Rev. Bras. Anestesiol. vol.65 número2

REVISTA

BRASILEIRA

DE

ANESTESIOLOGIA

www.sba.com.br

ARTÍCULO

CIENTÍFICO

Estudio

comparativo

entre

inducción

rápida

y

lenta

de

propofol

en

infusión

objetivo-controlada:

concentración

de

propofol

prevista

en

la

región

de

acción.

Ensayo

clínico

aleatorizado

夽

Ricardo

Francisco

Simoni

,

Luiz

Eduardo

de

Paula

Gomes

Miziara

,

Luis

Otávio

Esteves

,

Diógenes

de

Oliveira

Silva

,

Cristina

Alves

Ribeiro

,

Mariana

Oki

Smith

,

Leonardo

Ferreira

de

Paula

y

Luis

Henrique

Cangiani

a_{DepartamentodeFarmacología,UniversidadeEstadualdeCampinas(Unicamp),Campinas,SP,Brasil}

b_{CentrodeEnse˜nanzayCapacitacióndelaSociedadBrasile˜nadeAnestesiología(CET/SBA),CentroMédicodeCampinas,}

Campinas,SP,Brasil

c_{FundaciónCentroMédicodeCampinas,Campinas,SP,Brasil} d_{SociedadBrasile˜nadeAnestesiología,Brasil}

e_{CentrodeMedicinadelAparatoDigestivodeSantaCatarina,SC,Brasil}

f_{HospitalSãoFranciscodeAssisdeSantoAmarodaImperatriz,SantoAmarodaImperatriz,SC,Brasil}

Recibidoel2demayode2013;aceptadoel15dejuliode2013

DisponibleenInternetel13deenerode2015

PALABRASCLAVE

Anestésicos; Venoso; Propofol; Farmacología; Técnicasanestésicas; General;

Venosa

Resumen

Justificaciónyobjetivo: Variosestudioshandemostradoquelatasadeinfusióndelpropofol puedeinfluirenlaconcentraciónprevistadepropofolenlaregióndeacción(Ce).Elobjetivode esteestudiofueevaluarlaCeprevistaporelmodelofarmacocinéticodeMarsh(ke00,26min−1₎ enlapérdidadelaconscienciaduranteinducciónrápidaolenta.

Método: Participaronenesteestudio28pacientes,divididosaleatoriamenteen2grupos igua-les. En el grupo de inducción lenta, se administró una inducción de propofol en infusión objetivo-controladaplasmática,modelofarmacocinéticodeMarsh(ke00,26min−1_),con con-centraciónobjetivo(Ca)en2␮g/ml−1.CuandolaconcentracióndepropofolprevistaenlaCe alcanzabala mitaddelvalor delaCa,estaaumentaba ala Caanterior+1␮g/ml−1.Así fue sucesivamente hasta elmomentode lapérdida dela conscienciadelpaciente.Enelgrupo de inducción rápida, los pacientes recibieron induccióncon propofol en infusión objetivo-controlada plasmáticaconCa en6␮g/ml−1 y seesperóhastala pérdida deconscienciadel paciente.

夽

EstudiodesarrolladoenelCET/SBAdelInstitutoPenidoBurnieryCentroMédicodeCampinas.

∗_{Autorparacorrespondencia.}

Correoelectrónico:ricaboss@gmail.com(R.F.Simoni). http://dx.doi.org/10.1016/j.bjanes.2014.12.001

Resultados: Enelgrupoinducciónrápida,laCeenlapérdidadelaconscienciafue significati-vamentemásbajaconrelaciónalgrupodeinducciónlenta(1,67±0,76y2,50±0,56␮g/ml−1, respectivamente;p=0,004).

Conclusión:LaconcentraciónprevistadepropofolenlaCedurantelapérdidadelaconsciencia esdiferente enunainducciónrápida yenunainducciónlenta,hasta conelmismomodelo farmacocinéticodepropofolylamismaconstantedeequilibrioentreelplasmaylaregiónde acción.

