtornos do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), depressão, bipolar, de ansiedade, do espectro autista (TEA), do movimento estereotipado e transtorno do controle do impulso. Indivíduos com DI principalmente em níveis mais graves podem apresentar comportamentos agressivos e auto-lesivos (20).

Apesar de a DI representar limitações nas habilidades cognitivas e comumente estar associada a alterações comportamentais em seus mais variados níveis, independente de um diagnóstico etiológico específico, há estudos mostrando a ocorrência de perfis específicos associados a algumas síndromes genéticas. Nessas condições, as habilidades cognitivas poderiam não ser expressas de forma linear, havendo menor dificuldade em algumas e maior em outras (6, 10, 23, 24)

2.2- Aspectos cognitivos na SXF

Há poucos estudos que descrevem o perfil cognitivo na SXF, dentre os existentes, o uso de diferentes instrumentos de avaliação, variação de faixas etárias, diversos grupos controles e métodos de análise dificultam a comparação entre eles. Alguns aspectos são consistentes com outras formas de DI e não específicos a SXF, no entanto estudos também sugerem aspectos específicos a essa condição (6).

O quadro de deficiência intelectual está presente na maioria dos casos da SXF. Aproximadamente 85% dos homens e 25 a 50% das mulheres com mutação completa têm QI inferior a 70, ou seja, apresentam déficit intelectual (1, 10, 11), porém uma parcela de mulheres podem não apresentar DI, manifestando apenas leves problemas na aprendizagem (10).

Os escores de QI no gênero feminino variam da faixa média a deficitária, com maior predomínio entre as faixas limítrofes e médio inferior, entre 70 e 90 pontos de QI (1, 10, 13). Entre as mulheres com DI, a maioria possui DI leve e uma minoria está no nível moderado. Nos homens, o nível de comprometimento intelectual varia de leve a

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profundo, sendo o moderado o de maior frequência (1, 3, 10, 13). De acordo com Murray et al. (1), cerca de 80% dos homens apresentam nível de moderado a profundo com pontuações de QI menor que 50.

Dyer-Friedman et al. (25) avaliaram o QI de 120 crianças (80 meninos e 40 meninas) com SXF. O QI nas meninas variou entre a faixa média inferior e limítrofe, enquanto os meninos tiveram o QI na faixa deficitária. A relação entre gênero e QI, ou melhor as diferenças robustas verificadas pelos testes de QI entre homens e mulheres na SXF, justifica-se pela transmissão ligada ao X (26). O menor comprometimento ou maior QI observado nas mulheres se relacionam a existência de dois cromossomos X, sendo um deles inativo e o outro normal, gerando consequentemente alguma produção da FMRP (4, 9, 11,13). Isso pode ser observado em estudos que aferem a FMRP, onde os resultados mostram nível menor dessa proteína em meninos com mutação completa, quando comparados às meninas com mutação completa e a indivíduos com pré-mutação (27).

Quanto à correlação entre o QI e a FMRP, há evidências que, quando os níveis da FMRP são mais altos, o prejuízo cognitivo é menor (13). Essa relação é mostrada também em condições específicas como o mosaicismo ou a pré mutação, onde há descrições de maiores taxas da FMRP e nível de QI que na mutação completa (13). Na mesma linha, Kover et al. (28), demonstraram que há correlação positiva significativa entre os níveis da FMRP e do QI, encontrando um acréscimo de 50% nas taxas da FMRP associado ao aumento de 20 pontos na escala de QI.

Quanto à evolução do QI na SXF, ao contrário do que é observado em alguns outros distúrbios do neurodesenvolvimento, nos quais a capacidade intelectual se mantém estável com o avanço da faixa etária, estudos longitudinais verificaram um decréscimo com o decorrer da idade. O que tem sido sugerido como sendo uma consequência da progressiva disfunção neurológica demonstrada em uma proporção desses indivíduos afetados (1, 13). O progresso do desenvolvimento intelectual é relatado como lento e apesar de não perderem habilidades, sua capacidade cognitiva real vai se distanciando cada vez mais do esperado para sua idade cronológica, levando a declínios nas pontuações de QI (principalmente no QI não verbal) (13, 28, 30). Quando

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comparada à trajetória do QI entre os gêneros esse declínio mostrou ser mais acentuado nos homens (30).

