APROVADO EM INFARMED

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO Adalgur N

, comprimido, 500 mg + 2 mg

2. Composição Qualitativa e Quantitativa Paracetamol 500 mg

Tiocolquicosido 2 mg

3. Forma Farmacêutica Comprimidos

4. Informações Clínicas 4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento sintomático das dores ligeiras a moderadas de origem músculo-esquelética Tratamento complementar de contracturas musculares em reumatologia

4.2 Posologia e modo de administração Adultos:

1 a 2 comprimidos, 3 ou 4 vezes por dia.

Não exceder a toma de 8 comprimidos /24 horas.

A administração de Adalgur N está indicada nos sintomas dolorosos, estados febris e de contratura. À medida que estes sintomas desaparecerem, deve suspender-se a medicação.

O uso do medicamento não é recomendado em crianças.

4.3 Contra-Indicações

Hipersensibilidade às substâncias activas ou a qualquer dos excipientes.

Está contra-indicado em casos de doença hepática grave.

Não administrar em caso de paralisia flácida ou hipotonia muscular. O paracetamol está contra- indicado em indivíduos portadores de manifesta perturbação renal, salvo indicação clínica.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Em pacientes com insuficiência hepática e/ou renal, anemia, afecções cardíacas ou pulmonares, evitar tratamentos prolongados. Em caso de administração prolongada, estes doentes devem ser monitorizados clinicamente.

Não exceder a dose máxima recomendada por dia.

Aconselha–se a consulta ao médico em tratamentos de mais de 3 dias.

Não é necessária qualquer precaução especial de utilização em idosos. Deve evitar-se o tratamento

concomitante com fármacos que tenham acção potencialmente hepatotóxica. Não associar ao

consumo de bebidas alcoólicas.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Adalgur N pode aumentar a toxicidade do cloranfenicol.

O paracetamol contido neste medicamento pode potenciar o efeito dos anticoagulantes derivados da cumarina ou da indandiona, tais como o acenocumarol, a fenprocumona e a varfarina, possivelmente por uma diminuição da velocidade de síntese hepática dos factores plasmáticos da coagulação, produzidos pelo fígado. Este efeito está associado a uma administração reiterada de doses superiores a 2 g de paracetamol por dia. No entanto, em caso de tratamento com anticoagulantes orais, pode administrar-se, ocasionalmente, como analgésico de eleição.

Não se recomenda a administração simultânea de paracetamol com aspirina, salicilatos ou AINEs, devido a uma provável maior incidência de nefropatia, necrose papilar renal, doença renal terminal ou cancro da bexiga relacionada com o consumo crónico de analgésicos. O emprego simultâneo de diflunisal com paracetamol eleva significativamente os níveis plasmáticos deste, o que aumenta o risco de hepatotoxicidade. A resposta analgésica esperada deste medicamento, devida ao paracetamol, altera-se pela administração de barbitúricos. O efeito do paracetamol é inibido pela administração de colestipol, colestiramina e estrogénios. A isoniazida reforça a capacidade hepatotóxica do paracetamol.

A toma concomitante de paracetamol e AZT pode aumentar a incidência ou agravar a neutropénia.

Devido ao conteúdo em paracetamol, os seguintes valores laboratoriais podem estar aumentados:

transaminases plasmáticas, fosfatase alcalina, amoníaco, creatinina, lactatodesidrogenase e ureia.

Pode causar interferências de natureza analítica na determinação da glucose e do ácido úrico no sangue e da metadrenalina e do ácido úrico na urina.

4.6 Gravidez e aleitamento

Há relatos de efeitos malformativos do tiocolquicosido em estudos em animais (ver 5.3). Não há estudos adequados em mulheres grávidas.

Assim não se recomenda a utilização deste medicamento durante a gravidez e, mais concretamente, durante os primeiros três meses da mesma, porque não foi estabelecida a sua segurança para o embrião ou feto. O consumo deste medicamento durante a gravidez deve ser vigiado pelo médico, que deve avaliar a relação benefício-risco da sua prescrição.

Aleitamento: existe passagem do tiocolquicosido e paracetamol para o leite materno pelo que este medicamento é desaconselhado na mulher a amamentar.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não aplicável.

4.8 Efeitos indesejáveis

Os efeitos adversos são, geralmente, pouco frequentes, mas podem ser importantes em alguns casos, particularmente relacionados com o paracetamol.

Hepatotoxicidade com doses altas ou tratamentos prolongados.

