UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
FELÍCIO CHUEIRI NETO
Infecção de corrente sanguínea em pós-operatório de transplante hepático: análise de 452 pacientes em 10 anos
Bloodstream infection in early post-surgery liver transplant: an analysis of 452 patients over 10 years
CAMPINAS 2017
FELÍCIO CHUEIRI NETO
Infecção de corrente sanguínea em pós-operatório de transplante hepático: análise de 452 pacientes em 10 anos
Bloodstream infection in early post-surgery liver transplant: an analysis of 452 patients over 10 years
Dissertação apresentada à pós-graduação do Departamento de Cirurgia da Faculdade de Ciências Médicas Unicamp, para obtenção do título de mestre em Ciências, na área de Fisiopatologia Cirúrgica.
Masters dissertation presented to Post-Graduate School of Medical Sciences of the State University of Campinas Department of Surgery in order to obtain the title of master in Sciences, field of Surgical Pathophysiology.
Orientadora: Profª. Drª. Elaine Cristina de Ataíde
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA DISSERTAÇÃO DEFENDIDA PELO ALUNO FELÍCIO CHUEIRI NETO, E ORIENTADO PELA PROFA. DRA. ELAINE CRISTINA DE ATAÍDE.
Campinas 2017
BANCA EXAMINADORA DA DEFESA DE MESTRADO
FELÍCIO CHUEIRI NETO
ORIENTADOR: Profa. Dra. Elaine Cristina de Ataíde
MEMBROS:
1. PROFA. DRA. ELAINE CRISTINA DE ATAÍDE
2. PROF. DR. RENATO FERREIRA DA SILVA
3. PROFA. DRA. RAQUEL SILVEIRA BELLO STUCCHI
Programa de Pós-Graduação em Ciências da Cirurgia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas.
A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros da banca examinadora encontra-se no processo de vida acadêmica do aluno.
Dedico este trabalho À minha mãe, Marilane, que sempre fez o impossível para me dar todas as
condições que precisei. À minha irmã, Priscilla, por estar sempre ao meu lado nas minhas escolhas. Ao meu pai Felício (in memorian) , por tanta preocupação e carinho . À minha querida avó Albertina (in memorian), por ter me ensinado tanto sobre a vida.
Agradecimentos
À minha querida orientadora e amiga Profa. Dra. Elaine Cristina de Ataíde, pela orientação e paciência durante esta jornada.
Às minhas mestras queridas, Profa. Desanka Dragosavac e Profa. Ilka Boin, pelos incontáveis ensinamentos desde minha graduação e até hoje.
À Profa. Raquel Stucchi, pela atenção e apoio na realização deste trabalho.
Aos residentes de Medicina Intensiva e Cirurgia do Aparelho Digestivo, em especial Lucas Amaral Emídio, pelo apoio durante a execução deste trabalho.
À Câmara de Pesquisa - Serviço de Estatística - FCM, em especial à estatística Cleide Aparecida Moreira Silva, pela paciência, atenção e disponibilidade
À equipe multiprofissional da Unidade de Terapia Intensiva do Hospital de Clínicas da Unicamp, por permitir que este e tantos outros trabalhos se traduzam em um cuidado de qualidade aos nossos pacientes.
Resumo
Introdução: A infecção de corrente sanguínea é afecção grave e associada a altas morbidade e mortalidade, especialmente na sua apresentação mais grave - choque séptico. Pacientes receptores de transplante hepático apresentam risco maior de desenvolverem esta complicação, especialmente no pós-operatório recente. Assim, é necessário conhecimento da epidemiologia local dos centros transplantadores e melhor entendimento das infecções de corrente sanguínea nesta população.
Objetivos: Avaliar, em um único centro, a incidência de infecções de corrente sanguínea microbiologicamente comprovadas em receptores de transplante hepático até o 60º dia pós-operatório, assim como a frequência relativa dos patógenos causadores dessas infecções. Avaliar a sobrevida dos pacientes com infecção de sanguínea por patógenos sensíveis e resistentes a múltiplas drogas, comparativamente. Avaliar a possível relação entre MELD, MELD sódio e albumina sérica pré-transplante e a incidência de infecções de corrente sanguínea. Avaliar a concordância entre colonização pré-operatória e o agente causador da infecção de corrente sanguínea.
Materiais e métodos: Foram levantados dados dos pacientes submetidos a transplante hepático entre janeiro de 2005 e junho de 2016, no Hospital das Clínicas da Universidade Estadual de Campinas. Os dados coletados referem-se à causa do transplante, tempo de permanência em unidade de terapia intensiva, tempo de sobrevida, MELD e MELD sódio do paciente, culturas pré-operatórias, albumina sérica pré-operatória e todas as hemoculturas coletadas
nos 60 primeiros dias pós-transplante.
Resultados: No período estudado, 452 pacientes foram submetidos a transplante hepático. As principais causas de transplante foram cirrose por hepatite C (33,79%), seguida por cirrose alcoólica (15,87%). Cento e seis pacientes tiveram um total de 155 episódios de infecção de corrente sanguínea, dos quais 45,8% foram causadas por patógenos multidroga resistentes. Não houve tendência linear ao aumento de ocorrência de patógenos multidroga resistentes. A sobrevida dos pacientes com infecção de corrente sanguínea por patógeno multidroga resistente foi significativamente menor (p=0,023) do que a dos pacientes sem infecção. Houve relação entre albumina sérica, MELD e MELD sódio com a ocorrência de infecção de corrente sanguínea, sendo que aumento de cada ponto no MELD e MELD sódio aumentam em 6,3% e diminuição de 1g/dL na albumina aumenta em cerca de duas vezes o risco de infecção de corrente sanguínea por patógenos multidroga resistente. Apenas seis dos 106 pacientes que tiveram infecção de corrente sanguínea tiveram o mesmo agente isolado previamente em culturas de vigilância.
Conclusão: A incidência de infecção de corrente sanguínea entre receptores de transplante hepático no pós-operatório recente é alta, e associada à maior mortalidade quando causada por patógenos multidroga resistentes. Em nossa amostra não existe uma concordância entre os agentes isolados em culturas de vigilância e os agentes causadores das infecções de corrente sanguínea. O resultado destas culturas deve ser utilizado com cautela na escolha de terapia antimicrobiana empírica.
Abstract
Introduction: Bloodstream infection is a major complication that affects patients undergoing liver transplant surgery, markedly during the first 60 days following surgery. They are associated with high morbidity and mortality, especially when septic shock is present. Therefore, it is important to acknowledge local epidemiology as well as their course in liver transplant recipients.
Objective: Evaluation, in a single center, of microbiologically proven bloodstream infection incidence in liver transplant recipients during the first 60 days following surgery. Evaluation of causative agents' relative frequency. Evaluation of comparative survival for patients with bloodstream infection caused by multridrug resistant organisms versus those without bloodstream infection. Evaluation of relation between MELD, MELD sodium and serum albumin determination and the incidence of bloodstream infections. Evaluation of concordance between colonization prior to surgery and causative agents of bloodstream infections.
Materials and methods: We collected data from patients who underwent liver transplant surgery from January 2005 to June 2016, at State University of Campinas General Hospital. Collected variables were: cause of liver disease, intensive care unit length of stay, survival time, MELD, MELD sodium, pre-operative surveillance cultures, serum albumin determination prior to surgery and all blood cultures that were collected until post-operative day 60.