Além da capacidade cognitiva global deficitária, a literatura também registra a existência de um perfil neuropsicológico na SXF. Cornish et al. (10), analisando os resultados de décadas de pesquisas, consideram que a SXF não é apenas definida pelo nível de comprometimento cognitivo, mas sim por um perfil peculiar com pontos fortes e fracos que a diferenciam de outros distúrbios do neurodesenvolvimento como o autismo, a síndrome de Down e a síndrome de Willians. O ponto central para essa conclusão foi o fato das pesquisas focarem para além dos sintomas comuns ao atraso no desenvolvimento, salientando a relevância de identificar vias distintas e processos específicos relacionados ao fenótipo da SXF. (10)

No âmbito nacional, Pegoraro (24) por exemplo, ao comparar três síndromes (Prader Willi, Williams e a SXF) encontrou características peculiares a cada condição. Os resultados mostraramhabilidade de linguagem verbal praticamente preservada na síndrome de Willians e destreza em atividades visuo-construtivas na síndrome de Prader Willi. Já dentre as dificuldades, a síndrome de Williams se destacou devido ao maior prejuízo na capacidade visuo-espacial e a SXF e a síndrome de Prader-Willi apresentaram déficits nas habilidades de linguagem verbal. Segundo esse estudo, os resultados fornecem suporte à existência de perfil cognitivo a essas síndromes genéticas. Apesar do déficit intelectual geral, o funcionamento é caracterizado por pontos fortes e fracos (habilidades cognitivas), diferentes em cada etiologia.

Conners et al., (23) em revisão da literatura, investigaram os diferentes processos da memória em três condições genéticas, síndrome de Down, síndrome de Willians e SXF e também mostraram a existência de distintos perfis nessas três condições associadas a DI. Segundo esses pesquisadores, na DI vários processos da memória podem ser prejudicados de formas diferentes, especialmente em grupos com diferentes causas. Na síndrome de Down foi identificada relativamente (dentro da própria condição) boa habilidade de memória imediata visual e evocação fonológica rápida e pobre memória operacional. Na SXF, deficiências graves foram descritas na memória operacional, memória imediata e na aprendizagem de informações, já a memória de

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longo prazo pode não ser tão afetada em meninos com SXF. Na síndrome de Willians, ao contrário, foi encontrada boa capacidade de memória operacional (verbal e visual), evocação fonológica e memória semântica.

Estudo utilizando a WISC-III, encontrou diferenças entre os sexos quanto aos resultados e discrepâncias nas escalas de QI. As meninas apresentaram maiores pontuações de QI que os meninos. Considerado o desempenho dentro do grupo de meninas, desempenho melhor foi observado na escala de compreensão verbal e velocidade de processamento e um desempenho pior na escala de resistência a distractibilidade. Por outro lado, no grupo de meninos, não foram observadas diferenças entre os índices das escalas do WISC-III (25).

Para avaliar se o perfil cognitivo apresentava diferenças conforme o sexo, Freund e Reiss (29), utilizando a escala Stanford Binnet, avaliaram uma amostra de 23 homens e 11 mulheres com a SXF. Em ambos foi observado maior prejuízo na habilidade de memória de curto de prazo para estímulos visualmente abstratos e habilidades quantitativas. Por outro lado, relativo ponto forte (melhor desempenho dentro da própria condição) foi observado na memória de curto prazo para estímulos visuais com significado. Analisando os gêneros separadamente, identificou-se no gênero masculino pontos relativamente fortes nas habilidades verbais, na compreensão verbal e fraquezas em habilidades visuo-espaciais e coordenação motora, o que não ocorreu no grupo feminino. Nos homens o raciocínio verbal foi significativamente maior que a memória de curto prazo. No gênero feminino os resultados foram inconclusivos devido à distribuição uniforme das habilidades. No entanto, utilizando análise exploratória, as mulheres apresentaram fraquezas na memória de curto prazo com conteúdo sequencial não verbal e como força relativa destacou-se a memória de curto prazo com estímulo verbal sequencial.

