C
RON-KA
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NFORMACION ACERCA DE UN CONTRACEPTIVO IMPLANTABLE:MEMORANDUM DE UNA
REUNION DE LA OMS
En este Memorándum se analizan los resultados de investigaciones con animales y seres humanos relacionadas con el empleo de un contraceptivo implantable, el Norplant, y se examinan también los aspectos interesantes de sus componentes, levonorgestrel y Si- lastic. También se evalúan los datos obtenidos en ensayos clínicos, incluidos los concernientes a la eficacia y efectos secundarios del medicamento, y se comentan aspectos pertinentes de los servicios necesarios para su adminis- tración. Finalmente, se hace una declaración con respecto al empleo del Norplant como una opción para la contracepción prolongada y reversible. Mediante su Programa Especial de In- vestigaciones, Desarrollo y Formación de Investigadores sobre Reproduc- ción Humana, la Organización Mundial de la Salud proporciona asesora- miento a los Estados Miembros y responde a solicitudes de consulta formuladas por los gobiernos, otros organismos del sistema de las Naciones Unidas y la comunidad científica, en relación con la inocuidad y eficacia de los métodos ya existentes y otros nuevos para regular la fecundidad. En res- puesta a una solicitud de evaluar las propuestas de introducir el nuevo con- traceptivo implantable Norplant en los programas de planificación fami- liar, presentada por el Fondo de las Naciones Unidas para Actividades en Materia de Población (FNUAP), el Programa Especial organizó una reunión de consulta para analizar todos los datos disponibles sobre este método de regulación de la fecundidad provenientes de estudios efectuados con ani- males y seres humanos.
El único contraceptivo implantable que actualmente podría ser tomado en cuenta para introducirlo en los pro- gramas de planificación familiar es el Norplant, preparado por el Consejo de Población, Nueva York, Estados Unidos de América, fundamen- talmente gracias a la labor de su Comisión Internacional para Investiga- ciones sobre la Contracepción (CIIC). El producto está registrado con la marca comercial del Consejo de Población como un medicamento para im- plantación subcutánea que libera levonorgestrel y es fabricado con autoriza- ción por Huhtamäki Oy/Leiras Pharmaceuticals, Finlandia. En noviembre de 1983 el Consejo Nacional de Salud de Finlandia autorizó su empleo como contraceptivo; el Consejo Nacional de Salud y Asistencia Social de Suecia actualmente tiene en estudio una autorización similar. Se espera que en los próximos dos años unos 40 países más soliciten a los organismos na- cionales de reglamentación farmacéutica la aprobación correspondiente para su empleo.
Hace unos veinte años se comprobó que el Silastic (polidimetilsiloxano) podía utilizarse para la administración prolongada de fármacos lipófilos (I), y posteriormente se propuso su em- pleo para administrar esteroides contraceptivos (2). Después de estudiar va- rios esteroides (j-7), la CIIC seleccionó el levonorgestrel como sustancia que podía asociarse con el Silastic en la elaboración posterior de un producto para implantación subdérmica (6-S). El levonorgestrel se usa mucho como progestágeno para contracepción tanto en píldoras contraceptivas de com- binación estrógeno-progestágeno como de progestágeno solo (g), y en otros productos inyectables e implantables, dispositivos intrauterinos y anillos vaginales actualmente en estudio (10).
Desde 1975, la CIIC inició estudios clínicos sobre el Norplant en varios centros. En los últimos años otros or- ganismos han destinado fondos a investigaciones similares. En la actualidad se están llevando a cabo estudios en los siguientes países: Brasil, Colombia, Chile, Dinamarca, Ecuador, Egipto, Estados Unidos de América, Finlan- dia, India, Indonesia, Jamaica, República Dominicana, Suecia y Tailandia. El método del Norplant consta de seis cápsulas; cada una mide 2,4 mm de diámetro y 3,4 cm de largo y contiene 36 mg de levonorgestrel. Las seis cápsulas liberan el levonorgestrel a razón de aproximadamente 80 ,ug/ 24 h durante los primeros 6 a 18 meses de em- pleo. El ritmo disminuye en pocos meses hasta que se liberan alrededor de 30 pg/24 h, ritmo que se mantiene por lo menos durante cinco años. Las cápsulas se insertan bajo la dermis, por lo general en la cara interna del brazo o la cara anterior del antebrazo, mediante un trocar especial- mente diseñado de calibre 10 que se introduce a través de una sola inci- sión de 2 mm.
El Consejo de Población ha creado también un sistema más avanzado, el Norplant-2, que requiere solo dos
implantaciones. Está constituido por dos bastoncillos que contienen
levonorgestrel, disperso en forma homogénea en una matriz de Silastic, re- cubierta a su vez por una capa de esta última sustancia. Los bastoncillos miden 2,4 mm de diámetro y 4,4 cm de largo; se ha demostrado que li- beran cantidades de levonorgestrel equivalentes a las que libera el Nor- plant. Actualmente el Norplant-2 se somete a prueba en ensayos clínicos de la etapa III.