Results: During the studied period, 452 patients underwent liver transplant surgery. Most frequent cause of liver disease was hepatitis C (33.79%),
followed by alcoholic liver disease (15.87%). 106 patients had 155 episodes of microbiologically proven bloodstream infection, of which 45,8% were caused by multidrug resistant organisms. There were no trends in frequency of multidrug resistant organisms. Survival of patients with multidrug resistant bloodstream infection was significantly lower (p=0.023) than that of patients with no bloodstream infection. There was clear relation between MELD, MELD sodium and serum albumin determination with occurrence of bloodstream infection. Each incremental point in MELD or MELD sodium yielded a 6.3% increase in risk of developing multidrug resistant bloodstream infection. Each incremental point in serum albumin determination yielded a two-fold decrease in risk of developing multidrug resistant bloodstream infection. Only six of 106 patients who had bloodstream infection had previous colonization by the infection causative pathogen.
Conclusion: Incidence of bloodstream infection among liver transplant recipients during early post-operative period is high and associated with higher mortality if multidrug resistant organisms are the causative agents. In our sample there was no concordance between colonization prior to surgery and bloodstream infection causative organisms. Results of these cultures should be used cautiously to choose empirical antimicrobial treatment.
Siglas e abreviaturas % Porcentagem ≤ Menor ou igual a ≥ Maior ou igual a BGN Bactérias gram-negativas BGP Bactérias gram-positivas
CDC Center for diseases control and prevention
CHC Carcinoma hepatocelular
DP Desvio padrão
EP Erro padrão
FCM Faculdade de Ciências Médicas
FK506 Tacrolimus
g/dl Grama por decilitro
HC Hospital de Clínicas IC Intervalo de confiança ICN Inibidor de calcineurina
ICS Infecção de corrente sanguínea
MELD Model for end-stage liver disease
MELDNa Model for end-stage liver disease with sodium incorporation
mg/dl Miligrama por decilitro
MDR Resistente a múltiplas drogas
Na Sódio
Não-MDR Não resistente a múltiplas drogas
N Frequência absoluta
OR Odds ratio
RNI Relação normatizada internacional do tempo de protrombina
ROC Receiver operating characteristic
SAS Statistical Analysis System
SPSS Statistical Package for the Social Sciences
UNICAMP Universidade Estadual de Campinas UTI Unidade de Terapia Intensiva
Lista de Tabelas
Tabela 1 - Distribuição das variáveis na população estudada. ... 32 Tabela 2 - Causas de hepatopatia que levaram ao transplante hepático. Destacadas três causas mais comuns. ... 33 Tabela 3 - Distribuição dos pacientes listados para transplante por situação especial. ... 34 Tabela 4 - Frequência de colonização de pacientes por germes específicos. . 35 Tabela 5 - Infecções de corrente sanguínea (ICS) separadas pelos patógenos isolados, ordenados por frequência. ... 37 Tabela 6 - Frequência de infecções de corrente sanguínea (ICS) agrupada por bactérias multidroga resistentes (MDR) e não-MDR por período de ocorrência a partir da data do transplante. ... 39 Tabela 7 - Análise descritiva das infecções de corrente sanguínea por bactérias multidroga resistente e não-multidroga resistente, estratificadas por ano. ... 41 Tabela 8 - Análise descritiva das infecções de corrente sanguínea por fungos, bactérias gram-negativas e bactérias gram-positivas, estratificadas por ano. . 43 Tabela 9 - Probabilidade acumulada de sobrevida dos pacientes em 30, 60 e 90 dias a partir do transplante, dividido por grupos ... 47 Tabela 10 - Associação entre as variáveis estudadas e a ocorrência ou não de infecção de corrente sanguínea. ... 47 Tabela 11 - Análise descritiva e comparações entre grupos de pacientes com infecção de corrente sanguínea (ICS). ... 49 Tabela 12 - Análise de regressão logística para estudo das infecções de corrente sanguínea (ICS). ... 50
Tabela 13 - Valores de sensibilidade, especificidade, acurácia e melhor ponto de corte obtidos através das curvas receiver operating characteristics (ROC) para as variáveis estudadas. ... 53 Tabela 14 - Análise descritiva e comparação da situação especial com a ocorrência de infecção de corrente sanguínea. ... 53
Lista de figuras
Figura 1 - Análise descritiva das infecções de corrente sanguínea (ICS) por bactérias multidroga resistente (MDR) e não-MDR, estratificadas por ano. ... 42 Figura 2 - Análise descritiva das infecções de corrente sanguínea (ICS) por tipos de patógeno, estratificadas por ano. ... 44 Figura 3 - Curva de Kaplan-Meier entre ausência de infecção de corrente sanguínea (ICS), ICS por patógenos multidroga resistente (MDR) e ICS por outros patógenos. ... 46 Figura 4 - Curva receiver operating characteristics (ROC) da albumina para discriminar infecção de corrente sanguínea.. ... 51 Figura 5 - Curva receiver operating characteristics (ROC) do escore MELD (model for end stage liver disease) para discriminar infecção de corrente sanguínea... 52 Figura 6 - Curva receiver operating characteristics (ROC) do escore MELDNa (model for end stage liver disease with sodium incorporation) para discriminar infecção de corrente sanguínea. ... 52
Sumário
1 Introdução ... 18
1.1 Transplante hepático ... 18
1.2 Infecção de corrente sanguínea ... 20
1.3 Infecções de corrente sanguínea em transplante hepático ... 22
2 Objetivos ... 25 2.1 Objetivo geral ... 25 2.2 Objetivos específicos ... 25 3 Materiais e métodos ... 26 3.1 Critérios de inclusão ... 26 3.2 Critérios de exclusão ... 26 3.3 Método ... 26 3.3.1 Análise estatística ... 29 3.3.2 Aspectos éticos ... 30 4 Resultados ... 32 5 Discussão ... 55 6 Limitações ... 60 7 Conclusão ... 61 6 Referências bibliográficas ... 62 Anexos ... 65
1 Introdução
1.1 Transplante hepático
O transplante hepático ortotópico - procedimento que consiste na retirada de um fígado doente e substituição por outro órgão homólogo ou parte dele, na mesma posição - é o tratamento de escolha para diversas doenças hepáticas, terminais e agudas. Este procedimento foi descrito como factível em humanos inicialmente em 1963 por Starlz (1) e tem evoluído até hoje, quando a qualidade de vida em longo prazo dos pacientes submetidos a este procedimento é considerada similar à da população geral (2).
Em 2001, com a descrição de um modelo matemático com melhor capacidade de prever a sobrevida de pacientes com doença hepática avançada - model for end-stage liver disease (MELD) - foi alterado o sistema de alocação de órgãos, priorizando pacientes com maior risco de mortalidade. O sistema leva em consideração bilirrubina, creatinina e razão normatizada internacional (RNI) do tempo de protrombina (3). No Brasil, o MELD foi adotado como critério para alocação de órgãos a partir da publicação da portaria 1160 de 29 de maio de 2006.
A portaria prevê ainda que algumas situações com gravidade clínica independente do MELD sejam incluídas em lista de transplante com pontuação especial. As principais indicações nesta categoria são carcinoma hepatocelular dentro dos critérios de Milão (4) e sem indicação de ressecção, polineuropatia amiloidótica familiar (PAF) graus I e II, síndrome hepatopulmonar, carcinoma fibrolamelar irressecável restrito ao fígado, tumor neuroendócrino, adenomatose múltipla irressecável e doenças metabólicas como fibrose cística,
19 doença de Wilson, oxalose primária, deficiência de alfa-1-antitripsina e glicogenose tipo I e tipo IV. Outras situações emergenciais recebem prioridade absoluta, como falência primária do enxerto, pacientes anepáticos por trauma ou falência do enxerto, e insuficiência hepática aguda dentro dos critérios do King's College (5).
Nos períodos iniciais do transplante hepático, a taxa da sobrevida era bastante restrita, com números ao redor de 22% em uma série inglesa de 1970. Na ocasião, a mortalidade precoce foi associada a diversos fatores como complicação cirúrgica, preservação do órgão e fenômenos imunológicos (6).