©2014SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Todoslos derechosreservados.

KEYWORDS Anesthetics; Intravenous; Propofol; Pharmacology; Anesthetic techniques; General; Intravenous

Comparativestudybetweenfastandslowinductionofpropofolgivenby target-controlledinfusion:expectedpropofolconcentrationattheeffectsite. Randomizedcontrolledtrial

Abstract

Backgroundandobjective: Studieshaveshownthatrateofpropofolinfusionmayinfluencethe predictedpropofolconcentrationattheeffectsite(Es).Theaimofthisstudywastoevaluate theEspredictedbytheMarshpharmacokineticmodel(ke00.26min−1_{)inlossofconsciousness} duringfastorslowinduction.

Method: Thestudyincluded28patientsrandomlydividedinto2equalgroups.Inslowinduction group,target-controlledinfusionofpropofolwithplasma,Marshpharmacokineticmodel(ke0 0.26min−1_{)withtargetconcentration(Tc)at2.0}

␮g.mL−1wereadministered.Whenthe pre-dictedpropofolconcentrationattheEsreachedhalfofEsvalue,Eswasincreasedtoprevious Es+1␮g.mL−1,successively,untillossofconsciousness.Inrapidinductiongroup,patientswere inducedwithtarget-controlledinfusionofpropofolwithplasma(6.0␮g.ml−1)atEs,andwaited untillossofconsciousness.

Results:Inrapidinductiongroup,Esforlossofconsciousnesswassignificantlylowercompared toslowinductiongroup(1.67±0.76and2.50±0.56␮g.mL−1,respectively,P=0.004).

Conclusion:ThepredictedpropofolconcentrationattheEsforlossofconsciousnessisdifferent forrapidinductionandslowinduction,evenwiththesamepharmacokineticmodelofpropofol andthesamebalanceconstantbetweenplasmaandeffectsite.

©2014SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublishedbyElsevier EditoraLtda.Allrights reserved.

Introducción

Recientementevarios estudioshandemostrado unabuena correlaciónentrelaconcentraciónprevistadepropofolen laregióndeacción(Ce)porelmodelofarmacocinéticode Marsh(ke00,26min−1_{)yelgradodesedación, valoresdel}

índicebiespectral(BIS),entropía,índicedelpotencial evo-cadoylapérdidayrecuperacióndelaconsciencia1---5_.

A causade esa buenacorrelación con la

farmacodiná-mica,algunosautoreshansugeridocalibrarlaconcentración

objetivo (Ca) de propofol durante el mantenimiento de

laanestesiaconbaseenlaCealcanzadaenlapérdidadela consciencia3,4,6_.

Sinembargo,otrosestudioshanmostradoquelatasade

infusióndepropofolpuedeinfluirenel equilibrioentrela

concentraciónplasmáticaylaconcentraciónenellugarde

acción,osea,enlaconstantematemáticadeprimerorden

denominadadeke07,8_.

El objetivo principal de este estudio fue evaluar la

Ce prevista por el modelo farmacocinéticode Marsh(ke0

0,26min−1_{)enlapérdidadelaconsciencia durante} induc-ciónrápidaolentadepacientessometidosacolecistectomía

laparoscópica bajo anestesia venosa total con propofol y

remifentanilo.SecalculótambiénlaCeduranteel

mante-nimientoylarecuperacióndelaanestesia.

La hipótesis que sería probada es que incluso usando

elmismomodelofarmacocinéticoylamismaconstantede

equilibrioentreelplasmaylaCe,laCedurantelapérdida

de laconsciencia esdiferente enla inducción rápida con

relaciónalainducciónlenta.

Método

Después dela aprobacióndel Comitéde Ética en

Investi-gaciónydelafirma previadeltérminodeconsentimiento

informado, participaron en este estudio clínico

aleatori-zado, 28 pacientes de entre 18 y 65 a˜nos, de ambos

sexos, estado físico ASA 1 y 2, sometidos a

colecistecto-míalaparoscópicabajoanestesiavenosatotalconpropofol

yremifentanilo.