El único otro contraceptivo implan- table que podría utilizarse en programas de planificación familiar durante este decenio es el dispositivo Capronor, creado por la División de Elabora- ción de Contraceptivos del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano de los Estados Unidos de América, en colaboración con el Pro- grama Especial de Investigaciones, Desarrollo y Formación de Investiga-
dores sobre Reproducción Humana de la OMS ( 10). El Capronor consta de
una sola cápsula biodegradable que libera levonorgestrel durante aproxi- madamente 18 meses. Este procedimiento se encuentra aún en una etapa temprana de estudio; han terminado los ensayos clínicos preliminares ( II, 12) y pronto se ampliarán las investigaciones para determinar su inocuidad y eficacia.
Estudios con animales
El Grupo Asesor en Toxicología del Programa Especial ha examinado los datos obtenidos en pruebas con ani- males relacionadas con los dos componentes del contraceptivo, levonorges- trel y Silastic, y con el Norplant mismo. Se han efectuado estudios toxicoló- gicos sobre el levonorgestrel de acuerdo con las normas de la Comisión para la Seguridad de los Medicamentos del Reino Unido y de la Administración
de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), entre otros or-
ganismos. Es preciso destacar que estos estudios se refieren tanto a la mezcla racémica, d, dnorgestrel, como al enantiómero biológicamente activo, el levonorgestrel, que constituye 50% de la mezcla racémica. El d,d-norges- trel se usaba en un principio en contraceptivos hormonales, pero en fecha reciente ha sido remplazado en gran parte por el levonorgestrel.
Toxicidad aguda. Según se ha determinado mediante la administración oral a perros y por diversas vías a ratas y ratones adultos, el d,Z-norgestrel produce efectos tóxicos agudos en esos animales cuando supera los 5 000 mg/kg de peso corporal (DL& La DLSo es de 950 mg/kg de peso en los ratones recién nacidos y de más de 1 260 mg/ kg de peso en las ratas recién nacidas. Se puede calcular que la dosis que se administraría a las mujeres mediante las implantaciones sería de aproximadamente 1 (pg/ kg)/ día. En los estudios con animales no se observó ningún tipo de toxicidad que pudiera afectar al ser humano, lo cual indica que el margen de seguridad es amplio.
CUADRO 1. Estudios sobre la toxicidad crónica del levonorgestrel. Especie
Perro Perro Mono
Dosis más alta (mg/kg de peso) 0,5, cíclica 0,125, cíclica 1 ,O, cíclica
Presentación Cápsulas Cápsulas Cápsulas
Múltiplo de la dosis diaria por implantación
500 125 1 000
Duración 7 años 7 años 10 años
cuadro 1 se resumen los estudios de toxicidad crónica del levonorgestrel en perros y monos. Los resultados de estos estudios, efectuados por Wyeth Laboratories, EUA, se comunicaron en detalle a la FDA y han sido incor- porados a la documentación concerniente al Norplant presentada a ese or- ganismo por el Consejo de Población y al Consejo Nacional de Salud de Finlandia por Huhtamäki Oy/Leiras Pharmaceuticals.
El Grupo Asesor en Toxicología señaló que los estudios con el perro pachón no revelaron efectos adver- sos que pudieran presentarse en el ser humano; no obstante, reiteró su opi- nión de que ese animal no constituye un modelo adecuado para el estudio toxicológico de progestágenos. Las investigaciones terminaron antes de que en 1982 se publicara por primera vez la opinión del Grupo sobre ese aspecto (13).
Recientemente concluyó un estudio
efectuado durante 10 años con monos rhesus, a los cuales se administraron
cápsulas del contraceptivo por vía oral. La dosis más alta utilizada equivalía a 1 000 veces la dosis para implantación en la mujer. No se observaron efec- tos tóxicos atribuibles al tratamiento.
Se han realizado amplios estudios so- bre la toxicidad crónica para evaluar los efectos del levonorgestrel sobre el organismo en general. Los esquemas de dosificación han incluido la ad- ministración diaria y la cíclica, similar a la forma de empleo de los anticon- ceptivos por la mujer. Estos estudios sirvieron como base para la aprobación concedida por la FDA al empleo de contraceptivos orales con las siguientes composiciones: 500 ,ug de d,Z-norgestrel con 50 pg de etinilestradiol; 300
pg de dJnorgestre1 con 30 pg de etinilestradiol; 150 pg de levonorgestrel con 30 pg de etinilestradiol y 75 pg de d,dnorgestrel solo.