Com a descrição da atividade imunossupressora da ciclosporina A - uma droga inibidora da calcineurina (ICN) - em 1976 por Borel (7), e a condução de estudos em animais mostrando aumento sobrevida de aloenxertos com seu uso (8, 9), houve uma mudança no tratamento imunossupressor. Até então, este tratamento baseava-se em azatioprina associada a corticosteróides (1, 6).
Em 1979 foi descrito o uso da ciclosporina para receptores de transplantes de rim, pâncreas e fígado (10), levando a uma mudança no tratamento imunossupressor utilizado. A partir daí, houve aumento dramático na sobrevida dos pacientes submetidos ao transplante de fígado, com descrição de 74% de sobrevida em um ano e 65% em cinco anos em uma série de 1000 pacientes publicada já em 1988 (11). A partir desse evento, o transplante hepático passou a ser considerado com uma técnica de tratamento amplamente aceita.
Posteriormente, na década de 90, após a descoberta do tacrolimus, um macrolídeo inibidor de calcineurina (ICN) isolado do fungo Streptomyces tsukubaensis, sua aplicação no transplante de fígado com o objetivo de reduzir
episódios de rejeição passou a ser estudada (12). Em 1994, estudos multicêntricos conduzidos tanto na Europa quanto nos Estados Unidos da América mostraram um benefício do tacrolimus em relação à ciclosporina na prevenção de episódios de rejeição celular aguda e rejeição refratária, sem, contudo, alterar sobrevida. Ainda foi observada uma tendência à menor incidência de complicações infecciosas associadas ao tacrolimus, embora tivesse como efeito negativo uma maior nefrotoxicidade (13, 14).
Mais recentemente, desde meados dos anos 2000, os inibidores do mechanistic target of rapamycin (mTOR) foram introduzidos como agentes adjuvantes na imunossupressão de rotina de transplantados hepáticos selecionados. Esta medida visa, entre outros, à redução da dosagem dos ICN e dos efeitos colaterais destas drogas (15, 16).
Concomitantemente, a azatioprina - utilizada como associação ao ICN na imunossupressão - foi substituída pelo micofenolato. Esta droga, da mesma classe, mostrou-se mais eficaz e segura com relação à prevenção de rejeição do que a azatioprina (17).
Ao passo que a rejeição como fator de comprometimento do resultado do transplante hepático tem sido progressivamente controlada, as infecções, em especial as infecções de corrente sanguínea (ICS), permanecem como uma causa importante de morbimortalidade nesta população (18).
1.2 Infecção de corrente sanguínea
A infecção de corrente sanguínea, segundo os critérios do Center for Disease Control and Prevention (CDC) (19), é classificada como comprovada
21 microbiologicamente ou sepse clínica. No primeiro caso, duas amostras de hemoculturas coletadas de sítios diferentes positivas para germes contaminantes de pele, ou uma única positiva para germes patogênicos, são necessárias para comprovação microbiológica. No segundo caso, os sinais e sintomas segundo as definições de sepse vigentes na ausência de outro foco presumido são considerados como diagnósticos. Em ambos os casos a infecção não pode estar relacionada a outro foco para que se considere como primária (19).
A ICS consiste em um problema presente em todas as unidades de terapia intensiva (UTI), especialmente em associação ao uso de cateteres venosos centrais. Contudo, a sua incidência varia de acordo com os perfis específicos de cada unidade. Há relatos de séries com prevalência de 12,6% em UTI clínico-cirúrgica (20) e 7,5% em UTI cárdio-cirúrgica (21).
Em estudo recente realizado por Mehl e colaboradores na Noruega, há relato de aumento lento da incidência de ICS com diminuição da mortalidade, atribuído pelos autores a possível melhora na detecção das culturas e início precoce de antibioticoterapia. Neste estudo observa-se também aumento progressivo e lento de resistência a múltiplas drogas (22).
Para a prevenção do aparecimento das infecções associadas à assistência, como infecções urinárias associadas à sonda vesical de demora, ICS associadas ao uso de cateteres venosos centrais e pneumonia associada à ventilação mecânica, existem diversas recomendações publicadas pelo CDC (23-25).
As complicações atribuídas às ICS são de grande importância. Em estudo recente, observou-se um aumento do risco de morte em 30 dias de 40% para pacientes que desenvolveram a doença (26). Os agravos associados a esta complicação estão muito relacionados à terapia antimicrobiana adequada iniciada de modo oportuno (26), o que tem se tornado mais complicado com o aparecimento de patógenos que apresentam resistência a múltiplas drogas. A resistência a múltiplas drogas, definida de forma geral como resistência a pelo menos um agente de pelo menos três classes (27), surge como complicação do uso extenso de antimicrobianos na prática clínica. A administração de antimicrobianos pode gerar pressão seletiva em populações bacterianas através da eliminação dos clones bacterianos susceptíveis permitindo a sobrevivência e replicação dos clones resistentes (28, 29).
O aumento progressivo desta resistência a múltiplas drogas consiste em um desafio na prática clínica, especialmente na escolha da terapia antimicrobiana empírica adequada. O grande impacto das ICS por patógenos multirresistentes parece estar associado não apenas aos patógenos em si, mas à escolha antimicrobiana adequada ou não (26).
1.3 Infecções de corrente sanguínea em transplante hepático
Pacientes receptores de transplantes de órgãos sólidos estão particularmente sujeitos a infecções. Em especial no primeiro mês pós-operatório estas infecções são majoritariamente compostas por infecções nosocomiais (30) A ICS é um importante fator de mortalidade e morbidade entre pacientes submetidos a transplantes de órgãos sólidos (31), especialmente aqueles
23 submetidos ao transplante de fígado (32, 33), que têm maior risco para apresentá-la como complicação precoce (33).
A ICS representa, nesta população, a manifestação mais grave de um quadro infeccioso, com descrições de mortalidade chegando a 50% quando o choque séptico está associado (31) ou quando há plaquetopenia acompanhando o quadro (34, 35).
A etiologia dessas infecções e o foco primário variam, com tendência ao crescimento da incidência de multirresistência à antibioticoterapia entre os bacilos gram-negativos (36-38). Os agentes causadores são diferentes entre os centros, com relatos de maior incidência de gram-negativos nos últimos anos (33, 36, 39). Em uma série publicada em 2013 por Kim e colaboradores, os agentes causadores eram em sua maioria bactérias multirresistentes (40). Os fatores de risco para o desenvolvimento de ICS no transplante hepático incluem idade aumentada do receptor, longos períodos com acessos vasculares centrais, diabetes, disfunção renal pré e pós transplante e hipoalbuminemia (41). Outros fatores descritos como associados ao desenvolvimento de bacteremia são Classe C de Child-Pugh, toracoascite pré-operatória, infecção por citomegalovírus, incompatibilidade ABO e doadores com idade mais avançad a(42).
A profilaxia antimicrobiana, com foco especial nas infecções de sítio cirúrgico, é uma estratégia utilizada na tentativa de reduzir complicações infecciosas nos pacientes submetidos a transplante hepático, embora dados conflitantes existam na literatura a respeito de sua eficácia (43). As estratégias antimicrobianas utilizadas são bastante variáveis entre centros (44), o que
dificulta a análise comparativa e interpretação dos resultados destas estratégias.
Existe ainda, como forma de prevenção de infecções pós-cirúrgicas, a descontaminação intestinal seletiva com uso de antibióticos não absorvíveis para redução de flora intestinal. Apesar de haver tendência na literatura existente a comprovar sua eficácia, esta modalidade não é recomendada rotineiramente pela sua difícil aplicabilidade e, principalmente, risco de seleção de patógenos multirresistentes (45).
O entendimento da epidemiologia local e dos fatores de risco para estas complicações graves, portanto, pode auxiliar a identificar os pacientes de maior risco, guiar o esquema antimicrobiano empírico a ser adotado para cada instituição e prevenir resistência antimicrobiana.
