INSUFICIÊNCIA ADRENAL INSUFICIÊNCIA ADRENAL ENDOCRINOLOGIA

1

INSUFICIÊNCIA

ADRENAL

2

INSUFICIÊNCIA

ADRENAL

CONTEÚDO: ANNA LAURA HERMES

CURADORIA: JOÃO REBELO

3

SUMÁRIO

1º confirmar a deficiência de cortisol ...8

2º Definir se é IAP ou IA secundária ...9

3º Investigação da etiologia...9 Se IAP ...9 Autoimunidade ...9 Adrenoleucodistrofia ...9 DOENÇAS ESTRUTURAIS ... 9 TRATAMENTO ... 11 REFERÊNCIAS ... 13

4

INTRODUÇÃO

A insuficiência adrenal é a síndrome clínica caracterizada pela incapacidade da

glândula adrenal de produzir quantidades suficientes de hormônios esteroides,

principalmente os glicocorticoides. É subdividida em primária, também chamada de doença de Addison, resultado da destruição do córtex adrenal ou da falência na produção hormonal da glândula, e em secundária, decorrente da deficiência na produção do ACTH, com comprometimento do eixo hipófise adrenal e assim redução da produção de cortisol. A forma primária é mais rara, acometendo mais mulheres na 4 ª década de vida. A

forma secundária é mais comum, ocorrendo na maioria dos casos devido ao uso crônico de glicocorticóides exógenos.

ETIOLOGIA

Insuficiência adrenal primária (doença de Addison): independente da causa a insuficiência primária só se torna clinicamente perceptível após destruição de mais de 90% da glândula.

Independentemente da etiologia, a IAP sempre causará a deficiência de glicocorticoides e mineralocorticoides. Em alguns casos também cursara com deficiência de androgênios.

Destruição anatômica da glândula: diversas causas levam à destruição da glândula, sendo a adrenalite autoimune a mais comum atualmente (cerca de 80% dos casos), seguida da tuberculose. No Brasil, a tuberculose é a principal causa primária devido a elevada prevalência dessa infecção.

• Atrofia adrenal idiopática

(adrenalite autoimune)

• Infecções: tuberculose, hanseníase, micoses profundas sistêmicas (ex: histoplasma, paracoco, e criptococo), infecções virais (ex: CMV)

*Pacientes com AIDS tem maior chance de infecções oportunistas nessa glândula.

• Doença metastática pulmonar, das mamas e rins e linfomas.

• Amiloidose

• Hemocromatose.

• Hemorragia adrenal: trauma, cirurgia, uso de anticoagulantes, síndrome antifosfolipídio primária, sepse, metástases, síndrome de Waterhouse Friderichsen (hemorragia adrenal por infecção grave, associada a meningococcemia e infecções por pseudomonas aeruginosa).

5

• Remoção cirúrgica:

adrenalectomia bilateral.

• Falência da produção hormonal

• Hiperplasia suprarrenal congênita: deficiência enzimática (21 hidroxilase) levando ao hipocortisolismo • Inibidores enzimáticos (metirapona, cetoconazol, etomidato) geralmente só causam insuficiência se altas doses ou se houver uma patologia adrenal de base que limite a reserva secretória.

• Agentes citotóxicos

• Anticorpos Antirreceptores do ACTH

• Mutação no Gene do Receptor do ACTH

• Causas Genéticas: hipoplasia

adrenal congênita, adrenoleucodistrofia, síndrome

de Kearns-Sayre, síndrome de Smith-Lemli-Opitz etc.

*Em mais da metade dos pacientes com Addison há um ou mais distúrbios autoimunes endócrinos ou não que caracterizam as chamadas síndromes poliglandulares autoimunes (SPGA). A SPGA tipo I é autossômica recessiva caracterizada por candidíase mucocutânea crônica, hipoparatireoidismo e doença de Addison e apresenta-se em média aos 12 anos. A SPGA tipo II também chamada de

síndrome de Schmidt é mais frequente que o tipo I e está associada a certos alelos do HLA DR3/DR4, sendo caracterizada pela doença de Addison, tireoidite de Hashimoto ou doença de Graves (doença tireoidiana auto imune) e diabetes mellitus tipo I e apresenta-se em média aos 24 anos.

• Insuficiência adrenal secundária: decorre da deficiência da ação

do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH),

que é o hormônio hipofisário estimulador do córtex adrenal e que regula produção e secreção dos glicocorticoides e esteróides sexuais (androgênios).