Efectos sobre la reproducción. Se han efectuado estudios con ratas y conejos para identificar efectos teratógenos y sobre la reproducción. Las do- sis de d’, Z-norgestrel y levonorgestrel suministradas eran respectivamente
100 y 50 veces superiores a las utilizadas en la mujer. No se descubrieron efectos adversos que indicaran un riesgo para el ser humano. En otro estu- dio, entre los sitios de implantación en el útero de conejas preñadas se in- sertaron bastoncillos recubiertos que liberaban 3,5 pg de levonorgestrel
cada 24 h; no hubo indicios de efectos teratógenos en la descendencia (CIIC, datos inéditos). Se observaron signos de masculinización en crías de ratas, fenómeno que ya ha sido señalado en el caso de otros progestágenos y que no se considera de importancia en los seres humanos. No se identifkaron otras anomalías ni malformaciones fetales y no se modificó la duración de la gestación. Las crías reservadas para cruzamiento ulterior fueron normales en cuanto a la duración de su vida y a su capacidad reproductora. A ratas que amamantaban se les administraron tres tipos de dosis de d:Z-norgestrel, la mayor de ellas 150 veces superior a la usada con la mujer; no se observaron efectos de importancia en las madres, las crías o la lactación.
Importancia de los ensayos con animales para la dosificación de las implantaciones. Se han llevado a cabo estudios a largo plazo con ani- males a los que se administró levonorgestrel por vía oral. Al sopesar la vali- dez de esos ensayos con respecto al método de implantación, es preciso tener en cuenta varios factores. Entre ellas sobresalen la biodisponibilidad relativa del medicamento, según las distintas vías de administración y la continuidad relativa de la exposición a este. Cuando se midió la concentra- ción del fármaco en el plasma, la biodisponibilidad para la vía oral fue del 9% en la rata, 22 % en el perro y 9% en el mono, pero llegó al 87 % en el ser humano ( 14). Las concentraciones plasmáticas de levonorgestrel en las mujeres que usan Norplant son inferiores a las obtenidas con la administra- ción oral y no varían. De acuerdo con estos datos, se considera que los estu- dios toxicológicos mediante administración oral son válidos en cuanto a la inocuidad del medicamento liberado por la implantación.
Inocuidad del caucho de silicona utilizado en las implanta- ciones. El caucho de silicona se ha utilizado en implantaciones de diver- sos tipos, como válvulas cardíacas y tubos de drenaje, usadas por seres hu- manos durante períodos prolongados. Se ha calculado que, al finalizar
1974, se habían implantado 200 000 derivaciones en pacientes con hidroce- falia, y en los diez años siguientes se han utilizado muchas más. Los tubos de Silastic usados para hacer las derivaciones son del mismo tipo y tienen el mismo diámetro que los empleados para las cápsulas de Norplant.
Aunque está bien demostrado que las implantaciones subcutáneas impermeables o semipermeables provocan la aparición local de sarcomas en ratas ( I5), no se considera que pueda suceder lo mismo en el ser humano en vista de que el Silastic se ha usado en un gran número de pacientes y durante períodos prolongados, sin que se presen- taran tumores malignos.
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Estudios con seres humanos
Se ha efectuado un número conside- rable de ensayos clínicos de Norplant, incluidos varios estudios importantes de la etapa III que contaron con el apoyo de la CIIC y otros organismos. Se han evaluado también la relación uso-eficacia y los efectos secundarios en estudios que se prolongaron más de cinco años. Sin embargo, como el uso del método apenas empieza a extenderse, aún no se realizan estudios epi- demiológicos de su inocuidad a largo plazo.
Ritmo de liberación. La cantidad de levonorgestrel liberado en las im- plantaciones se ha calculado con base en la diferencia entre el contenido de esteroide de las cápsulas en el momento de su colocación y la cantidad que resta después de un período conocido de empleo. Un análisis de la pérdida de esteroide en 42 conjuntos de implantaciones utilizadas durante períodos de 1,3 a 6,3 años permitió determinar un ritmo medio de liberación de 30 pg/24 h ( 16). Estos datos se complementaron más tarde mediante análisis
similares de otros 117 conjuntos de cápsulas recuperadas de pacientes de
varias clínicas con diversos intervalos que llegaron hasta los ocho años. Los
datos indican que el ritmo de liberación inicial es de aproximadamente 80
pg/24 h, y que disminuye durante los primeros 6 a 18 meses hasta un ritmo más o menos constante de unos 30 pg/24 h.