Van Der Molen et al. (30) também investigaram o perfil cognitivo na SXF, avaliando raciocínio não verbal, habilidades verbais, não verbais, memória e funções executivas. Os resultados mostraram a existência de três subgrupos com tipos distintos de funcionamento intelectual global (níveis diferentes de idade mental), com baixo, intermediário e melhor funcionamento. Concluíram ainda que o perfil cognitivo na SXF é

(33)

desarmônico, com pontos fortes e fracos em cada domínio neuropsicológico avaliado entre os sujeitos que a possuem. Padrões semelhantes de funcionamento foram encontrados nos três subgrupos, com destaque para o melhor desempenho em tarefas relacionadas a conteúdos concretos e menor desempenho a partir de conteúdos envolvendo raciocínio abstrato. Mais especificamente, foram observados pontos fortes no reconhecimento visuo-perceptual (memória de reconhecimento), aprendizagem associativa concreta (habilidade tida como “poupada”) e vocabulário, enquanto um maior prejuízo foi observado nas habilidades de memória de curto prazo, memória operacional e em atividades com maior demanda do funcionamento executivo. Segundo os pesquisadores os perfis dos subgrupos conduzem à noção de um perfil cognitivo robusto em homens com SXF independentemente do nível de desempenho.

Modelos de trabalho como os citados acima, os quais caracterizam o perfil neuropsicológico, além de pesquisas com neuroimagem onde tem se descoberto alterações anatômicas-funcionais em regiões como o córtex frontal, tem evidenciado falhas (funcionais e estruturais) no sistema gerenciador do cérebro e impulsionado estudos sobre as funções executivas na SXF.

As funções executivas são um conjunto de funções responsáveis pelo gerenciamento das habilidades cognitivas e, consequentemente, do comportamento. São processos essenciais para o comportamento orientado a um objetivo e servem para controlar e regular o processamento da informação pelo cérebro. Participam processos cognitivos amplos como: planejamento, atenção seletiva, controle inibitório, memória operacional, flexibilidade cognitiva e fluência do pensamento (31).

A região frontal e o giro do cíngulo anterior consistem em importantes regiões do cérebro, pois são responsáveis pelo gerenciamento do nosso comportamento, ou seja, nelas estão localizadas as funções executivas (31). Os resultados em medidas de atenção e do funcionamento executivo são consistentes aos achados em estudos sobre o desenvolvimento neurológico onde são relatadas alterações na região pré-frontal na SXF (11, 32). Peng et al. (32), investigaram se a região do núcleo caudado, onde alargamento é comumente encontrado na SXF, estaria associada com circuito pré-frontal

(34)

e correlacionado com as anormalidades comportamentais e cognitivas. Como resultados encontraram correlações positivas entre essas condições.

Usando testes neuropsicológicos para avaliar as funções executivas e exame de imagem com ressonância magnética, Bray et al. (33), acompanharam longitudinalmente (período de 1-5 anos) 59 crianças e adolescentes com SXF e 83 controles sem alterações no desenvolvimento (idade 9-22 anos). O objetivo foi comparar a trajetória das funções executivas e a maturidade do desenvolvimento cerebral na adolescência. Em relação ao grupo controle, o grupo com SXF apresentou diferenças significativas, com aumento no volume do núcleo caudado as quais foram persistentes no decorrer do tempo, enquanto no córtex pré- frontal foram observadas alterações, ou seja, mudanças significativas durante esse período. De modo similar, a diminuição ou aumento lento dos escores em tarefas que envolvem habilidades de raciocínio visuo-espacial e fluência verbal (funções executivas) estiveram correlacionadas com aumento da idade, ou seja, com a maturação cerebral. Juntos esses achados sugerem que as alterações na maturação córtex pré-frontal durante a adolescência podem contribuir para a persistência ou o aumento dos déficits na SXF.

Em outro estudo conduzido por Hooper et al. (34), foram evidenciados também déficits nas funções executivas. Os autores compararam meninos com mutação completa a controles com desenvolvimento sem alterações, pareados por idade mental e nível de educação materna. Os resultados mostraram prejuízo significativo na capacidade de controle inibitório, memória operacional, flexibilidade cognitiva, auto ajustamento e planejamento na SXF. Resultados indicaram que meninos com SXF, podem vivenciar desafios com a resolução de problemas, planejamento e na implementação de estratégias para aprendizagens e situações sociais, acentuando-se na medida em que há aumento da exigência das funções executivas. Considerando as variáveis idade mental, medicação e sintomas autistas, o único preditor para as funções executivas foi a idade mental, impactando mais especificamente as habilidades de flexibilidade cognitiva e memória operacional. Os autores concluíram que déficits nas funções executivas em meninos com SXF, não são unicamente atribuíveis a atrasos no desenvolvimento, mas sim a verdadeiros déficits neurocognitivos.