25 2 Objetivos
2.1 Objetivo geral
Avaliar a incidência de infecção bacteriana de corrente sanguínea e a frequência relativa dos agentes causadores em receptores de transplante de fígado em um único centro.
2.2 Objetivos específicos
Avaliar incidência de infecção de corrente sanguínea laboratorialmente comprovada em receptores de transplante hepático.
Avaliar períodos de maior incidência das infecções - primeira a quarta semanas e segundo mês pós-transplante.
Avaliar sobrevida dos pacientes com e sem ICS, comparar a sobrevida dos pacientes separados em grupos – grupo 0, sem infecção, grupo 1, com infecções por patógenos multidroga resistente (MDR) e grupo 2, com infecção por patógenos não-MDR.
Avaliar tendência temporal de mudança da frequência relativa dos germes causadores de ICS.
3 Materiais e métodos
3.1 Critérios de inclusão
Foram incluídos todos pacientes submetidos a transplante hepático ortotópico total no Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas entre janeiro de 2005 e junho de 2016, independente da técnica cirúrgica utilizada, da idade e das características clínicas do paciente.
3.2 Critérios de exclusão
Não houve critérios de exclusão - foram incluídos todos pacientes.
Considerando o principal objetivo de avaliar perfil patogênico isolado em culturas, a exclusão de óbitos menores que 48h provocaria perda de possíveis episódios de ICS na casuística e, portanto, optamos por não excluir estes pacientes.
3.3 Método
27 os transplantes realizados entre junho de 2005 e junho de 2016 no Hospital de Clínicas (HC) da Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP. Os prontuários hospitalares e o banco de dados informatizado do laboratório foram acessados em busca das seguintes variáveis:
Causa hepatopatia;
Presença de carcinoma hepatocelular;
Sexo;
Idade;
MELD e MELDNa, calculado a partir dos exames coletados imediatamente antes da cirurgia;
Última albumina sérica pré-transplante (prazo máximo de 30 dias)
Tempo de permanência em UTI no pós-operatório imediato (não foram contabilizadas eventuais readmissões à UTI após a alta do pós-operatório imediato);
Culturas de vigilância (definidas para este fim como swabs anal, vaginal, nasofaríngeo e orofaríngeo coletados imediatamente antes da cirurgia)
Hemocultura do doador (quando disponível)
Cultura de líquido ascítico do receptor coletada imediatamente antes da cirurgia (quando disponível)
Cultura do líquido de perfusão do enxerto (quando disponível).
Hemoculturas dos pacientes coletadas imediatamente antes do transplante;
Hemoculturas dos pacientes coletadas entre o dia zero e o dia 60 pós-operatório.
Os casos de infecção de corrente sanguínea laboratorial foram definidos como ao menos duas amostras de hemoculturas positivas para germes de característica ou uma amostra positiva para germes conhecidamente patogênicos. Culturas coletadas com mais de sete dias de intervalo positivas para mesmo germe foram contabilizadas como episódios separados de infecção, enquanto culturas positivas para o mesmo germe dentro deste período foram consideradas o mesmo episódio. A finalidade deste critério é evitar que a incidência fosse subestimada, uma vez que não foi possível coletar dados sobre presença de foco infeccioso retido. Culturas que tiveram mais de um germe obedecendo aos critérios anteriores foram consideradas como dois episódios independentes com mesma data de ocorrência. Pacientes com mais de um transplante foram considerados único caso, para cálculo de sobrevida. Os patógenos foram considerados isoladamente e posteriormente agrupados em categorias: gram-positivos, gram-negativos, e fungos; resistentes a múltiplas drogas (MDR) e não-MDR (apenas para bactérias). Para definição de multirresistência a drogas foram utilizados os critérios do CDC (46).
A rotina do serviço inclui coleta de amostras de culturas no momento da internação para o transplante, constituídas por hemocultura, culturas de swab nasal, oral, vaginal e anal, cultura de líquido ascítico (quando puncionável). São coletadas ainda culturas do líquido de perfusão e é recebida uma amostra de hemocultura do doador. Após o procedimento, não há protocolo para coleta de novas culturas, sendo solicitadas apenas quando existe suspeita clínica de infecção.
29 Todos os pacientes submetidos a transplante estão sujeitos à terapia antimicrobiana profilática com ampicilina e sulbactam protocolarmente por 48h. Ocasionalmente, baseado nas culturas de vigilância coletadas previamente ao procedimento, este esquema pode ser alterado.
O esquema padrão de imunossupressão após 2012 baseia-se em indução basiliximab 20mg após a reperfusão e no quarto dia pós-operatório, seguida do início de ICN e micofenolato sódico. Até 2012 o esquema utilizado era composto de indução com metilprednisolona seguido de redução gradual diária da dose da droga e início precoce de ICN e micofenolato.
3.3.1 Análise estatística
Foi realizada análise descritiva com apresentação de tabelas de frequência das variáveis categóricas, com valores de frequência absoluta (n) e relativa (%), e medidas de posição e dispersão-média, desvio padrão, valores mínimo e máximo, e mediana, para as variáveis numéricas.
Para comparação de proporções foi utilizado o teste Qui-quadrado ou o teste de Fisher, quando necessário.
Para comparação de medidas numéricas entre dois grupos foi utilizado o teste de Mann-Whitney.
Para avaliação de tendências lineares em longo prazo foi utilizado o teste de Cochran-Armitage.
Para identificar fatores associados ao óbito foi utilizada a análise de regressão logística univariada e múltipla.
Para identificar fatores associados à sobrevida foi utilizada a análise de regressão de Cox univariada e múltipla.
A análise de sobrevida atuarial foi realizada utilizando-se o método de Kaplan-Meier (1958) e o teste de Breslow.
O processo de seleção de variáveis utilizado foi o “stepwise”.
Para determinação de valores de corte foi utilizada a curva ROC (Receiver Operating Characteristic) que expressa a relação entre a sensibilidade e especificidade de um determinado teste.
O nível de significância adotado para os testes estatísticos foi 5%.
Os programas computacionais utilizado foram o SAS System for Windows (Statistical Analysis System), versão 9.4. SAS Institute Inc, 2002-2012, Cary, NC, USA e o SPSS for Windows, versão 16.0. SPSS Inc, Chicago, Illinois, USA.
3.3.2 Aspectos éticos
Como foi realizada análise de dados contidos em prontuários médicos a respeito de procedimentos já realizados e os sujeitos da pesquisa não tiveram nenhum tipo de identificação, foi concedida a dispensa do termo de
31 consentimento livre e esclarecido. A coleta de dados não foi feita de forma direta e, portanto, não trouxe nenhum tipo de desconforto ou constrangimento aos sujeitos. O projeto de pesquisa foi avaliado e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UNICAMP, sob o parecer 1555811 (Anexo I).
4 Resultados
Ao todo, foram analisados os 452 pacientes submetidos a transplante hepático ortotópico total entre janeiro de 2005 e junho de 2016. Destes, 125 eram mulheres (27,65%) e 325 homens (72,35%), com idade média de 50 anos (±12 anos). A permanência média em UTI foi de 13,97 dias (±21,81 dias). O MELD médio dos pacientes foi de 19 (±8), com mediana também em 19 (6 - 45). A albumina média foi de 3,23 g/dL (±0,68 g/dL) e mediana de 3,10 g/dL (1,3 - 5,2 g/dL). As variáveis estão descritas na Tabela 1.
Tabela 1 - Distribuição das variáveis na população estudada.
Variável N
Sexo (M/F) 327 (72,35%) / 125 (27,65%)
Idade (anos) 50 ± 12
Tempo de seguimento (dias) 1180 (±1305) Permanência em UTI (dias) 13,97 (±21,81)
MELD 19 (±8)
MELD Na 20 (±8)
Albumina (g/dL) 3,28 (±1,39)
M, masculino; F, feminino; UTI, unidade de terapia intensiva; MELD, model for end stage liver disease; MELD Na, model for end stage liver disease with sodium incorporation.