Raramente, podem aparecer erupções cutâneas e alterações sanguíneas (trombocitopénia, pancitopénia, neutropénia, agranulocitose e anemia hemolítica). Também foi descrito o aparecimento de pancreatite, febre, hipoglicémia e icterícia.

Excepcionalmente, gastralgias e diarreias.

4.9 Sobredosagem

A sintomatologia por sobredose inclui náuseas, vómitos, anorexia, dor abdominal, diarreia. Se foi ingerida uma sobredose (mais de 6 gramas de paracetamol numa só toma, equivalente a 12 comprimidos em adultos ou mais de 100mg/kg em crianças), o doente deve dirigir-se ao hospital ainda que não haja sintomas, já que estes, geralmente muito graves e devidos ao paracetamol, começam a manifestar-se ao terceiro dia após a ingestão da sobredose.

O tratamento de desintoxicação tem melhores resultados se for efectuado antes das 12 horas seguintes à ingestão da sobredose.

O tratamento recomendado para tratar a intoxicação de paracetamol inclui:

• Lavagem gástrica ou indução da emése;

• Administração oral de carvão activado;

• Administração oral ou mediante intubação duodenal, em caso de existência de vómito, de acetilcisteína dissolvida em água ou sumo de laranja, numa concentração aproximada de 5%. A administração deve realizar-se sem esperar a monitorização dos níveis de fármaco no sangue, visto o tratamento ser eficaz se administrado nas 10/12 horas seguintes à ingestão da sobredose, ainda que também possa ser eficaz quando administrado nas 24 horas seguintes. Em adultos recomenda-se uma dose inicial de 170 mg por Kg de peso corporal, seguida de 17 doses de 70 mg por Kg de peso corporal, administradas com intervalos de 4 horas.

Também se pode administrar acetilcisteína por via intravenosa em solução de glucose a 5% numa dose de 150 mg/Kg como dose inicial, seguida às 4 horas de uma dose de 50 mg/Kg diluída em 500 ml e nas 16 horas seguintes de 100 mg/kg diluída em 1000 ml. A via intravenosa é preferida quando os vómitos são abundantes. O tratamento com acetilcisteína está indicado quando a concentração plasmática do paracetamol é superior a 150 mcg/ml às 4 horas após a ingestão massiva, 100 mcg às 6 horas, 70 mcg às 8 horas, 50 mcg às 10 horas, 20 mcg às 15 horas, 8 mcg às 20 horas e 3,5 mcg/ml às 24 horas, níveis que se consideram incorrer numa provavél acção hepatotóxica grave.

• O paracetamol pode ser eliminado do compartimento plasmático mediante hemoperfusão ou diálise. Não se conhece a eficácia destes tratamentos na prevenção da hepatotoxicidade do paracetamol.

• O doente deve ser monitorizado através da determinação das transaminases plasmáticas, bilirrubina e tempo de protrombina, diariamente, durante as 96 horas subsequentes à intoxicação. Se depois deste período não for detectada nenhuma alteração, não é necessário continuar a monitorização hepática.

• Deve controlar-se a função renal e cardíaca e, em caso de necessidade, administrar o tratamento sintomático requerido. O tratamento compreende a correcção do eventual desequilíbrio hidroelectrolítico, a correcção da hipoglicémia e a administração de vitamina K, se houver alteração do índice de protrombina, assim como plasma congelado fresco ou factores de coagulação, se a alteração persistir.

• É pouco provável o aparecimento de sintomas tóxicos devidos ao tiocolquicosido, no caso de sobredosagem com Adalgur N, devido à reduzida concentração de tiocolquicosido nos comprimidos (2 mg).

5. Propriedades Farmacológicas Grupo fármacoterapêutico: 2.3.2 Código ATC : N02 B E51

5.1 Propriedades Farmacodinâmicas

O tiocolquicosido é um relaxante muscular, que inibe as contracções, usado no reumatismo, em traumatismos e para alívio da hipertonia uterina.

Os dados experimentais mostram que o tiocolquicosido actua no SNC como um agonista do

neurotransmissor inibidor GABA, ao interagir de forma altamente selectiva com os receptores

gabaminérgicos. Também foi demonstrada uma afinidade elevada para os receptores glicinérgicos,

de onde desloca a estricnina, apresentando um efeito agonista. A elevada afinidade para os receptores gabaminérgicos e glicinérgicos e a sua acção agonista sobre os mesmos explicam, razoavelmente, a sua acção inibitória sobre o SNC, que se manifesta por uma diminuição do tónus muscular, ou seja, actua como um relaxante muscular. Este mecanismo de acção é comparável ao exercido pelo baclofeno, um derivado lipófilo do GABA: actua como uma agonista selectivo dos receptores GABA (B) pré-sinápticos e reduz os espasmos dolorosos flexores ou extensores.