El tama˜no de la muestra se basó en un estudio piloto

previo.Considerandoqueladiferenciadeproporcionalidad

pérdidadelaconscienciaconlainfusiónrápidaylentafue

deun67%,lafuerzadeanálisisconalfadel1%ybetadel

5% mostró que serían necesarios 11 pacientes por grupo.

Sesumaron3pacientesmásporgrupoparacompensarlas

posiblespérdidasduranteelensayoclínico.

Ningún paciente recibió medicación preanestésica y

todosfueron monitorizadoscon electrocardiograma

(deri-vaciónDIIyV1),oximetríadepulso,presiónarterialmedia

noinvasiva(PAP),BISyfracciónespiradadeCO2

posterior-mentealaintubacióntraqueal.

Los pacientes fueron divididos aleatoriamente, con

secuencia definida por ordenador, en 2 grupos iguales.

En el grupo de inducción lenta (L), fueron inducidos con

propofoleninfusión objetivo-controlada (IAC)plasmática,

modelofarmacocinéticodeMarsh(ke00,26min−1_),conCa

de2␮g/ml−1.Cuandolaconcentracióndepropofolprevista

enlaCealcanzabalamitaddelvalordelaCa,seaumentaba laCaparaCaanterior+1␮g/ml−1.Yasísucesivamentehasta

el momento dela pérdida de laconsciencia delpaciente

(pérdidadelarespuestaverbalydelreflejopalpebral).En

elgrupodeinducciónrápida(R),lospacientesfueron

indu-cidosconpropofolenIACplasmáticaconCaen6␮g/ml−1,

esperándoselapérdidadelaconscienciadelpaciente.

Enlos 2grupos, después delapérdida dela

conscien-cia, se inició la IAC efecto de remifentanilo a 5␩g/ml−1

(modelofarmacocinéticodeMinto),seadministróel

rocuro-nio0,6mg/kg−1_{ydespuésde2minserealizólaintubación} traqueal.

Duranteelintraoperatorio,laCadepropofolseajustaba

paramantenerelBISentre35y50,mientrasquelaCadel

remifentaniloseajustabaparamantenerlapresiónarterial

mediaentre±20%delapresiónarterialmediainicial.

Terminadalacirugía,ambasinfusionessedesconectaron.

Se anotóla Cede propofolenlapérdida yenla

recu-peración de la consciencia (BIS=70) y a cada minuto del

intraoperatorio.

En todos los pacientes fueron administrados dipirona

30mg/kg−1_{ycetoprofeno1,5mg/kg}−1_{paralaanalgesia}

pos-toperatoria, y metadona 0,1mg/kg−1 _{como analgésico de}

rescateenlasaladerecuperaciónpostanestésica.

Paralaadministracióndelasinfusionesylacaptaciónde losdatosseusóelsoftwareAnestfusor®_{acopladoa2bombas} dejeringuillaPilot2(Fresenius-Kabi)yalBIS.

Usamosel testdelat deStudentparaelanálisis

esta-dístico de los datos paramétricos y se tuvo en cuenta la

diferenciasignificativacuandolosvaloresdepfuesen<0,05.

Resultados

Nohubodiferenciasignificativaentrelasvariables demográ-ficasdelos2grupos(p>0,05)(tabla1).

El tiempo de inducción en el grupo L fue mayor con

relación al grupo R: 4,54 y 1,46min, respectivamente

(p<0,001).Nohubodiferenciasignificativaeneltiempode

cirugía,tiempodedespertaryenelconsumodepropofoly

remifentaniloentrelos2grupos(p>0,05)(tabla2).

La concentración prevista de propofol en la Ce en la

pérdida de la consciencia fue mayor en el grupo L con

relaciónalgrupoR:2,50 y1,67␮g/ml−1,respectivamente

(p=0,004).HubounadiferenciasignificativaentreCeenla

pérdidayrecuperacióndelaconscienciaenelgrupoL:2,5

Tabla1 Edad,peso,alturaysexo delospacientes estu-diadosporgrupo

Grupo Edad A˜nos

Peso kg

Altura cm

Sexo m/f

L 43,1±11,8 70,7±16,9 167,1±9,3 5/9 R 46,8±12,0 76,5±8,64 166,2±8,8 6/8

L,grupodeinducciónlenta;R,grupodeinducciónrápida. p>0,05.