Concentraciones de levonorgestrel en sangre periférica. En varios es- tudios se han presentado datos sobre las concentraciones de levonorgestrel en sangre periférica ( 16-21). Asimismo, la CIIC pudo consultar datos exten- sos de investigaciones inéditas. En todas las investigaciones, la medición de las concentraciones de levonorgestrel se efectuó mediante radioinmunova- loración. Los resultados revelan que inmediatamente después de la implan- tación se produce un rápido aumento de las concentraciones de levonorges- trel en sangre periférica, que llegan a 3-4,5 nmol/l después de 24 horas. Según los resultados obtenidos en otros estudios sobre el levonorgestrel, es probable que concentraciones de esa magnitud sean más que suficientes para inhibir la ovulación (22, 29). Durante los 6 a 18 meses siguientes las
concentraciones plasmáticas medias disminuyen gradualmente hasta l- 1,s
nmol/l. A partir de entonces los valores medios se mantienen constantes en cada mujer durante los cinco años siguientes, después de los cuales se pro- duce una reducción considerable.
Como sucede con todos los métodos de liberación constante de levonorgestrel, las concentraciones de la sustan- cia en sangre circulante varían mucho de un sujeto a otro. Uno de los fac- tores que contribuyen a explicar esta variación es la gran diferencia en cuanto a la cantidad de globulina que fija hormonas sexuales (SHBG) obser- vada entre individuos normales (23, 26). A diferencia de varios otros pro- gestágenos, el levonorgestrel tiene una gran afinidad por la SHBG y, por consiguiente, existe una correlación entre las concentraciones circulantes de
uno y otra. El levonorgestrel también suprime las concentraciones de SHBG,
cialmente tienen una concentración alta de SHBG se produce una supresión mayor de esta y, en consecuencia, de levonorgestrel que en los sujetos con concentraciones iniciales de globulina más bajas. Por lo tanto, se observa considerable variación de las concentraciones periféricas de levonorgestrel
de un individuo a otro (24-26). En dos estudios con mujeres que usaban
Norplant se obtuvieron resultados similares (27; CIIC, datos inéditos). Una vez retiradas las implantaciones, las concentraciones plasmáticas de levonorgestrel ya no pueden medirse al cabo de unos días. Se puede calcular que el producto tiene una vida media
de unas 18 h (CIIC, datos inéditos), lo que concuerda con lo informado por
otros investigadores respecto a otras formas de administración de
levonorgestrel (17, 28, 29).
Efectos sobre la función ovárica. La respuesta ovárica al levonorgestrel liberado por las implantaciones de Norplant es muy variable en una misma mujer o de una mujer a otra, fenómeno que se ha observado también con otros sistemas que liberan cantidades pequeñas de la sustancia (29). Cuando los períodos de tratamiento se evaluaron por lapsos de seis se- manas, se encontraron concentraciones plasmáticas elevadas de proges- terona ( > 10 nmol/ 1) en el 44 % de dichos lapsos, pero el aumento medio era inferior al observado en ciclos ovulatorios de mujeres que menstruaban normalmente. Hubo también una notable supresión del aumento intenso y breve de hormona luteinizante. No se sabe si los aumentos periódicos de las concentraciones de progesterona observados en las mujeres que usan Nor- plant y en sujetos que emplean otros preparados con dosis pequeñas de
progestágeno (29) indican que hay ovulación, ya que hasta ahora la vigilan-
cia mediante ultrasonido no ha dado resultados concluyentes. En otros lap- sos del tratamiento se observaron aumentos del estradiol que variaban en cuanto a magnitud (hasta 2 nmol/l) y duración (5 a 20 días), sin que exis- tieran concentraciones elevadas de progesterona; esto indica que había ac- tividad folicular pero no ovulación ( 17, 18).
Efectos sobre el moco cervical. El efecto que produce el levonorgestrel sobre el moco cervical contribuye también a explicar su eficacia como con- traceptivo. Cuando se emplea Norplant, el moco cervical se vuelve viscoso y escaso; además, en algunos casos en que fue posible obtener muestras, se observó que era escasa la penetración de espermatozoides, en comparación con testigos. En otro estudio, las pruebas efectuadas después del coito tam- bién demostraron penetración deficiente de espermatozoides (CIIC, datos inéditos).
Efectos sobre el endometrio. Se efectuaron biopsias del endometrio en
4 1 mujeres que usaron Norplant durante períodos de 6 a 110 semanas (30).
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eran normales, 12 presentaban actividad secretora irregular y en los 24 res- tantes se comprobó la supresión de esa actividad. Estos resultados son simi- lares a los obtenidos con otros sistemas de liberación de dosis pequeñas de progestágeno (29). No se observaron inflamación, atrofia o hiperplasia del endometrio, ni carcinomas u otras alteraciones.