(35)

Baker et al. (35), descreveram a memória operacional como sendo um dos déficits centrais na SXF. Ao avaliarem as funções executivas encontraram em indivíduos do sexo masculino com SXF déficit generalizado em memória operacional, tanto na alça fonológica como na alça visuo-espacial, quando comparados a crianças e adolescentes sem alterações no desenvolvimento. O nível da complexidade da tarefa (maior ou menor exigência do sistema executivo atencional) teve efeito mínimo sobre o desempenho.

Van de Molen et al. (36) investigaram os processos cognitivos que poderiam se relacionar ao prejuízo na flexibilidade cognitiva e na capacidade de adaptação as mudanças do ambiente, comumente descritos na SXF. Indivíduos adultos com SXF foram comparados a três grupos controles, um de indivíduos adultos com mesma idade cronológica, outro de crianças com desenvolvimento sem alterações e mesma idade mental e o terceiro de indivíduos com síndrome de Down e a mesma idade mental. O grupo com SXF apresentou pior desempenho na flexibilidade cognitiva que os demais controles, principalmente em tarefas envolvendo aprendizagem reversa, cujo alto índice de erros foi marcado por respostas perseverativas. Com o aumento da complexidade dos estímulos foi observado aumento de erros por distração a estímulos irrelevantes (36).

O prejuízo na atenção consiste em outro aspecto importante a ser analisado na SXF. Munir, Cornish e Wilding (37) avaliaram o perfil neuropsicológico da atenção em jovens com sexo masculino. Para tanto, examinou diferentes processos atencionais (atenção seletiva, dividida e sustentada) e o funcionamento executivo em um grupo com a mutação completa, comparando seu desempenho a um grupo com síndrome de Down (pareados por idade mental) e meninos sem alterações no desenvolvimento, porém subdivididos em grupos com e sem problemas atencionais (também pareados pela idade mental). Os resultados obtidos na bateria de testes atencionais mostraram que na SXF os déficits são mais elevados do que nas três condições controles e que o maior prejuízo ocorreu em tarefas atencionais que envolveram inibição e seleção de informações relevantes. Resultados também indicaram que essa população exibe perfil atencional diferente dos apresentados pelos controles. Comparando com a síndrome de Down, jovens com a SXF apresentaram pior desempenho na atenção seletiva, dividida, sustentada e na inibição e melhor desempenho em tarefas de funcionamento executivo

(36)

envolvendo organização de resposta. Em relação aos grupos sem alterações no desenvolvimento com boa atenção e pobre atenção, o grupo com SXF apresentou pior desempenho em todas as medidas atencionais, com exceção no tempo de resposta, cujo resultado não apontou diferenças entre os grupos, demonstrando não haver um tempo de reação significativamente reduzido nos indivíduos com SXF (37).

Um resumo dos estudos das habilidades cognitivas mencionados é apresentado no Quadro 2.

Quadro 2- Resumo dos estudos envolvendo habilidades cognitiva na SXF. Autores Participantes Número de

participantes (n)

Faixa

etária Instrumentos Utilizados Principais achados

Freund e Reiss, 1999

Meninos e meninas com

mutação completa Amostra Total: 34 Meninos n=23 Meninas n=11

3-24

anos - Stanford Binet 4 ª ed. Ambos os gêneros: Pontos fracos na memória de curto prazo para estímulos visuais abstratos e ponto forte nas habilidades verbais.

Gênero masculino: relativo ponto forte em habilidades verbais, compreensão e pontos fracos em habilidades visuo-espacial e coordenação motora. Munir, Cornish, Willding, 2000

Meninos com mutação completa.

Três grupos controles: - Meninos com Síndrome de Down (SD).

- Meninos com desenvolvimento adequado subdivididos em grupo com pobre atenção (GPA) e sem queixa atencionais (GSA). SXF n= 25 SD n= 25 GPA n= 25 GSA n= 25 SXF= 8-15 anos SD= 7-15 anos GPA e GSA=5-10 anos - BPVS- British Picture Vocabulary Scale short form (fornece idade mental verbal); - TEAch- Test of Everyday Attention of children;

- WATT- Wilding Attention Test for Children;

Meninos com SXF exibiram déficits mais elevados de atenção e no funcionamento executivo (pincipalmente na capacidade de inibição de resposta) que os controles, demonstrando que o perfil atencional se difere da SD e é muito mais acentuado do que em indivíduos com queixas de falta de atenção.