Tabla2 Tiempodeinducción,duracióndelacirugíay des-pertar,consumodepropofolyremifentanilo

L R

Tiempodeinducción(min) 4,54±0,67 1,46±1,02a

Tiempodecirugía(min) 47,6±13,2 50,6±13,1

Tiempodedespertar(min) 7,21±3,81 7,07±5,18

Propofol(mg/kg/h) 8,27±2,15 8,40±1,68

Remifentanilo(␮g/kg/min) 0,16±0,02 0,13±0,03

a _p<0,001.

y1,60␮g/ml−1,respectivamente(p<0,001).EnelgrupoR,

laCeenlapérdidadelaconscienciafuemenorconrelación

alaCeenelintraoperatorio:1,67y2,52␮g/ml−1,

respecti-vamente(p=0,002).Nohubodiferenciasignificativaentre

losgrupos enlos valoresde laCe enel intraoperatorio y

eneldespertardelaconsciencia(p>0,05).Tampocohubo diferenciasignificativaenlaCedurantelapérdiday recu-peracióndelaconscienciaenelgrupoR(p>0,05)(fig.1).

Discusión

Laprincipal diferencia encontrada en este estudiofue la

Ce prevista porel modelo farmacocinéticode Marsh(ke0

0,26min−1_{) durante la pérdidade la consciencia entrela}

inducciónrápidaolenta.

Peseaqueseusóelmismomodelofarmacocinéticoyla

mismaconstantedeequilibrioplasma/Ce(ke0),enelgrupo

RlaCeenlapérdidadelaconscienciafuesignificativamente

más baja con relación al grupo L, 1,67 y 2,50␮g/ml−1,

PDC L PDC R IO L IO R RDC L RDCR 1,0

1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0

Datos

a

Figura1 Concentracióndepropofol enlaregiónde acción

(␮g/ml). IO, intraoperatorio; L, grupo de inducción lenta;

PDC,pérdidadelaconsciencia;R,grupodeinducciónrápida;

RDC,recuperacióndela consciencia.a_{vs.䊉p=0,004;}a_vs.

respectivamente. Esa diferencia fue encontrada también porotrosautores8_.

Variosestudiosmostraronquelosmodelos

farmacociné-ticos de propofolusados en lossistemas de IAC son poco

precisosenlaprevisiónrápidadelaconcentraciónarterial realdepropofoldespuésdeunainyecciónenboloouna infu-siónrápida,cuandoseobservaelefectomáximo7,9---11_.Esos

modelosfarmacocinéticosmamilares

multicompartimenta-lesconvencionalespresumenquelamezcladelfármacoen

elcompartimentocentralsedainmediatamenteyqueesa

mezclaapareceenseguidaenlacirculaciónarterial.En

rea-lidad,existeunretrasoentrelaadministracióndelfármaco ysuapariciónenlasangrearterial.Esohasidoyarelatado endiversosestudios7,12,13_.

Eseretrasodepende,entreotrosfactores,dela

extrac-ción pulmonar del propofol en el primer paso14,15_{. En el}

modelo farmacocinéticodeMarshese error iniciales

evi-dentedurante los5 primerosminutos,lo que conviertea

esemodeloenalgopocoprecisoenesosminutosiniciales7_.

Alpresumirunamezclainstantáneaposteriorauna

inyec-ción en bolo, los modelos farmacocinéticos tradicionales

supervaloran el volumen central. Como la dosis de bolo

depende del tama˜no del compartimento central,

super-valorar ese volumen puede traer como resultado un gran

bolo,que podrá exceder la Ca toda vez que el objetose

aumente14,15_.