O paracetamol tem acção analgésica e antipirética. É usado para alívio de vários tipos de dores como cefaleias, dores de origem muscular ou articular, nevrálgicas. Só tem actividade anti- inflamatória em doses elevadas (300 mg/Kg). Não dá origem a irritações, nem erosão ou aparição de sangue no sistema gastrintestinal como os salicilatos. Esse efeito está relacionado com a biossíntese das prostaglandinas ao nível da parede estomacal.

Os dados experimentais sugerem que o paracetamol actua eficazmente inibindo a síntese de prostaglandinas no SNC e, em menor grau, bloqueando a geração do impulso nervoso nociceptivo a nível periférico. Estas acções são devidas à diferente sensibilidade do paracetamol para inibir as cicloxigenases tissulares, o que também explica a escassa ou nula potência anti-inflamatória e a sua tolerância gastrintestinal. A acção antipirética está relacionada com a inibição das prostaglandinas hipotalâmicas, o que se traduz em vasodilatação periférica que origina um aumento do aporte sanguíneo à pele, sudação e, consequentemente, perda de calor.

5.2 Propriedades Farmacocinéticas

A absorção digestiva dos derivados do p-aminofenol é rápida e completa, mas a sua biodisponibilidade apresenta-se diminuída em consequência do metabolismo de primeira passagem no fígado. A proporção que alcança a circulação varia com a dose: com 1 ou 2 g atinge 90% e com 0,5 g atinge 68%. A concentração plasmática máxima é atingida ao fim de meia hora..

Os fármacos que atrasam o esvaziamento gástrico atrasam também a absorção do paracetamol.

O paracetamol absorvido distribui-se uniformemente por todos os compartimentos corporais, com uma menor concentração no tecido gordo e no líquido cefalo-raquidiano. O volume aparente de distribuição é de 0,9 l/Kg tanto em sujeitos saudáveis como em idosos. O paracetamol liga-se às proteínas plasmáticas até cerca de 25%. As concentrações plasmáticas obtidas com doses terapêuticas oscilam entre 5 e 30 mcg/ml. A semi-vida é de 1,25-3 horas.

O paracetamol é metabolizado no fígado. Cerca de 80-85% transforma-se num derivado do ácido glucorónico e, em menor proporção do ácido sulfúrico. Estes metabolitos atingem a sua C

cerca das 1,4 a 2,4 horas. Quantidades menores conjugam-se com cisteína. Uma proporção escassa é transformada por desacetilação em p-aminofenol, o qual pode causar metahemoglobinémia. Uma pequena proporção é metabolizada pelo citocromo P-450 num metabolito intermédio, altamento reactivo, a N-acetilbenzoquinoneimida. Este metabolito arilante é rapidamente inactivado pelo glutatião reduzido no fígado. As doses hepatotóxicas de paracetamol produzem deplecção do glutatião hepático e, então, o metabolito tóxico fixa-se por ligação covalente aos aminoácidos das proteínas hepáticas desnaturando-as ou inactivando-as. A consequência é uma necrose hepática aguda.

Aproximadamente 85-95% da dose é eliminada por via renal nas 24 horas seguintes. O metabolito tóxico é eliminado sob a forma conjugada com cisteína e ácido mercaptúrico. A velocidade de eliminação em doentes renais não é modificada significativamente. A eliminação é atrasada na presença de necrose hepática aguda, mas não é modificada significativamente em doentes com hepatopatias. A depuração renal do paracetamol é de 5-20 ml/minuto.

A administração oral de 4,26 mg de tiocolquicosido marcado com trítio mostrou que a absorção inicia-se antes de 3 minutos, o que significa que o tiocolquicosido é absorvido no estômago. A semi-vida de absorção foi de 0,2 horas, com uma C

de 49 ng/ml às 0,5 horas. A semi-vida de eliminação plasmática foi de 7,7 horas. Cerca de 97,9% da radioactividade foi eliminada em 5 dias, sendo uma elevada percentagem nas fezes (81,7%). Na urina encontrou-se 15,7% em 5 dias.