Otros efectos endocrinos. Si bien en un estudio se señaló que se pro- ducía un aumento significativo de la androstenediona en la circulación periférica y cierto aumento de las concentraciones de testosterona después de usar Norplant durante seis meses (32), en otras dos investigaciones se obtuvieron resultados opuestos (27, 33). Una de estas, un estudio transver- sal, reveló que 51 meses después de haberse implantado el Norplant las concentraciones de testosterona eran considerablemente más bajas que las observadas en mujeres que usaban dispositivo intrauterino (DIU) (33); en la otra investigación, un estudio longitudinal, se comprobó una disminución de testosterona, androstenediona y SHBG (27). Se han observado aumentos de la concentración de prolactina, pero se encontraban dentro de límites normales (34).
En cuanto a los efectos sobre la fun- ción suprarrenal, se ha observado que las concentraciones periféricas de cor- tisol disminuyeron aproximadamente un 30% en 12 meses, si bien los va- lores estaban dentro de límites normales y siguieron así durante los tres años de observación (35). En un estudio efectuado durante un año se obtuvieron resultados similares (36). Se ha comprobado que es normal la respuesta su-
prarrenal a la estimulación por la hormona adrenocorticotrópica (ACTH)
(37). En cuanto a la función tiroidea, no se han observado alteraciones en las concentraciones de tiroxina y hormona estimulante del tiroides (TSH); se
encontró disminución de las concentraciones de triyodotironina, pero se-
guían dentro de límites normales (33). En consecuencia, el Norplant no altera significativamente la función del tiroides y las glándulas supra- rrenales.
Efectos metabólicos. Se han efectuado varios estudios transversales y longitudinales para determinar los efectos metabólicos y bioquímicos del Norplant a intervalos hasta de tres años.
Los estudios sobre el metabolismo de lípidos han dado resultados irregulares: se comunicó que con un uso del Norplant hasta por 37 meses disminuían considerablemente las concentra- ciones de triglicéridos, colesterol y colesterol ligado a lipoproteínas de den- sidad baja (LDL) (33, 38, 39; CIIC, datos inéditos). No obstante, en relación con el colesterol ligado a lipoproteínas de densidad elevada (HDL) se han
aún más a los doce. Un estudio reciente en que se emplearon bastoncillos que liberaban cantidades equivalentes de levonorgestrel reveló alteraciones en algunas subfracciones de lipoproteínas: HDL-2a, HDL-2b y HDL-3 dismi- nuyeron al cabo de uno o dos meses de empleo del producto; estas reduc- ciones eran menos marcadas a los seis meses y a los 12 habían vuelto a los valores normales (40). En los estudios efectuados hasta ahora se usaron me- todologías, técnicas de inspección de la calidad y poblaciones diferentes, y aún es necesario realizar otras investigaciones para esclarecer los efectos del levonorgestrel liberado por el Norplant sobre lípidos y lipoproteínas.
En varios centros se han evaluado los efectos del Norplant sobre la función hepática (41; CIIC, datos inéditos). Se observaron aumentos pequeños y sin importancia de proteína y albúmina séricas totales. A los seis meses se produjo una reducción de las concentra- ciones de ceruloplasmina, y durante el primer mes hubo pequeños aumen- tos de bilirrubina y ácidos biliares; estos valores volvieron a ser normales en el transcurso de los cinco meses siguientes (41). No se observaron otras mo- dificaciones de la función hepática. En otros dos estudios transversales (33, 42) después de 51 meses de empleo del producto la función hepática no variaba significativamente de la observada en las testigos, que usaban DIU. Las mediciones de nitrógeno ureico, ácido úrico, sodio, potasio y calcio (33, 42; CIIC, datos inéditos), no reve- laron ninguna alteración. Se observó una disminución significativa del fós- foro inorgánico, pero las concentraciones se mantuviesen dentro de límites normales (33). No se han observado cambios en la concentración de in- munoglobulinas.
Se ha comprobado que, después de 12 a 5 1 meses de emplear Norplant, las concentraciones medias de glucosa en sangre se elevan, si bien dentro de límites normales (CE; datos inédi- tos). En un estudio, nueve mujeres fueron sometidas a pruebas de toleran- cia a la glucosa por vía oral con intervalos de seis meses durante tres años (3,). Se observó una tolerancia anormal a la glucosa en dos mujeres con antecedente familiar de diabetes, pero la prueba siguiente arrojó resultados normales en ambas. A pesar de que los datos son limitados, el Norplant no produce efectos negativos sobre el metabolismo de carbohidratos.