A situação mais comum que levou ao transplante hepático foi cirrose pelo vírus C isoladamente (147 casos, 33,26%), seguida por álcool (71 casos, 16,06%), associação entre vírus C e álcool (55 casos, 12,44%), cirrose criptogênica (45 casos, 10,18%) e insuficiência hepática aguda (26 casos, 5,88%, Tabela 2).
33 Tabela 2 - Causas de hepatopatia que levaram ao transplante hepático. Destacadas três causas mais comuns. Dados faltantes em 11 casos.
Motivo Frequência Percentual
Hepatite C 149 33,79
Etilismo 70 15,87
Hepatite C + Etilismo 55 12,47
Criptogênica 45 10,2
Insuficiência hepática aguda 26 5,90
Hepatite B 15 3,40
Hepatite autoimune 11 2,49
Colangite esclerosante 9 2,04
Hepatite B + Etilismo 9 2,04
Doença policística 7 1,59
Cirrose biliar primária 6 1,36
Hepatite B + C 5 1,13
Doença de Wilson 4 0,91
Budd-Chiari 3 0,68
Carcinoma hepatocelular isolado 3 0,68
Polineuropatia amiloidótica familiar 3 0,68
Deficiência de alfa1-antitripsina 2 0,50
Atresia de vias biliares 2 0,45
Cirrose biliar secundária 2 0,45
Hemocromatose 2 0,45
Motivo Frequência Percentual
Rejeição crônica 2 0,45
Hepatite B + C + etilismo 2 0,45
Adenomatose 1 0,23
Fanconi 1 0,23
Hepatite autoimune com colangite esclerosante 1 0,23
Hepatossarcoma 1 0,23
Metástase 1 0,23
Tumor neuroendócrino 1 0,23
Trombose de artéria hepática 1 0,23
Do total, 163 transplantes foram realizados em pacientes listados por situação especial, equivalente a 38,36% do total. Destes casos, a maioria teve diagnóstico de carcinoma hepatocelular (28,6%), seguidos de insuficiência hepática aguda (5,1%). Os dados estão representados na Tabela 3.
Tabela 3 - Distribuição dos pacientes listados para transplante por situação especial. Dado faltante em um caso.
Situação especial Frequência Percentual
Sem situação especial 278 61,64
Carcinoma hepatocelular 129 28,60
Insuficiência hepática aguda 23 5,10
Ascite refratária 10 2,22
35
Situação especial Frequência Percentual
Polineuropatia amilodótica familiar 2 0,44
Doença policística 2 0,44
Síndrome hepatopulmonar 2 0,4
Adenomatose 1 0,22
Trombose de artéria hepática 1 0,22
Doença de Wilson 1 0,22
As análises de cultura de vigilância (anal, vaginal, oral e nasal) foram negativas em 247 pacientes. Os demais tiveram em geral colonização por apenas um germe. A frequência de colonização por germes específicos está representada na Tabela 4.
Tabela 4 - Frequência de colonização de pacientes por germes específicos.
Patógeno N
Não colonizado 217
Staphylococcus aureus Oxa S 139
Staphylococcus aureus Oxa R 42
Escherichia coli 15
Enterococcus faecium VanR 11
Enterococcus faecalis 9
Streptococcus agalactiae (grupo B) 9
Klebsiella pneumoniae 8
Patógeno N Staphylococcus sp (coagulase
negativo)
6
Escherichia coli ESBL 5
Streptococcus sp (grupo viridans) 4
Candida albicans 3
Klebsiella pneumoniae ESBL 3
Klebsiella oxytoca 3
Pseudomonas aeruginosa 3
Acinetobacter baumanii MDR 2
Enterococcus faecium 2
Enterococcus gallinarum VanR 2
Acinetobacter baumanii 1
Candida glabrata 1
Enterobacter cloacae 1
Enterococcus casseliflavus VanR 1
Enterococcus sp 1 Klebsiella sp 1 Morganella morganii 1 Neisseria sp 1 Proteus sp 1 Serratia marcescens 1 Staphylococcus haemoliticus 1 Streptococcus anginosus 1 Streptococcus pneumoniae 1
MDR, resistente a múltiplas drogas; ESBL, produtora de beta-lactamase de espectro estendido; VanR, resistente à vancomicina, PC, produtora de carbapenemase; Oxa S, sensível à oxacilina; Oxa R, resistente à oxacilina.
37
Houve um total 155 episódios de infecção de corrente sanguínea nos 60 primeiros dias pós-transplante, ocorrendo em 106 pacientes (não foi possível recuperar culturas em cinco pacientes). Destes 106 pacientes, 75 apresentaram apenas um episódio de ICS; 21, dois episódios; 7 três episódios; 2, quatro episódios e 1, cinco episódios. A relação dos germes causadores das ICS está na Tabela 5.
Tabela 5 - Infecções de corrente sanguínea (ICS) separadas pelos patógenos isolados, ordenados por frequência.
Patógeno N
Acinetobacter baumanii MDR 13
Klebsiella pneumoniae ESBL 12
Pseudomonas aeruginosa 12 Pseudomonas aeruginosa MDR 10 Klebsiella pneumoniae PC 9 Staphylococcus haemoliticus 8 Candida albicans 7 Enterococcus faecalis 7 Escherichia coli 7
Staphylococcus aureus resistente à oxacilina 7
Klebsiella pneumoniae 6
Serratia marcescens 6
Staphylococcus epidermidis 6
Enterobacter cloacae ESBL 5
Patógeno N
Burkholderia cepacea 4
Enterobacter cloacae 4
Escherichia coli ESBL 4
Enterobacter aerogenes 3 Proteus mirabilis 3 Candida tropicalis 2 Corynebacterium amycolatum 2 Acinetobacter lwoffi 1 Candida glabrata 1 Candida sp não-albicans 1 Citrobacter freundii 1 Citrobacter koseri 1 Enterococcus faecium 1 Nocardia brasiliensis 1
Pantoea agglomerans ESBL 1
Staphylococcus hominis 1
Staphylococcus aureus sensível à oxacilina 1
Staphylococcus capitis 1
Staphylococcus saprophyticus 1
Streptococcus sanguis 1
Total 155
MDR, multidroga resistente; ESBL, produtor de beta-lactamase de espectro estendido; PC; produtora de carbapenemase.
De todos pacientes que tiveram ICS (106), 94,34% não tiveram isolado o mesmo patógeno em suas culturas de vigilânica. Apenas 1 paciente teve isolado o mesmo patógeno em cultura de vigilância e líquido ascítico, 3 tiveram apenas no líquido ascítico e 2 apenas nas culturas de vigilância.
39 Dos 155 episódios de ICS, 29,03% ocorreram entre 0-7 dias, 22,58% entre 8 e 15 dias, 10,32% entre 16 e 21 dias, 8,39% entre 22 e 28 dias e 29,68% entre 29 e 60 dias. Quando separados por patógenos MDR e não-MDR, não houve diferença entre a ocorrência nos períodos. Não houve tendência linear a aumento ou queda da frequência ao longo do tempo. Dados apresentados na Tabela 6.
Tabela 6 - Frequência de infecções de corrente sanguínea (ICS) agrupada por bactérias multidroga resistentes (MDR) e não-MDR por período de ocorrência a partir da data do transplante. Não houve diferença significativa ou tendência linear.
Período (dias) 0 - 7 8 - 14 15 - 21 22 - 28 29 - 60 Total
MDR N 21 12 9 4 20 66 % 53,85 37,50 60,00 33,33 43,48 45,83 Não-MDR N 18 20 6 8 26 78 % 46,15 62,50 40,00 66,67 56,52 54,17 Total N 39 32 15 12 46 144 % 27,08 22,22 10,42 8,33 31,94 100,00 Valor p = 0,4095 (Qui-quadrado) Valor p = 0,4576 (Cochran-Armitage)
MDR, multidroga resistente; não-MDR, não multidroga resistente.