• As causas de insuficiência adrenal secundária se dividem em 3 mecanismos:

• Doença ou lesão hipofisária (cursando com deficiência na produção e ou secreção do ACTH)

• Doença ou lesão hipotalâmica (deficiência do hormônio liberador do ACTH, que é o CRH)

• Interrupção súbita e inadequada do uso continuado de glicocorticoides (GC) exógenos que levou a supressão do eixo. – > A causa mais comum de IA.

6

IA secundária por retirada

inadequada de GC exógenos: Não

existe via de administração,

dosagem, duração do tratamento

ou doença subjacente que estejam

totalmente livres do risco de IA

secundária, inclusive porque a

supressão do eixo corticotrófico

depende de inúmeras outras

variáveis como idade do paciente

(idosos tem maior risco),

polimorfismos do receptor dos GC,

dentre outras.

Assumir sempre supressão do eixo

se: prednisona > 20 mg/dia por

mais de 3 semanas ou paciente

com aparência de Cushingoide

• Se o tempo de utilização dos GCs exógenos for menor que 3 semanas, principalmente em doses baixas, a suspensão poderia ser abrupta, porém saber quais outros fatores influenciam na supressão do eixo além da dose e tempo de uso e individualização dos casos é fundamental.

• De todo jeito, caso após a

suspensão de corticoterapia (em qualquer posologia, via ou duração) o paciente apresente quadro

sugestivo de IA, devemos investigar.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Sinais e sintomas são geralmente inespecíficos e frequentemente encontrados em outras condições comuns como infecções virais, anemia e depressão. Por isso, cerca de 60% dos pacientes com IA são vistos por vários médicos de diferentes especialidades antes do diagnóstico ser feito. E 50% dos casos têm sintomas de IA por mais de 1 ano antes do estabelecimento do diagnóstico

• Doença de Addison: Há

comprometimento de glicocorticóide, mineralocorticóides

e androgênios, sendo as manifestações derivadas dessas

• Astenia

• Perda de peso e anorexia

• Náuseas e vômitos

• Dor abdominal

• Hipotensão arterial

• Hipotensão ortostática

• Avidez por sal

• Redução da pilificação axilar e corporal

• Hiperpigmentação generalizada ou em áreas de fricção e expostas ao calor: achado clássico derivado do excesso de ACTH já que não há

7 feedback negativo sobre o eixo pelo

hipocortisolismo.

• Sintomas psiquiátricos como

depressão, psicose, confusão mental

• Crise addisoniana ou crise adrenal aguda: é um estado agudo de insuficiência adrenal que pode ocorrer nos pacientes com doença de Addison quando expostos a determinadas situações que aumentam a demanda por cortisol, como infecções, procedimentos cirúrgicos ou desidratação. As manifestações clínicas são febre alta, anorexia, náuseas, vômitos, dor abdominal intensa (mimetiza agudo), fraqueza, apatia, hipotensão e choque. É uma urgência médica, potencialmente fatal. Portanto, a crise adrenal deve ser sempre suspeitada em um contexto de instabilidade hemodinâmica grave, muitas vezes refratária à reposição de fluidos e aminas e associada a dor abdominal, febre e alteração do nível de consciência.

• Insuficiência adrenal secundária: semelhante à doença de Addison, mas sem a hiperpigmentação porque o ACTH encontra-se

reduzido (eixo estava bloqueado pelo cortisol exógeno). A secreção de mineralocorticóides se mantém e por isso geralmente não há sintomas de desidratação ou hipercalemia.

ACHADOS LABORATORIAIS

• Acidose metabólica leve

• Anemia normocítica normocrômica

• Eosinofilia

• Secundária: semelhante, mas não cursa com hipercalemia, já que não

ocorre deficiência de mineralocorticóide, sendo uma importante diferença.

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico da IA ainda é um desafio na prática do endocrinologista. Isto porque o diagnóstico de certeza depende da combinação de: alto grau de suspeição somado a exames laboratoriais (testes) confirmatórios.

Uma vez estabelecida a suspeita de IA pela presença de sinais e sintomas sugestivos da doença, temos 3 objetivos para a confirmação diagnóstica que devem ser atingidos nesta ordem

8 1º). Confirmar a deficiência de

cortisol

2º). Definir se é IAP ou IAC 3º). Estabelecer a etiologia 1º confirmar a deficiência de cortisol

O ritmo circadiano de secreção do cortisol faz com que o pico de secreção em pessoas hígidas seja pela manhã. Essa é a lógica de se investigar a falta do cortisol com a sua dosagem no início da manhã (entre 08h00 e 10h00). Logo o primeiro exame a ser solicitado pode ser o cortisol basal.

Autores sugerem que frente a um cortisol matinal >15mcg/dL podemos exclui IA por outro lado, eles sugerem que IA secundária seria altamente provável se <5mcg/dL em 2 amostras OU <3mcg/dL e bastaria 1 amostra. Ainda assim, sugerem confirmação com testes de estímulo nos pacientes cuja dosagem de cortisol matinal estiver entre 3 e 15mcg/dL.