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Indices de eficacia y de abandono del Norplant. La experiencia con más de 14 000 inserciones del Norplant ha revelado que es baja la tasa de embarazo y elevada la tasa de continuación del tratamiento (44-48; CIIC, datos inéditos). Los resultados provisionales obtenidos en una serie de en- sayos clínicos efectuados por la CIIC, que abarcan 992 mujeres, señalan que a los cinco años la tasa acumulativa bruta de embarazo era de 2,6 por cada 100 años-mujer. Las tasas anuales de embarazo durante los primeros cinco años fluctuaron entre 0,2 y 1,3. Los datos correspondientes a 100 mujeres que iniciaban el sexto año de uso del producto revelan una tasa.de em- barazo de 2,9 (con un error estándar de f 1,4), lo que indica disminución de la eficacia aunque la tasa no es significativamente diferente de las ob- tenidas en los primeros cinco años.
En un ensayo clínico efectuado en tres países entre 1978 y 1983, la tasa de continuación del tratamiento después de un año era de 81,4 por cada 100 mujeres, y a los cuatro años, de 49,l (44). En varios otros estudios realizados en países en desarrollo, las tasas de continuación del tratamiento después de un año fueron más elevadas (45- 48). Las tasas más bajas se observaron en las mujeres más jóvenes y las que deseaban quedar embarazadas (44). Los porcentajes de mujeres que conti- nuaron el tratamiento son similares a los que comúnmente se atribuyen al DIU.
La principal razón médica de aban- dono del tratamiento ha sido la presencia de irregularidades menstruales; la tasa acumulativa de esos trastornos, correspondiente a varios centros, fue de 14,l por cada 100 mujeres a los cuatro años (44). Es preciso destacar que estos datos provienen de ensayos clínicos y, por consiguiente, tal vez no reflejen lo que sucedería en un programa de empleo del contraceptivo. Es difícil comparar los resultados de estos estudios con los obtenidos con otros métodos contraceptivos, ya que la duración conocida del efecto del Nor- plant es de cinco años y es probable que ello contribuya a estimular a las mujeres para que continúen usándolo durante ese tiempo.
Se han comunicado en total 11 em- barazos atribuidos a falla del método. Dos de ellos fueron ectópicos y se produjeron en el mismo centro; es decir, la incidencia de embarazo ectó- pico fue de 0,8 por 1 000 años-mujer (44). Si bien el número de casos con- siderados es pequeño, no parece que este método aumente las probabili- dades de embarazo ectópico. No obstante, si una mujer que usa Norplant quedase encinta, es preciso tener en cuenta esta posibilidad.
empleo del contraceptivo (44). No obstante, no fue problema en la ma- yoría de los ensayos clínicos realizados con ese producto en otros países
(4S-48).
Tipos de hemorragia uterina. Como sucede con otros contraceptivos que contienen solo progestágenos, el principal efecto secundario del Nor- plant es la alteración del ciclo menstrual; en alrededor del 40% de las mu- jeres que usan Norplant se produce la hemorragia menstrual regular durante el primer año de empleo del producto. La mayoría de los episodios hemorrágicos anormales se caracterizan por aumento de la frecuencia o el número de días de sangrado, o por hemorragia irregular y goteo intermens- trual. Los episodios de hemorragia profusa son raros y la prevalencia de he- morragia anormal disminuye a medida que transcurre el tiempo de empleo del producto.
En el estudio de una cohorte de 104 mujeres que completaron cuatro años de uso del Norplant, el 25 % informó que habían tenido episodios de hemorragia que duraron más de ll días en el primer año, mientras que solo el 10% sufrió episodios de ese tipo durante el segundo, tercero y cuarto años de uso (44). En otra cohorte de 54 mujeres, el 50% señaló que habían tenido hemorragias y goteo intermens- trual por más de 96 días en el primer año; este porcentaje se redujo al 20 % en el tercer año (50). Si bien los problemas menstruales disminuyen no- tablemente con el tiempo, son la causa principal de abandono del trata- miento en el primer año de uso del producto (45, 48, jl, 52).
En un estudio pequeño, el volumen medio de pérdida mensual de sangre en mujeres que usaban Norplant dis- minuyó de 30 ml antes del tratamiento a 24 ml durante el primer año de uso, aunque el descenso no fue significativo (~3). Las concentraciones me- dias de hemoglobina aumentaron levemente pero de manera significativa en las mujeres que usaban el producto y ha sido rara la presencia de anemia atribuible al empleo de este, aun en las mujeres con episodios hemorrágicos frecuentes (49). En caso de producirse hemorragia profusa y prolongada, hay que pensar en la conveniencia de retirar las cápsulas; si la hemorragia no obedece a otras causas, con ello se reanudará poco después el ciclo mens- trual normal.
Inserción y extracción del Norplant. Se cuenta con gran experiencia clínica en la inserción y extracción del Norplant. A más de 14 000 mujeres se les colocaron cápsulas, que fueron retiradas en el 10 a 15 % . La experien- cia obtenida indica que, para reducir al mínimo el riesgo de infección, tanto la inserción como la extracción deben efectuarse en un servicio mé- dico, ya que es de capital importancia que se mantengan las condiciones necesarias de esterilidad durante ambos procedimientos.