Quando agrupados por MDR e não-MDR e estratificados por ano de ocorrência, não se observou tendência linear à mudança no perfil. Do total, 66 episódios (45,83%) foram causados por germes MDR e 78 (54,17%) foram
causados por germes não-MDR. Os dados estão representados na Tabela 6 e Figura 1.
Da mesma forma, os episódios foram agrupados por agente causador entre fungos, gram-negativos e gram-positivos e estratificados por ano de ocorrência. Neste agrupamento houve diferença significativa da distribuição entre os anos (p=0,0022, Fisher). Do total, 11 episódios (7,10%) foram causados por fungos, 102 (65,81%) por bactérias negativas e 42 (27,10%) por bactérias gram-positivas. Os dados estão representados na Tabela 8 e Figura 2.
41 Tabela 7 - Análise descritiva das infecções de corrente sanguínea por bactérias multidroga resistente e não-multidroga resistente, estratificadas por ano.
2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Total MDR N 2 7 3 13 8 5 7 2 1 6 7 5 66 % 33,33 70,00 42,86 56,52 42,11 38,46 58,33 18,18 10,00 66,67 58,33 41,67 45,83 Não-MDR N 4 3 4 10 11 8 5 9 9 3 5 7 78 % 66,67 30,00 57,14 43,48 57,89 61,54 41,67 81,82 90,00 33,33 41,67 58,33 54,17 Pacientes transplantados N 24 15 23 53 49 50 47 35 45 39 49 23 452 Total ICS N 6 10 7 23 19 13 12 11 10 9 12 12 144
Valor p = 0,1358 (teste Qui-quadrado)
Valor p = 0,5011 (teste de Cochran-Armitage)
Figura 1 - Análise descritiva das infecções de corrente sanguínea (ICS) por bactérias multidroga resistente (MDR) e não-MDR, estratificadas por ano.
2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 MDR 2 7 3 13 8 5 7 2 1 6 7 5 Não-MDR 4 3 4 10 11 8 5 9 9 3 5 7 0 2 4 6 8 10 12 14 Fr e q u ê n ci a
43
Tabela 8 - Análise descritiva das infecções de corrente sanguínea por fungos, bactérias negativas e bactérias gram-positivas, estratificadas por ano. Houve diferença significativa entre os anos, valores destacados em negrito.
2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Total Fungos N 1 1 2 4 1 0 0 0 1 1 0 0 11 % 14,29 9,09 22,22 14,81 5,00 0,00 0,00 0,00 9,09 10,00 0,00 0,00 7,10 BGN N 3 10 5 17 19 9 8 8 7 6 7 3 102 % 42,86 90,91 55,56 62,96 95,00 69,23 66,67 72,73 63,64 60,00 58,33 25,00 65,81 BGP N 3 0 2 6 0 4 4 3 3 3 5 9 42 % 42,86 0,00 22,22 22,22 0,00 30,77 33,33 27,27 27,27 30,00 41,67 75,00 27,10 Pacientes transplantados N 24 15 23 53 49 50 47 35 45 39 49 23 452 Total N 7 11 9 27 20 13 12 11 11 10 12 12 155 Valor p = 0,0022 (Fisher)
Figura 2 - Análise descritiva das infecções de corrente sanguínea (ICS) por tipos de patógeno, estratificadas por ano. GN, gram-negativo, GP, gram-positivo. 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Fungos 1 1 2 4 1 0 0 0 1 1 0 0 GN 3 10 5 17 19 9 8 8 7 6 7 3 GP 3 0 2 6 0 4 4 3 3 3 5 9 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Fr e q u ê n ci a
45 Foram calculadas sobrevida média e mediana dos pacientes com e sem ICS nos primeiros 60 dias, sendo encontrado um tempo de seguimento médio de 2336 dias (desvio padrão 119) e mediano de 2603 dias para os pacientes sem ICS, contra média de 1629 dias (desvio padrão 193) e mediana de 186 dias (erro padrão 128) para pacientes com ICS. Contudo, quando comparadas curvas de sobrevida pelo teste de Breslow não houve diferença significativa entre as distribuições (p=0,087).
Para avaliar pacientes que tiveram ICS por germe MDR, foram calculadas sobrevida média e mediana destes pacientes, sendo encontrado um tempo de seguimento médio de 1350 dias (desvio padrão 250) e mediano de 64 dias para os pacientes com ao menos 1 episódio de ICS por MDR, contra média de 1909 dias (desvio padrão 287) e mediana de 488 dias para pacientes com ICS por germes não-MDR. Quando comparadas as sobrevidas dos pacientes sem ICS, com ICS por patógeno não-MDR e com ao menos um episódio de ICS por patógeno MDR, houve diferença significativa entre a sobrevida dos pacientes com ICS por MDR e os pacientes que não tiveram ICS (p=0,023, teste de Breslow).
Figura 3 - Curva de Kaplan-Meier entre ausência de infecção de corrente sanguínea (ICS), ICS por patógenos multidroga resistente (MDR) e ICS por outros patógenos. Houve diferença significativa entre as distribuições, valor-p=0.023 (teste de Breslow). Diferença entre ausência de ICS e ICS por MDR.
A sobrevida em 90 dias (
Tabela 9) dos pacientes que não tiveram ICS foi de 69,2% (EP 2,5%), dos que tiveram ICS por germe não-MDR foi de 66,0% (EP 6,7%) e dos pacientes que tiveram ICS por germe MDR, 48,2% (EP 6,7%).
47
Tabela 9 - Probabilidade acumulada de sobrevida dos pacientes em 30, 60 e 90 dias a partir do transplante, dividido por grupos (0, nenhum episódio de infecção de corrente sanguínea; 1, ao menos um episódio por patógeno multirresistente; 2, infecção de corrente sanguínea por patógeno não multirresistente).
Probabilidade acumulada (EP) Grupo 0 Grupo 1 Grupo 2
30 dias 72.1% (2.4%) 67.9% (6.2%) 72.0% (6.3%) 60 dias 70.4% (2.5%) 51.8% (6.7%) 68.0% (6.6%) 90 dias 69.2% (2.5%) 48.2% (6.7%) 66.0% (6.7%) EP, erro padrão.
As variáveis estudadas foram analisadas nas populações com e sem ICS, sendo encontrado uma associação estatisticamente significativa entre albumina sérica, tempo de permanência de na UTI, MELD e MELDNa com a ocorrência de ICS (Tabela 10).
Tabela 10 - Associação entre as variáveis estudadas e a ocorrência ou não de infecção de corrente sanguínea.
Variável Média Mediana
Sem ICS Com ICS Sem ICS Com ICS p
Idade (anos)
Tempo Seguimento (dias) 1220 (1292) 1019 (1311) 713 ( 0 - 4473) 192 (1 - 4288) 0,3931 Tempo de UTI (dias) 10 (15) 26 (33) 6 ( 0 - 140) 15 (0 - 187) <0,0001 MELD 19 (8) 21 (8) 18 (6 - 45) 20 (7 - 42) 0,0056 MELDNa 19 (8) 22 (8) 19 (6 - 45) 22 ( 7 - 42) 0,0037 Albumina 3,28 (0,69) 3,06 (0,62) 3,2 (1,3 - 5,2) 3,00 (1,90 - 4,60) 0,0132
ICS, infecção de corrente sanguínea; UTI, unidade de terapia intensiva; MELD, model for end stage liver disease; MELDNa, model for end stage liver disease with sodium incorporation; p, valor de p pelo teste de Mann-Whitney.