Acausadeesapocaprevisibilidaddelmodelo

farmacoci-néticoen los primerosminutos después de unainyección

en bolo, algunos autores han demostrado que la tasa de

infusióndepropofolpuedeinfluirenlaconstantede equili-brioentreelplasmaylaCe7_{.Aparentemente,laconstante}

deequilibrioplasma/Ceesmásrápida parala

administra-ciónenboloqueparalasinfusionesmáslentas.Esotalvez

respondaa la interrogante depor qué enla literaturase

encuentrandiferenteske0,inclusocuandoseusaelmismo

modelofarmacocinético7_.

Tal vez existan motivos fisiológicos para esos

dife-rentes valores de ke0 obtenidos por medio de bolos e

infusiones más lentas. Un estudio demostró que el

pro-pofol redujo el flujo sanguíneo cerebral de manera dosis

dependente16_{.Entonces, cuandose usainyección enbolo}

paraextraerlake0,laaltaconcentraciónalcanzadade

pro-pofol puede reducir el flujosanguíneo cerebral. Por otro

lado,cuandolas infusionesmáslentas seusan,eseefecto

delpropofolsobreelflujosanguíneocerebraldebeser

ate-nuado.

Conelusodeunesquemadeinfusióncontinua

conven-cional,losvaloresdet½_{ke0depropofolencontradosenla}

literaturavaríanentre2,3y3,5min17---19_.Elmodelo

farma-cocinéticodeMarsh,queestápresenteenelprimersistema

deIACdisponiblecomercialmente(Diprifusor®_),sebasóen

datosextraídosdeunainfusiónlentayestárelacionadocon unat½_ke0de2,65min17_.

Como opción para disminuir ese error inicial de los

modelos farmacocinéticos de propofol, algunos autores

han propuesto incorporar al modelo de Schnider

dife-rentes valores de ke0 para distintas tasas de infusión7_.

Si la tasa de infusión máxima permanece entre 300 y

900ml/h−1_{, la t ½ ke0 debería ser aproximadamente de}

2,2min (ke0=0,32min−1_{). Sin embargo, si la infusión es}

parecida con una inyección en bolo, se debería usar una

t½_{ke0máscortade1,2min.}

Paraotrosmodelosfarmacocinéticosdepropofol,como

eldeMarshporejemplo,silabombaescapazde

adminis-trarelbolodeinducciónenunminuto omenos,debemos

implementareltiempoparaelefectomáximode1,5min7_.

Conesasopciones,laconcentraciónefectoprevistaporel

modeloserámásexactaalolargodeltiempo.

Modelosfarmacocinéticosmásadecuadosaesafase

ini-cialdelacinéticaylacorrelaciónconposiblescovariables, comolaedad,elpesoylatasadeinfusión,hansido estudia-dosporalgunosautores20_{.Enesosmodelosmássofisticados}

quedódemostradoque elusodeunúnico valordeke0es

apropiadoypuedeseraplicadoensistemasdeIAC,loscuales

usanbombasdejeringuillaconunatasadeinfusiónentre10

y160mg/kg−1_/h−1_{.Portanto,paraesosestudiosla} farma-codinámicanotieneningunainfluenciadelatasadeinfusión delpropofol20,21_.

Durante el intraoperatorio y en la recuperación de

la consciencia los valores promedios de Ce en los

gru-posinducciónrápidaylentafueron parecidos:2,52±0,43

y 2,52±0,76␮g/ml−1, respectivamente; y 1,63±0,42 y

1,60±0,58␮g/ml−1,respectivamente.

Comoquedódemostradoenalgunos estudios, laCe de

propofoldurantelapérdidayrecuperacióndelaconsciencia

sonsimilares cuandoseusael modelofarmacocinéticode

Marsh(ke00,26min−1₎3,4_{.Así,algunosautoreshansugerido}

calibrarladosis objetodemantenimientodepropofolcon

base enlaCe durantela pérdidadela consciencia3,4,6_{. El}

objetivo principal sería disminuirla posibilidad deque el

paciente sedespierte en el intraoperatorio. Vale la pena

resaltar que eso es válido solamente cuando la analgesia

durantetodoelprocedimientoesplena.