Dyer- Friedman et al.2004

Meninos e meninas com mutação completa. Controle- irmãos e irmãs com desenvolvimentoadequado. Amostra total n= 120 Meninas=40 Meninos n= 80 - WISC-III e WISC-IV; - HOME;

- The Special Curriculum Opportunity Rating Scale (SCORS).

- Grupo SXF: Meninos pior desempenho que meninas. - Meninas apresentaram QI faixa médio inferior a limítrofe, meninos todos obtiveram classificação intelectualmente deficiente. - Através de medidas de QI, grupo com meninas apresentaram pontos fortes nas habilidades verbais, compreensão verbal e velocidade de processamento. No grupo dos meninos essas diferenças não foram observadas. - Os resultados das comparações QI dos pais, FMRP, idade e

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qualidade do ambiente com medidas cognitivas mostraram influência dos aspectos biológicos/genéticos e ambientais na capacidade cognitiva.

Hooperet

al., 2008 Meninos com mutação completa. Grupo controle com desenvolvimento normal pareados por idade mental.

Amostra total

n= 54 7-13 anos - Leiter-R (Screener IQ Breve do Leiter); - CARS (Childhood Autism Rating Scale);

- The Day- Night Task; - CNT (Teste de Contigência Naming);

- WJ-III (Woodcock- Tests Jonhson) subtestes de memória operacional, velocidade de processamento e de planejamento.

- Nepsy- II Torre.

- Comparando com grupo controle e controlando as variáveis educação materna e idade mental, resultados mostraram déficits significativos nas F.E: na memória operacional, flexibilidade cognitiva, planejamento e velocidade de processamento. - Único preditor para as F.E foi idade mental. Idade mental foi mais especificamente correlacionada com as habilidades de flexibilidade cognitiva e planejamento. Van der Molen et al, 2010.

Homens com mutação

completa Amostra total n= 43 18-48 anos - SON-R 2-7 e SON-R 5-17- Snijders and Oomen Non-Verbal Intelligence Test; - Peabody Picture Vocabulary Test III.

- Kaufman Assessment Baterry- K-ABC II.

- Revised Amsterdam Children Inteligence Test 2- “RAKIT” - Dutch Laguage Test for children TVK.

- Cambridge neuropsychological Automated Baterry -CANTAB

-Prejuízo na memória de curto prazo, memória operacional, habilidades verbais mais complexas envolvendo raciocínio e tarefas com maior demanda do funcionamento executivo. - Fraquezas: Habilidades não verbais, de execução para conteúdos abstratos.

- Pontos fortes- Habilidade verbais, de reconhecimento viso-perceptivo, vocabulário, desempenho cognitivo relacionado com conteúdo concreto.

Backer et al., 2011

Meninos com mutação completa.

Grupo controle meninos sem alterações no desenvolvimento pareados por idade mental.

SXF n = 40 7-13 anos

WJ-III- Subtestes memória operacional fonológica: Memória para palavras (baixa exigência sistema executivo atencional), Números invertidos (complexidade moderada), Memória de trabalho auditiva (alta complexidade).

- Subtestes Leiter-R medidas de memória operacional espacial: Memória espacial (baixa complexidade), Memória reversa (complexidade moderada) e a tarefa N- Back alto nível de complexidade.

- CARS - Leiter- R QI.

- Resultados sugerem déficit generalizado na memória operacional, tanto na alça fonológica como na visuo-espacial.

Tais prejuízos independem do nível de complexidade da tarefa. - Dentro do grupo com SXF, o desempenho foi estatisticamente significativo pior nas tarefas envolvendo a alça fonológica quando comparada a alça visuo- espaciais.

Van Der Molen, 2012

Homens, adultos com mutação completa. Três grupos controles: crianças com desenvolvimento normal SXF n=27 SD n=20 Adultos normais - SON-R 2-7 e SON-R 5-17.