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para disminuir al mínimo el riesgo de colocarlo en caso de embarazo no diagnosticado. También puede realizarse la inserción inmediatamente des- pués de un aborto, o del parto en las mujeres que no amamantan. Los cono- cimientos actuales no permiten recomendar el empleo del Norplant en las mujeres que están amamantando.
Los sitios preferibles para la inserción son el brazo o el antebrazo. Es importante insertar superficialmente las cáp- sulas, ya que una inserción más profunda dificulta la extracción. En un es- tudio, en el 12 % de las mujeres resultó difícil extraer las cápsulas. porque habían sido insertadas demasiado profundamente (CIIC, datos inéditos). No se requiere sutura para cerrar la pequeña incisión y por lo general la cicatriz es mínima; no obstante, en ocasiones se han formado cicatrices queloides (CIIC, datos ineditos). Son poco frecuentes las complicaciones lo- cales posteriores a la inserción y la tasa acumulativa de infección local es de Cr,3 % . Es raro que se produzca la expulsión de la cápsula y esto ha sucedido solo cuando existía infección. Se ha comunicado únicamente un caso de migración de una cápsula (CIIC, datos inéditos).
Las cápsulas deben ser retiradas des- pués de cinco años de uso, ya que después de ese lapso disminuye la eficacia del método. Sin embargo, en el caso de que una mujer no regrese en la fecha programada para la extracción, no cabe prever más riesgo que el de un embarazo imprevisto. Cuando la mujer desea continuar usando este mé- todo contraceptivo, se pueden efectuar nuevas implantaciones. La extrac- ción de las cápsulas toma más tiempo que la inserción; en una clínica, por ejemplo, el tiempo medio de inserción fue de 7 minutos y el de extracción de 21 (CIIC, datos inéditos).
Cuando se retiran las cápsulas a causa de complicaciones provocadas por el método o porque la mujer desea con- cebir, las concentraciones de levonorgestrel en sangre disminuyen con rapi- dez y en dos días ya no es posible detectarlo; la ovulación se reanuda muy pronto. Entre las pacientes a quienes se extrajo el Norplant porque de- seaban concebir, el 40% habían quedado embarazadas a los tres meses, el 76% al año y el 90% a los 24 meses (44). Estos porcentajes son similares a las tasas normales de fecundidad. Las cápsulas deben ser retiradas siempre que lo solicite la mujer o en caso de un embarazo accidental que ella desee llevar a término.
Aspectos relacionados con la prestación de servicios
Para que el empleo del Norplant en programas de planificación familiar dé buenos resultados es necesario tener en cuenta los problemas relacionados con la prestación de servicios que plantearía la introducción de ese método. Si bien se ha adquirido una expe- riencia considerable mediante los ensayos clínicos, es limitada la informa- ción en cuanto a esos problemas de servicio necesaria para los administra- dores de los programas de planificación familiar y el personal de atención de salud. Aún resta determinar la eficacia en relación con el costo de este método, en comparación con otros.
Como el Norplant representa una forma nueva de administración de medicamentos que requiere la inserción y posterior extracción del producto, es necesario prestar especial atención al adiestramiento en estos procedimientos. La información disponible indica que es posible capacitar fácilmente a médicos y otro personal de salud para que inserten y extraigan las cápsulas (51). Además, el personal de los servi- cios de salud debe conocer los trastornos hemorrágicos uterinos que son particularmente frecuentes durante el primer año de empleo y capacitarse para asesorar en este sentido. Es importante identificar los centros de aten- ción de salud que podrían servir, a nivel nacional o regional, para capacitar al personal. Del mismo modo, será preciso contar con servicios de apoyo y consulta, especialmente en las zonas rurales.
Es necesario que los organismos gu- bernamentales de salud participen desde el principio en la introducción del método. La experiencia adquirida con la introducción de otros métodos nuevos de contracepción demuestra que los ensayos ‘ ‘preintroductorios” desempeñan una función esencial. Esos ensayos pueden servir para identifi- car necesidades en cuanto a capacitación y otros problemas de prestación de servicios relacionados con el método.
Conclusiones
La implantación subdérmica del Nor- plant constituye un método de contracepción muy eficaz, cuya acción se prolonga por lo menos cinco años. Este efecto contraceptivo prolongado es muy conveniente en particular para las mujeres que desean protección con- traceptiva durante un período prolongado, al margen de que proyecten o no embarazarse después.