Atualmente recomenda-se a dosagem de cortisol sérico associada a dosagem de ACTH apenas quando há quadro suspeito de crise adrenal de etiologia primaria, desde que estas dosagens não atrasem o seu tratamento emergencial. Cortisol sérico matinal < 5,0

mcg/dL + ACTH elevado, em pelo menos 2 vezes acima do limite superior da normalidade (LSN: 46 pg/mL), geralmente excedendo 100 pg/mL, são altamente sugestivos, aumentam a probabilidade de IAP. Porém, assim que o paciente for estabilizado, deve-se realizar um teste de estímulo confirmatório.

Os testes de estímulo do cortisol se baseiam na dosagem do cortisol basal matinal e em tempos após algum estímulo. Temos como opções de testes de estímulo: o teste da Cortrosina (ATCH sintético) 250 mcg, o teste de tolerância à insulina (ITT), o teste da Cortrosina 1 mcg e o teste do Glucagon.

O teste de estímulo considerado “padrão-ouro” para o diagnóstico de IAP, é o teste da Cortrosina 250 mcg (sensibilidade de 92%). Porém, a cortrosina é uma medicação que não é fabricada no Brasil, devendo sempre ser importada e tem custo bastante elevado, o que na prática, dificulta a sua realização. No caso da investigação da IA secundária o teste de estimulo de escolha ainda é o ITT e o teste da Cortrosina 250 mcg pode ser uma boa opção.

Em qualquer um dos testes de estímulo, a interpretação é que na presença de uma ou mais valores de cortisol sérico após estímulo (pico de

9 cortisol após estímulo) maior que 18

mcg/dL exclui o diagnóstico de IA. 2º Definir se é IAP ou IA secundária

A dosagem do ACTH plasmático é recomendada para confirmação do subtipo da IA. Deve ser feita no mesmo momento da coleta de um cortisol sérico matinal ou do cortisol basal .

Em pacientes com deficiência de cortisol confirmada, um ACTH elevado em pelo menos 2 vezes acima do LSN( limite superior da normalidade) é considerado altamente sugestivo para IAP.

Na IAC o ACTH estará normal ou, numa menor proporção dos casos reduzido.

3º Investigação da etiologia

Após confirmação do diagnóstico de IA, é sempre recomendada a investigação da sua causa, visto que o conhecimento da etiologia pode levar a implicações no tratamento.

Se IAP

Autoimunidade

Conforme anteriormente descrito, a adrenalite autoimune é a principal causa de IAP em adultos e também importante causa em crianças. Portanto, uma vez confirmada IAP, a primeira etiologia a ser investigada é a adrenalite autoimune por

meio da dosagem de auto Ac envolvidos com na patogênese da doença.

Dessa forma, sugere-se solicitar a dosagem de Ac: anti córtex adrenal (ACA) e anti-21 hidroxilase (21OHAc).

Adrenoleucodistrofia

Nas crianças e jovens (pré-adolescentes) do sexo masculino com IAP confirmada e nos homens com IAP sem evidências de adrenalite autoimune e com anticorpos negativos recomenda-se investigar como etiologia a adrenoleucodistrofia, por meio da dosagem dos ácidos graxos de cadeia muito longa (cadeias com ≥ 24 átomos de carbono: C26, C26/C22 e C24/C22).

DOENÇAS ESTRUTURAIS

Em pacientes com IAP confirmada e descartada autoimunidade, recomenda-se solicitação de tomografia computadorizada (TC) de abdome para avaliação das adrenais, sendo importante para identificação de etiologias infecciosas/infiltrativas como a tuberculose, tumores e hemorragia bilateral.

Na adrenalite tuberculosa, a TC mostra aumento do volume (hiperplasia) de ambas as adrenais nos estágios iniciais e calcificações irregulares nos estágios finais

10 da doença podendo, inclusive, levar a

atrofia glandular (redução do volume). As causas mais raras de IA que podem ser detectadas por TC adrenal incluem hemorragia adrenal bilateral, linfoma adrenal bilateral, metástases adrenais bilaterais. Causas genéticas de IAP que cursam com ACTH cronicamente elevado também podem levar a hiperplasia de ambas adrenais. Por outro lado, algumas doenças infiltrativas adrenais (sarcoidose, amiloidose, hemocromatose e histoplasmose) podem ou não cursar com achados na TC como aumento do volume glandular, necessitando por vezes de investigação adicional específica (Ex: sorologias, estudos microbiológicos).