Foi ainda feita estratificação por grupos - pacientes com ao menos um episódio de ICS por germe MDR, pacientes sem ICS e pacientes com ICS por germes não-MDR - e correlacionado com MELD, MELDNa e albumina sérica. Houve diferença estatística na análise de correlação para as três variáveis (Tabela 11).
Foi realizada então análise de regressão de Cox univariada para identificação destas variáveis como fatores de risco. Encontrou-se risco aumentado de ocorrência de ICS total com o aumento do MELD e MELDNa (aumento com risco em 2,9% para cada ponto de MELD ou MELDNa) e com a diminuição de
49 albumina sérica pré-transplante (aumento do risco em 44,5% para cada g/dL a menos de albumina sérica).
Para identificação de fatores de risco associados à ocorrência de ICS por não-MDR e não-MDR em relação à não ocorrência de ICS foi utilizada a análise de regressão logística univariada - modelo de logitos generalizados. Nesta situação o aumento de cada ponto no MELD e MELDNa eleva em 6,3% o risco de ocorrência de ICS por MDR, porém não está associado ao aumento de ocorrência de ICS por não-MDR. Para albumina, cada g/dL a menos aumenta em aproximadamente 2 vezes a chance de ICS por MDR, também não estando associado ao aumento de ocorrência de ICS por não-MDR (Tabela 12).
Tabela 11 - Análise descritiva e comparações entre grupos de pacientes com infecção de corrente sanguínea (ICS). Grupos ICS: 0 = ausência de ICS; 1 = pelo menos um episódio de ICS por patógeno multidroga resistente (MDR); 2 = ICS por germes não-MDR. Valor de p (Kruskal-Wallis) significativo para as três variáveis.
ICS Variável N Média DP Mínima Mediana Máxima p
0 MELD 319 18.60 7.84 6.00 18.00 45.00 0.0042 MELDNa 319 19.45 8.27 6.00 19.00 45.00 0.0023 Albumina 341 3.28 0.6 1.30 3.20 5.20 0.0048 2 MELD 48 19.35 7.35 7.00 19.00 38.00 MELDNa 48 20.35 7.92 7.00 19.50 38.00 Albumina 50 3.19 0.65 2.00 3.20 4.60 1 MELD 52 22.71 8.34 8.00 20.50 42.00 MELDNa 52 23.85 8.40 8.00 24.00 42.00 Albumina 56 2.95 0.57 1.90 2.90 4.10
ICS, infecção de corrente sanguínea; N, frequência absoluta; DP, desvio padrão.
Tabela 12 - Análise de regressão logística para estudo das infecções de corrente sanguínea (ICS). Grupo ICS* 0 = ausência de ICS; 1 = pelo menos um episódio de ICS por germe resistente a múltiplas drogas (MDR); 2 = ICS por germes não-MDR.
Variável Grupo ICS Valor-p OR IC95%
MELD 1 x 0 0,0007 1,063 1,026; 1,101 MELD 2 x 0 0,5242 1,013 0,974; 1,053 MELDNa 1 x 0 0,0006 1,063 1,027; 1,101 MELDNa 2 x 0 0,4728 1,014 0,977; 1,051 Albumina 1 x 0 0,0001 0,464 0,294; 0,732 Albumina 2 x 0 0,3856 0,821 0,527; 1,281
ICS, infecção de corrente sanguínea; MDR, multidroga resistente; OR, odds ratio, IC95%, intervalo de confiança 95% para OR.
Considerando a associação entre albumina, MELD e MELDNa com maior ocorrência de ICS, foi realizado também análise de curvas ROC para avaliar a capacidade destes fatores preverem a ocorrência de ICS.
Para albumina, a acurácia foi de 58,5% (p=0,008; IC95%=52,4%;64,6%), com o melhor ponto de corte ≤2,95 (sensibilidade 48,1% e especificidade 56,6%). Curva representada na Figura 4.
51 Para MELD, a acurácia foi de 59,2% (p=0,006; IC95%=52,9%;65,5%), com melhor ponto de corte ≥16,5 (sensibilidade 70,0% e especificidade 44,1%). Curva representada na Figura 5.
Para MELDNa, a acurácia foi de 59,6% (p=0,004; IC95%=53,3%;65,9%), com melhor ponto de corte ≥16,5 (sensibilidade 74,0% e especificidade 40,0%). Curva representada na Figura 6.
Apesar de estatisticamente significativas, as três variáveis apresentam baixa acurácia para discriminar a ocorrência ou não de ICS (Tabela 13).
Figura 4 - Curva receiver operating characteristics (ROC) da albumina para discriminar infecção de corrente sanguínea. Acurácia=58,5% (p=0,008; IC95%=52,4%;64,6%). Melhor ponto de corte ≤ 2,95 (sensibilidade 48,1% e especificidade 56,6%).
Figura 5 - Curva receiver operating characteristics (ROC) do escore MELD (model for end stage liver disease) para discriminar infecção de corrente sanguínea. Acurácia=59,2% (p=0.006; IC95%=52,9%; 65,5%). Melhor ponto de corte ≥16,5 (sensibilidade 70,0% e especificidade 44,1%).
Figura 6 - Curva receiver operating characteristics (ROC) do escore MELDNa
(model for end stage liver disease with sodium incorporation) para
discriminar infecção de corrente sanguínea. Acurácia 59,6% (p=0,004,
IC95%=53,3%; 65,9%). Melhor ponto de corte ≥16.5 (sensibilidade 74,0% e
53 Tabela 13 - Valores de sensibilidade, especificidade, acurácia e melhor ponto de corte obtidos através das curvas receiver operating characteristics (ROC) para as variáveis estudadas.
Variável Sensibilidade Especificidade Acurácia Corte p
Albumina 48,1% 56,6% 58,5% ≤2,95g/dL 0,008
MELD 70% 44,1% 59,2% ≥16,5 0,006
MELDNa 74% 40% 59,6% ≥16,5 0,004
MELD, model for end stage liver disease; MELDNa, model for end stage liver disease with sodium incorporation.
Quando os pacientes foram agrupados por tipo de situação especial, houve diferença significativa na ocorrência de ICS, especialmente no grupo CHC, em que 85,27% dos pacientes não teve ICS e no grupo que não foi transplantado por situação especial, que representa 73,58% de todos pacientes que tiveram ICS (Tabela 14).
Tabela 14 - Análise descritiva e comparação da situação especial com a ocorrência de infecção de corrente sanguínea. Dados faltantes em 6 pacientes.
Situação Especial Sem ICS Com ICS Total
Ascite N 7 3 10 % 2,06 2,83 2,24 CHC N 110 19 129 % 32,35 17,92 28,92 IHA N 18 4 22 % 5,29 3,77 4,93
Situação Especial Sem ICS Com ICS Total Sem situação especial N 196 78 274 % 57,65 73,58 61,43 Outra N 9 2 11 % 2,65 1,89 2,47 Total N 340 106 446 % 67,23 23,77 100 p = 0,0415 (Qui-quadrado)
CHC, carcinoma hepatocelular; ICS, infecção de corrente sanguínea; IHA, insuficiência hepática aguda.
55 5 Discussão
As ICS precoces representam uma complicação grave e frequente nos paciente submetidos a transplante hepático. Estão associadas a grande morbidade e mortalidade, tendo grande impacto no desfecho desta modalidade terapêutica.
Nas duas últimas décadas existe uma preocupação com a crescente proporção de bactérias MDR como agentes causadores destas infecções. Isto representa um grande desafio para o tratamento destes pacientes, uma vez que a terapia antimicrobiana adequada e oportuna é crucial para seu desfecho, porém o uso indiscriminado de antimicrobianos de amplo espectro está claramente associado à piora deste perfil microbiológico.
A preocupação com este perfil microbiológico e com a necessidade de um melhor entendimento desta complicação nos levou à análise retrospectiva de todos os pacientes submetidos a transplante hepático em nossa unidade entre 2005 e 2016.