Hastahoy,laliteraturasobreeltemanopermiteafirmar

que la concentración realdepropofol enla Ce essimilar

en lapérdida yrecuperación dela consciencia o que sea

realmentediferente.

Recientemente un estudio demostró que

independien-temente del modelo farmacocinético de propofol usado

(Schnider: ke0 0,45min−1 _{y tiempo para efecto máximo}

1,7min;Marsh:ke01,21min−1_{ytiempoparaefectomáximo}

1,7min; o Marsh: ke0 0,26min−1 _{y tiempo para efecto}

máximode4,5min),elvalorprevistodepropofolenlaCe

durantelapérdidadelaconscienciadespuésdeuna

inyec-ción enbolo nodebeser usadocomo valor dereferencia

paralatitulacióndelahipnosisduranteelmantenimiento

deuna anestesia,porque la concentraciónefecto de

pro-pofol prevista por esos modelos durante la pérdida de la

consciencia esmuy diferente(4,40; 3,55;y1,28␮g/ml−1,

respectivamente)8_.

Enesteestudio,enlarecuperacióndelaconsciencia,la

CeenlosgruposRyLfuesimilar.Sinembargo,laCeenla

pérdidayrecuperaciónfuesimilarsolamenteenelgrupoR

(fig.1).

Conbase enlos resultadospresentados, podemos

con-cluirque,encasosdeunainducciónrápidaconmodelode

Marsh(ke00,26min−1_{),laCeenlapérdidayrecuperación} de laconsciencia essimilar(1,63 y1,60␮g/ml−1,

respec-tivamente).Sinembargo, laCeduranteel intraoperatorio

debeestarenelumbraldel50%omás.

Enloscasosdeinducciónlenta,ladosisobjetode

man-tenimientopuedesersimilaralaCedurantelapérdidade

laconsciencia.Eseresultado yaeraesperado,pueslake0

unainfusiónlenta17_{.Porende,laconcentracióndepropofol}

previstaenlaCealolargodeltiempoesmásprecisa.

Aunqueel objetivohaya sidoestudiarlaconcentración

previstadepropofolenlaCe,laprincipallimitacióndeeste

estudiofuenohabermedidolaconcentraciónplasmáticade

propofolenlosdiversosmomentos.

Otro aspecto que debe ser destacado es que el uso

de pacientes de ambos sexos puede haber aumentado el

sesgo del estudio, toda vez que el sexo es una

varia-ble importante en la farmacocinética del propofol22_{. Sin}

embargo, no hubo diferencia significativa entre los

gru-pos en el número de pacientes de los sexos masculino y

femenino.

Conclusión

Laconcentraciónprevista depropofolenlaCedurante la

pérdida de la consciencia es diferente en una inducción

rápida y en una inducción lenta, aunque tenga el mismo

modelofarmacocinéticodepropofolylamismaconstante

deequilibrioentreelplasmayellugardeacción.Reconocer

esadiferenciaesdefundamentalimportanciaparaconducir

unaanestesiavenosatotalcon IACdepropofoldemanera

seguraparaelpaciente.

Conflicto

de

intereses

Losautoresdeclarannotenerningúnconflictodeintereses.

Bibliografía

1.Gajraj RJ, Doi M, Mantzaridis H. Comparison of bispectral EEG analysis and auditory evoked potentials for monitoring depthofanaesthesiaduringpropofolanaesthesia.BrJAnaesth. 1999;82:672---8.

2.Barakat AR, Sutcliffe N, Schwab M. Effect site concen-tration during propofol TCI sedation: a comparison of sedationscorewithtwopharmacokineticmodels.Anaesthesia. 2007;62:661---6.

3.IwakiriH,NishiharaN,NagataO.Individualeffect-site concen-trationsofpropofolaresimilaratlossofconsciousnessandat awakening.AnesthAnalg.2005;100:107---10.