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Los datos disponibles a la fecha, pro- venientes de estudios clínicos con más de 4 000 mujeres, han demostrado que los porcentajes de continuación del tratamiento son elevados, entre 60% y 95 % al final del primer año, y alrededor del 50% al final del quinto. Como sucede con otros contraceptivos que contienen únicamente progestágenos, el efecto secundario más frecuente, que es también la causa principal de abandono del tratamiento, son las irregularidades del ciclo menstrual. Estas se presentan en un momento u otro en la mayoría de las mujeres que usan el producto, aunque los trastornos hemorrágicos tienden a atenuarse a medida que se prolonga el período de empleo del contracep- tivo. Se han observado hemorragias irregulares, goteo intermenstrual y, en menor medida, amenorrea; rara vez se han producido hemorragias profusas y prolongadas.
El Norplant libera en forma cons- tante pequeñas cantidades de la sustancia contraceptiva (aproximada- mente 30 pg/24 h después de los primeros 6 a 18 meses de uso), de modo que la dosis total a la que está expuesto el organismo es pequeña, inferior a
100 mg de levonorgestrel en cinco años. En consecuencia, disminuyen al mínimo los posibles efectos secundarios del esteroide contraceptivo y son escasos los efectos significativos sobre los parámetros metabólicos u otros fisiológicos. Por otra parte, la extracción de las cápsulas permite interrum- pir en cualquier momento la exposición del organismo al medicamento.
Apenas ha comenzado a aplicarse ampliamente el método y existe muy poca información sobre efectos raros o a largo plazo. Se recomienda efectuar una vigilancia adecuada para evaluar su inocuidad a largo plazo. Como sucede con otros contraceptivos hor- monales, es preciso realizar otras investigaciones sobre el empleo del Nor- plant durante la lactación, pues es escasa la información concerniente a los efectos del levonorgestrel sobre el crecimiento y desarrollo de los niños ex- puestos al esteroide cuando ingieren la leche materna.
Para la inserción y extracción del Nor- plant, ya sea por médicos o por otro personal de salud adecuadamente capa- citados, se requieren instalaciones clínicas apropiadas. Antes de introducir el Norplant en un programa de planificación familiar, es esencial establecer buenos programas de capacitación para el personal de los servicios de salud. Los ensayos ‘ ‘preintroductorios’ ’ , antes de aplicar el método en gran escala, son importantes para proporcionar capacitación e información relacionada con la prestación de servicios, así como para evaluar la probable aceptación local del método. Es preciso destacar que la habilidad con que se efectúe la inserción de las cápsulas determinará en gran medida la facilidad de su extracción.
K. Adadevoh, Ebute Metta, Lagos, Nigeria
B. Affandi, Universidad de Indonesia, Yakarta, Indonesia U. Borell, Instituto Karolinska, Estocolmo, Suecia E. Diczfalusy, Instituto Karolinska, Estocolmo, Suecia
K. W. von Eickstedt, Oficina Federal de Salud Pública, Berlín (Occidental) M. Elder, Universidad de Londres, Londres, Inglaterra
R. Gray, Universidad Johns Hopkins, Baltimore, MD, Estados Unidos de América S. Koetsawang, Universidad Mahidol, Bangkok, Tailandia
Suman Mehta, Consejo de Investigaciones Médicas de la India, Nueva Delhi, India D. Mishell, Universidad de California del Sur, Los Angeles, CA, Estados Unidos de América S. Ratnam, Universidad de Singapur, Singapur
Pramilla Senanayake, Federación Internacional de Planificación de la Familia, Londres, In- glaterra
M. Shaaban, Universidad de Assiut, Assiut, Egipto
R. Shearman, Universidad de Sydney, Sydney, Australia (Prendente)
K. H. Yang. Instituto Superior de Ciencia y Tecnología, Seúl, República de Corea Representantes del Consejo de Población, Nueva York, Estados Unidos de Amérika W. Bardin
G. Brown F. Greenslade H. Nash D. Robertson
Representantes de Huhtamäki Qy /Leiras PharmaceuticalS, Finlandia H. Allonen
H. Voipio S. Järvelä
Representante de Finnida, Helsinléi, Finlandia U.-M. Finskas
Representante del FNUAP H. Corvalan, Nueva Delhi, India
Secretatia (Organización Muna’iar’ de la Salud, Ginebra, Suiza)
P. E. Hall, Programa Especial de Investigaciones, Desarrollo y Formación de Investigadores sobre Reproducción Humana (Secretario)
P. Corfman, Programa Especial de Investigaciones, Desarrollo y Formación de Investiga- dores sobre Reproducción Humana
S. E. Holck, Programa Especial de Investigaciones, Desarrollo y Formación de Investigadores sobre Reproducción Humana
A. Mundigo, Programa Especial de Investigaciones, Desarrollo y Formación de Investiga- dores sobre Reproducción Humana
P. J. Rowe, Programa Especial de Investigaciones, Desarrollo y Formación de Investigadores sobre Reproducción Humana
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