A população estudada apresenta distribuição de sexo, idade e MELD semelhante à de outros estudos similares.
Em nossa população, 23,6% dos pacientes desenvolveram ao menos um episódio de ICS nos 60 primeiros dias pós-transplante. Este número é similar ao de outros estudos(33, 40, 47). Contudo, é bem mais alto que em unidades de terapia intensiva com outros focos, como cirurgia cardíaca ou clínico-cirúrgica geral(20, 21). O perfil de doença crônica hepática, o estado nutricional prévio e o uso de imunossupressão provavelmente são fatores envolvidos nesta maior incidência.
Encontramos uma incidência semelhante das ICS distribuídas ao longo dos primeiros 60 dias pós-transplante. Não houve diferença significativa entre o período pós-transplante e a ocorrência da ICS, sugerindo que não há período de maior risco dentro destes primeiros 60 dias. Considerando que, em geral, pacientes que permanecem maior tempo internados têm maior probabilidade colonização por germes MDR, esperávamos que as ICS por germes MDR se concentrassem em um período mais avançado dentro do estudado. Este fato não se confirmou em nossa amostra, cuja distribuição de ICS por germes MDR apresentou-se com frequência similar em todos os períodos pós-operatórios estudados, inclusive sem tendência linear a aumento com passar dos dias. A comparação deste dado é difícil por escassez de avaliações semelhantes na literatura.
A análise das culturas de vigilância pré-operatórias parece ser de pouca utilidade na previsão dos germes causadores das ICS. De todos os pacientes que tiveram ICS, 94% não apresentaram o agente causador isolado previamente em culturas pré-operatórias. Possivelmente este fato se deva a um direcionamento da profilaxia antimicrobiana perioperatória com base nestas culturas pré-operatórias, explicando a divergência em relação a estudo recentemente publicado(48), que avaliou prospectivamente a concordância entre colonização por enterobactérias produtoras de carbapenemase e o risco de desenvolvimento de infecção pelo mesmo patógeno, encontrando alto risco de desenvolvimento de infecção nos pacientes colonizados pelo mesmo patógeno previamente ao transplante. Este estudo, contudo, considerou infecções em diversos sítios e não apenas infecções de corrente sanguínea. Investigações adicionais seriam necessárias para avaliar melhor o valor das
57 culturas de vigilância na previsão dos agentes causadores da ICS, porém com os dados obtidos neste estudo é recomendável utilizar com cautela os resultados destas culturas para direcionamento do tratamento antimicrobiano de pacientes com sepse sem foco e agente definidos.
Com relação à avaliação temporal da frequência relativa dos agentes causadores das ICS ao longo dos anos, não houve tendência linear a aumento da ocorrência de multirresistência nos período estudado, como era esperado. Para que houvesse amostra estatisticamente analisável, foram agrupadas dentro das bactérias multirresistentes aquelas com resistência extensa, que podem de fato ser as que têm tendência a aumento. Contudo, pela baixa ocorrência absoluta dessas bactérias com resistência extensa, não pudemos realizar a análise isolada de sua ocorrência temporal. Houve uma diferença estatisticamente significativa entre os anos quando analisadas BGP, BGN e fungo. Apesar disso, há um predomínio claro de BGN como causadores das ICS.
A sobrevida dos pacientes analisados não mostrava diferença entre ICS geral e não ICS ou entre ICS por germes não-MDR e não ICS. Já com relação às ICS causadas pro germes MDR, houve uma sobrevida significativamente menor quando comparada aos que não tiveram ICS. Esta menor sobrevida do grupo MDR em relação ao grupo não ICS versus uma sobrevida semelhante entre o grupo não-MDR e o grupo não ICS possivelmente está associada a uma maior chance de cobertura antimicrobiana adequada dos germes não-MDR com a escolha empírica habitual.
A ocorrência da ICS está associada a um maior tempo de permanência em UTI, maior MELD e MELDNa e menor albumina sérica. Com relação ao tempo de permanência em UTI, não é possível estabelecer uma relação causa-efeito entre os fatores considerando-se que foram avaliados eventos que ocorreram dentro e fora da UTI, respeitando-se o prazo determinado. A associação com maiores MELD e MELDNa parece estar relacionada ao estado da doença hepática do paciente, sendo compreensível. A albumina sérica pode refletir, além de disfunção hepática, um pior estado clínico geral, predispondo à ocorrência da infecção. De fato, a queda de 1g/dL em nossa amostra levou a aumento da ocorrência de ICS por MDR em 2 vezes quando avaliada pela regressão logística. Já para o MELD e MELDNa também observamos um incremento de 6,3% na chance de ocorrência de ICS por germe MDR. Curiosamente, não houve aumento da chance de ocorrência de ICS por germe não-MDR com a variação tanto do MELD quanto do MELDNa e da albumina.
Devido a esta associação entre estas variáveis e a ocorrência de ICS, optamos por avaliar a acurácia destes marcadores para prever a ocorrência de ICS. Embora estatisticamente significativos, estes marcadores possuem baixa acurácia na previsão do desfecho.
Avaliando os pacientes agrupados por situação especial, tentamos estudar o efeito das diferentes situações na ocorrência de ICS. Observamos que os pacientes com situação especial por CHC estão menos sujeitos à complicação, enquanto aqueles transplantados por gravidade (MELD), apresentam-na com maior frequência. Este dado sugere que a fragilidade do paciente com doença hepática mais avançada tenha realmente uma grande participação na ocorrência de ICS, considerando que geralmente os pacientes transplantados
59 por CHC apresentam quadros mais iniciais de cirrose e um estado clínico geral melhor. Outras situações como insuficiência hepática aguda ou ascite refratária não apresentaram diferença tão marcante entre os grupos, porém a ocorrência destas situações foi baixa na amostra analisada.
6 Limitações
Este estudo conta com uma análise retrospectiva, e portanto não sujeita ao controle de variáveis confundidoras.
Como limitação principal tem-se a baixa ocorrência de patógenos com resistência ampliada a antimicrobianos, como enterobactérias produtoras de carbapenemase. Com isso, a incidência anual desta categoria não pode ser analisada de forma estatisticamente significativa sem que ela fosse incorporada à das bactérias multidrogas resistentes como um todo. Assim, a incidência de gram-negativos multidroga resistentes permaneceu estável, porém não se sabe se às custas de uma diminuição de bactérias produtoras de beta-lactamase de espectro estendido e aumento de produtoras de carbapenemase, ou se com a mesma constituição. Espera-se com o tempo e possibilidade de adição de novos casos à amostra conseguir número suficiente desta categoria para analisá-la à parte.
Também de forma não desprezível, tem-se a coleta de culturas realizada pela equipe de enfermagem seguindo o protocolo da instituição, porém não de forma controlada e sujeita à execução por diversos profissionais diferentes ao longo dos anos. Embora este viés tenda a se diminuir com o tamanho da amostra, não é possível excluir que falsos positivos ou falsos negativos atrapalhem a análise da amostra. Além disso, a análise de hemoculturas é dependente da suspeita clínica e solicitação pela equipe médica assistente que, apesar de homogênea, é composta por diversos profissionais.
61 7 Conclusão
Através da análise desta casuística pode-se concluir que a incidência de infecções de corrente sanguínea no pós-operatório recente de transplante hepático é alta, atingindo parcela da população maior que em pacientes com outros perfis. É ainda associada à alta morbi-mortalidade, principalmente quando causada por patógenos multidroga resistente.
A discordância entre as culturas de vigilância pré-operatórias e os patógenos causadores das infecções, nesta amostra, ainda que sujeita a variáveis confundidoras, mostra-se muito evidente. Faz-se necessária posterior avaliação com estudos controlados para que este fato seja comprovado. Contudo, até lá, é prudente que estas culturas não sejam as únicas direcionadoras do tratamento antibiótico dos receptores de transplante hepático com sepse.