Se IA secundária

Na IA secundária, a etiologia mais frequente é uso crônico de corticosteroides exógenos com suspensão inadequada e, portanto, manutenção da supressão do eixo corticotrófico. Caso excluída essa etiologia, as causas estruturais são as próximas a serem investigadas. Causas vasculares e genéticas são extremamente raras e geralmente temos alguma suspeição pela anamnese para investiga-las.

Interrupção súbita e inadequada do uso continuado de glicocorticoides (GC) exógenos

Nesse caso, a investigação etiológica depende de uma boa anamnese. Lembrar que nem todo paciente fala espontaneamente todas as medicações em uso (principalmente se não for uma medicação por via oral). Devemos perguntar minuciosamente se em algum momento recente ele utilizou alguma medicação via oral, nasal, epidérmica que possa conter corticosteroide. Outro dado que ajuda na suspeita é a avaliação clínica quanto a sinais e sintomas de Sd. de Cushing, pois se o paciente tiver a causa da IAC quase que certamente será essa.

A) Doenças estruturais hipotálamo-hipofisárias

Em pacientes com IAC confirmada e descartada supressão do eixo por GCs exógenos, recomenda-se solicitação de ressonância magnética (RM) de sela túrcica para avaliação da hipófise e hipotálamo, sendo importante para identificação de etiologias infecciosas/infiltrativas como a tuberculose, tumores e hemorragia bilateral.

Outra conduta importante nesses casos é a solicitação da investigação de deficiências dos demais hormônios hipofisários (LH, FSH + testosterona – em homens ou avaliar menopausa em mulheres, IGF1, TSH e T4L, PRL), visto

11 que em geral, existe uma ordem de

deficiência nas principais etiologias que cursam com panhipopituitarismo (deficiência combinada de hormônios hipofisários) devido a maior ou menor susceptibilidade das células aos insultos (compressão, redução de vascularização, etc). As deficiências seguem a seguinte ordem: gonadotrofinas (FSH/LH), somatotrofina (GH), tireotrofina (TSH), corticotrofina (ACTH) e por último prolactina (PRL). Portanto, a IA secundária geralmente vem acompanhada de outras

deficiências hormonais (ex: hipogonadismo hipogonadotrófico e hipotireoidismo central).

TRATAMENTO

• Insuficiência Adrenal Aguda:

Condição potencialmente fatal com necessidade de diagnóstico precoce e tratamento adequado e imediato.

• Manejo hemodinâmico

• -Acesso venoso calibroso

• - SF 0,9% 20ml/kg por via

intravenosa ( IV) sob monitorização cardáicada continua

• - avaliar necessidade de aminas

• Reposição de glicocorticóides:

• Administrar imediatamente

HIDROCORTISONA 100 mg IV em bolus + manter HIDROCORTISONA 50 mg IV a cada 6 horas (ou 200mg

IV em 24h na BIC) até estabilização do quadro clínico.

Medidas após estabilização emergêncial

• Reverter a hipotensão e corrigir hipoglicemia e distúrbios eletrolíticos

• Tratar os fatores precipitantes

•

• Insuficiência Adrenal Crônica:

• Reposição de glicocorticóide:

O objetivo da reposição glicocorticoides (GCs) nos pacientes com IA é abolir os sintomas decorrentes da sua deficiência e prevenir crises adrenais, evitando a reposição excessiva.

• Prednisona

o DOSE: 2,5mg (mais frequente na IAC) a 5 mg (mais frequente na IAP) VO de manhã. Alguns pacientes com IAP necessitam de 7,5mg/dia [5,0 mg pela manhã (08:00) + 2,5 a tarde (17:00).

• Controle do peso, PA e eletrólitos e perguntar sempre sobre sintomas como apetite e bem estar

• Duplicar a dose do glicocorticóide durante situações de estresse (infecções, cirurgias etc.).

12 Necessária apenas nos pacientes com IAP.

O mineralocorticoide (MC) disponível para reposição é a fludrocortisona VO na dose inicial de 50 a 100 mcg ao dia, pela manhã.

*Evitar glicocorticóides de ação longa por maior risco de síndrome de Cushing exógena.

*Em caso de condições clínicas de emergência (ex: IAM, cirurgias) devemos tratar como insuficiência adrenal aguda *Reposição de androgênios: pode ser feita em mulheres jovens, com a intenção de melhorar o bem-estar e recuperar a libido - DHEA 25-50 mg/dia.

13

@jalekoacademicos Jaleko Acadêmicos @grupoJaleko

REFERÊNCIAS

Endocrinologia – Distúrbios da Suprarrenal – Insuficiência Adrenal. Jaleko Acadêmicos. Disponível em: < https://www.jaleko.com.br>.