- CANTAB. -Achados habilidade sugerem de deslocamento que a atencional na SXF é caracterizada por déficit na aprendizagem reversa, onde os erros apresentados foram

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pareadas pela idade mental, adultos pareados com mesma idade cronológica, e síndrome de Down.

n = 31 Crianças n= 40

estatisticamente maiores devido a respostas perseverativas. -Com aumento da complexidade dos estímulos aumentou também o tipo de erro por distração a estímulos irrelevantes.

Por se tratar de uma síndrome com transmissão hereditária, geralmente as famílias com SXF são compostas por mais de uma pessoa afetada,seja com a mutação completa ou pré-mutação. A presença da DI nos familiares pode ser uma variável a modificar a estrutura do ambiente e refletir nos aspectos socioeconômicos-culturais. Discussões em torno do impacto desses aspectos no desenvolvimento de crianças e adolescentes com a SXF tem sido realizadas na literatura, mas os achados ainda são inconclusivos (25, 27, 28).

Kover et al. (28) por exemplo, estudaram a relação dos aspectos socioeconômicos–culturais com o QI na SXF. Não encontraram nos resultados correlações entre as variáveis analisadas tais como, escolaridade dos pais, QI materno e renda familiar com o QI de adolescentes com mutação completa.

Em contrapartida outros pesquisadores confirmaram a influência dos aspectos ambientais sobre o QI. Dyer Friedman et. al. (25) concluíram que tanto a qualidade do ambiente como os aspectos biológicos e genético são preditores significativos do QI em crianças com SXF, todavia esses fatores específicos afetam de forma diferenciada entre os sexos. Os níveis da FMRP nos meninos foram correlacionados positivamentecom QI e com a escala de resistência a distratibilidade (WISC-III); a idade também foi fator fortemente associado ao QI apenas no sexo masculino, sendo a correlação negativa. O QI dos pais contribuiu significativamente para medidas nos dois sexos, sendo que no masculino esteve correlacionado positivamente às escalas de organização perceptual (raciocínio fluido) e velocidade de processamento, enquanto nas meninas esteve correlacionada apenas a velocidade de processamento. Uma observação interessante foi a dessa correlação ter sido observada no grupo controle com irmãos que não apresentavam atraso no desenvolvimento; além disso, o QI dos pais foi um fator significativo associado a todos os resultados de medidas cognitivas. Por fim, analisando a interferência da qualidade do ambiente nas habilidades cognitivas, foram encontradas

(39)

correlações significativas com QI total, habilidades verbais e de atenção na SXF. De acordo com esse achado, Kauffman et al. (27) também descreveram que níveis da FMRP e QI dos pais interferem no QI de indivíduos com a SXF.

Na SXF, cognição e comportamento não podem ser dissociados. A literatura tem apontado os aspectos neuropsicológicos como altamente correlacionados a expressão comportamental, estabelecendo uma rede de associações entre alterações genéticas, cerebrais (estruturais e/ou funcionais), comprometimento cognitivo e alterações comportamentais.

2.3- Aspectos comportamentais na SXF

Conforme dito anteriormente, a DI propicia o surgimento de alterações de conduta, prejuízos emocionais e comorbidades psiquiátricas, devido muitas vezes a dificuldade do indivíduo afetado responder a expectativas e demandas do ambiente. No entanto, discute-se a presença de fenótipos comportamentais diferenciados nas diversas síndromes genéticas, como na SXF.

Hatton et al. (38), examinaram problemas de comportamento em 59 meninos (entre 4-12 anos) com a SXF utilizando escala de comportamento Child Behavior Checklist (CBCL). Aproximadamente 49% da amostra apresentaram escores na faixa limítrofe e acima da normalidade (T-score > 63) na escala total problemas de comportamento, destacando maior incidência de sintomas nas escalas atencionais e de pensamento (56-57% da amostra), seguidos da escala de problemas sociais (26 %). Além disso, as escalas de problemas de pensamento e problemas sociais estiveram correlacionadas ao comportamento autista. Esses sintomas foram acompanhados longitudinalmente durante três anos, verificando sua estabilidade ao longo do tempo.

Outro estudo também utilizando o CBCL caminhou nessa direção, apontando maior freqüência de problemas atencionais, sociais e de conduta em indivíduos com SXF (17). Esses autores avaliaram os aspectos comportamentais em 30 crianças e adolescentes com SXF, na faixa etária entre 5-18 anos, e os compararam a dois grupos controles, um de indivíduos com DI inespecífica (n=30) e outro com quadro de TDAH

Referências

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