O volume aparente de distribuição foi de 30,3 l e a depuração plasmática de 19,9 l/hora.

Nos ratos o tiocolquicosido é excretado pela bílis em grande quantidade, pelo que é razoável assumir uma muito provável circulação enterohepática. As análises por HPLC assinalam a presença de um pico de natureza mais polar que o tiocolquicosido, indicando a biotransformação deste em um metabolito mais polar. Este pico forma-se mesmo quando o tiocolquicosido é incubado com plasma, o que sugere que as enzimas hepáticas não são necessárias para esta biotransformação.

A ligação do tiocolquicosido às proteínas plasmáticas e glóbulos vermelhos é muito escassa (3%).

Este facto indica que o deslocamento das proteínas por interacção com outros fármacos não tem significado farmacológico.

Um estudo de bioequivalência entre formulações de tiocolquicosido em dose única (8mg), em 12 voluntários indicou uma semi-vida de 5 horas e uma biodisponibilidade de 25%

comparativamente com a administração intramuscular. Neste caso, a C

foi de 17 ng/ml, com um t

de, aproximadamente, 60 minutos. O tempo de residência médio foi de 5-6 horas. Outros estudos farmacocinéticos indicaram um Vd de 31-35 l com 75% de eliminação extra-renal e uma semi-vida plasmática de 2,4-2,7 horas.

A duração de acção é de menos de 24 horas. O efeito é cumulativo acrescido pela repetição de doses e subsiste vários dias após a paragem do tratamento.

5.3 Dados de Segurança Pré-Clínica Tiocolquicosido

Os estudos de toxicidade rep+rodutiva, realizados em ratos e coelhos, não revelaram efeitos adversos sobre o desenvolvimento embrio-fetal, quando o tiocolquicosido foi administrado por via oral, subcutânea, intramuscular ou tópica em doses até 2,5, 1, 1 e 6,7 mg/kg/dia, respectivamente.

No entanto, há relatos de efeitos teratogénicos e fetotóxicos em ratos, aos quais foram administradas doses diárias de 12 mg/kg de tiocolquicosido, e de indução de maternotoxicidade e anomalias fetais menores em coelhos que receberam doses iguais ou superiores a 24 mg/kg/dia.

O tiocolquicosido não demonstrou potencial mutagénico.

Não foram efectuados estudos de carcinogenicidade.

Paracetamol

O paracetamol demonstrou potencial genotóxico e carcinogénico ( tumores no fígado e bexiga), no ratinho e rato, em associação a doses hepatotóxicas. No entanto, considera-se que esta actividade genotóxica e carcinogénica está relacionada com alterações no metabolismo do paracetamol em doses / concentrações elevadas e não representa um risco para a utilização clínica.

O paracetamol não foi teratogénico no ratinho e não originou anomalias no desenvolvimento intra-uterino no rato, em doses não hepatotóxicas. No rato e no ratinho, doses elevadas de paracetamol, administradas por via oral, comprometeram a espermiogénese e causaram atrofia testicular.

Associação paracetamol. tiocolquicosido

Num estudo de toxicidade aguda, realizado em ratinhos, a associação paracetamol-tiocolquicosido

provocou sintomas de toxicidade quando administrada, por via oral, em doses iguais ou superiores a 500 mg/kg. Não são conhecidos outros estudos de segurança pré-clínica efectuados com a associação.

6. Informações Farmacêuticas 6.1 Lista de Excipientes

Amido de milho Hidroxipropilcelulose

Carboximetilamido Estearato de magnésio Talco 6.2 Incompatibilidades Não aplicável

6.3 Prazo de Validade 5 anos.

6.4 Precauções Especiais de Conservação

Não são necessárias precauções especiais de conservação.

6.5 Natureza e Conteúdo do Recipiente

Caixa com 20 e 50 comprimidos em blíster de PVC/Alumínio.

6.6 Instruções de Utilização e Manipulação Não existem requisitos especiais.

7. Titular da Autorização de introdução no Mercado ANGELINI FARMACÊUTICA, LDA

Rua João Chagas, nº 53 – 3º Piso 1495-072 ALGÉS

8. Número da Autorização de Colocação no Mercado 9272252 - Cx. 20 comp.

9272260 - Cx. 50 comp.

9. Data da Primeira Autorização ou Renovação da Autorização de Introdução no Mercado

14 de Maio de 1992

10. Data da Revisão (parcial) do Texto

Janeiro 2005