4.SimoniRF,EstevesLO,MiziaraLEPG,etal.Avaliac¸ãoclínicade duaske0nomesmomodelofarmacocinéticodepropofol:estudo daperdaerecuperac¸ãodaconsciência.RevBrasAnestesiol. 2011;61:397---408.

5.IannuzziM, Iannuzzi E, Rossi F, et al. Relationship between bispectral index, electroencephalografic state entropy, and effect-siteEC50forpropofolatdifferentclinicalendpoints.Br JAnaesth.2005;94:613---6.

6.LysakowskyC,EliaN,CzarnetzkiC,etal.Bispectraland spec-tralentropyindicesatpropofol-inducedlossofconsciousness inyoungandelderlypatients.BrJAnaesth.2009;103:387---93. 7.StruysMMRF,CoppensMJ,NeveND,etal.Influenceof admi-nistration rate on propofol plasma-effect site equilibration. Anesthesiology.2007;107:386---96.

8.SepulvedaPO,CortinezLI,RecartA,etal.Predictiveabilityof propofoleffect-siteconcentrationsduringfastandslowinfusion rates.ActaAnaesthesiolScand.2010;54:447---52.

9.SchniderTW,MintoCF,ShaferSL,etal.Theinfluenceofagein propofolpharmacodynamics.Anesthesiology.1999;90:1502---16. 10.Kasama T, MoritaK, IkedaT,et al. Comparisonofpredicted inductiondosewithpredeterminedphysiologiccharacteristics of patients and with pharmacokinetic models incorpo-rating those characteristics as covariates. Anesthesiology. 2003;98:299---305.

11.SchuttlerJ,IhmsenH.Populationpharmacokineticsofpropofol: amulticenterstudy.Anesthesiology.2000;92:727---38.

12.KrejcieTC,HenthornTK,NiemannCU,etal.Recirculatory phar-macokineticsmodelsofmakersofblood,extracellularfluidand totalbodywateradministeredconcomitantly.JPharmacolExp Ther.1996;278:1050---7.

13.UptonRN,GrantC,MartinezAM,etal.Recirculatorymodelof fentanyl dispositionwiththebrainas thetargetorgan. BrJ Anaesth.2004;93:687---97.

14.Avram MJ, Krejcie TC. Using front-end kinetics to opti-mize target-controlled drug infusion. Anesthesiology. 2003;99:1078---86.

15.HenthornTK, Krejcie TC, AvramMJ.Earlydrug distribution: agenerallyneglectedaspectofpharmacokineticsofparticular relevancetointravenouslyadministeredanesthesicagents.Clin PharmacolTher.2008;84:18---22.

16.LudbrookGL,ViscoE,LamAM.Propofol:relationbetweenbrain concentrations,electroencephalogram,middlecerebralartery blood flow velocity, and cerebral oxygen extraction during inductionofanesthesia.Anesthesiology.2002;97:1363---70. 17.SchwildenH,StoeckelH,SchuttlerJ.Closed-loopfeedback

con-trol of propofol anaesthesiaby quantitative EEG analysisin humans.BrJAnaesth.1989;62:290---6.

18.BillardV,GambusPL,ChamounN,etal.Acomparisonof spec-traledge,deltapower,andbispectralindexasEEGmeasuresof alfentanil,propofol,andmidazolamdrugeffect.ClinPharmacol Ther.1997;61:45---58.

19.White M,SchenkelsMJ,EngbersFH, etal. Effect-site mode-llingofpropofolusingauditoryevokedpotentials.BrJAnaesth. 1999;82:333---9.

20.MasuiK,KiraM,KasamaT,etal.Earlyphasepharmacokinetics butnotpharmacodynamicsareinfluencedbypropofolinfusuion rate.Anesthesiology.2009;111:805---17.

21.DoufasAG,BakhshandehM,BjorkstenAR,etal.Inductionspeed isnotadeterminantofpropofolpharmacodynamics. Anesthe-siology.2004;101:1112---21.