CONIC-SEMESP

TÍTULO: ASPECTOS GENÉTICOS DO GENE CHRNA2 ASSOCIADOS AO MAL DE ALZHEIMER TÍTULO:

CATEGORIA: EM ANDAMENTO CATEGORIA:

ÁREA: CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E SAÚDE ÁREA:

SUBÁREA: BIOMEDICINA SUBÁREA:

INSTITUIÇÃO: CENTRO UNIVERSITÁRIO DAS FACULDADES METROPOLITANAS UNIDAS INSTITUIÇÃO:

AUTOR(ES): CECÍLIA BENAZZATO AUTOR(ES):

ORIENTADOR(ES): ANDRÉA RAMIREZ ORIENTADOR(ES):

ASPECTOS GENÉTICOS DO GENE CHRNA2 ASSOCIADOS AO MAL DE  ALZHEIMER  Cecília Benazzato ¹      Resumo   

Nos tempos atuais, o Mal de Alzheimer se tornou uma doença comum em        pessoas de qualquer gênero, afetando qualquer classe social. Afetando em sua        maior parte mulheres, com idade de 65 anos ou mais [1], muitas questões ainda        são levantadas sem sucesso de conclusão. 

No cromossomo 8, existem 484 genes já reconhecidos; em sua maior parte são        oncogenes e genes supressores de tumores. Desses 484 genes, 21 (ADRA1A,        ARHGEF10, CHRNA2, CHRNA6, CHRNB3, DKK4, DPYSL2, EGR3, FGF17,        FGF20, FGFR1, FZD3, LDL, NAT2, NEF3, NRG1, PCM1, PLAT, PPP3CC,        SFRP1 e VMAT1/SLC18A1) são responsáveis por transtornos neuropsiquiátricos        (como  esquizofrenia,  depressão  e  bipolaridade)  e  por  transtornos  neurodegenerativos (como Mal de Parkinson e Alzheimer) [3]. O CHRNA2        (Cholinergic Receptor, Neuronal Nicotinic, Alpha Polypeptide 2) é um gene        presente na porção 8p21.2 do cromossomo 8, e é responsável pela produção do        receptor (nicotínico) de acetilcolina nas células neuronais [4].  

Além de questões já tratadas em outros estudos, como por exemplo depressão e        alterações nos níveis de estrógeno [2] e acetilcolina, a intenção desse estudo é        associar alterações no gene responsável pela produção do receptor de        acetilcolina (CHRNA2) com o Mal de Alzheimer.      Palavras­chave: Alzheimer, CHRNA2, genética, mutação, acetilcolina, receptor        ¹ Estudante do 5º semestre do curso de Biomedicina FMU. E­mail: cecibenazzato@gmail.com  1

Abstract   

In current times, Alzheimer has become a common disease in people of any        gender, affecting any social class. Affecting mostly women aged 65 years or more        [1], many questions are still raised without successful completion.  

On chromosome 8, there are 484 genes already recognized; mostly are        oncogenes and tumor suppressor genes. Of these 484 genes, 21 (ADRA1A,        ARHGEF10, CHRNA2, CHRNA6, CHRNB3, DKK4, DPYSL2, EGR3, FGF17,        FGF20, FGFR1, FZD3, LDL, NAT2, NEF3, NRG1, PCM1, PLAT, PPP3CC,        SFRP1 and VMAT1 / SLC18A1) are responsible for neuropsychiatric disorders        (such as schizophrenia, depression and bipolar disorder) and neurodegenerative        disorders (such as Alzheimer’s disease and Parkinson's disease) [3]. The        CHRNA2 (Cholinergic Receptor, Neuronal Nicotinic, Alpha Polypeptide 2) is        present in the portion 8p21.2 of chromosome 8, and it is responsible for the        production of the receptor (nicotinic) of acetylcholine in neuronal cells [4].  

In addition to issues already treated in other studies, such as depression and        alterations in estrogen [2] and acetylcholine, the intention of this study is to        associate the changes responsible for the production of acetylcholine receptor        (CHRNA2) with Alzheimer's disease gene. 

Keywords: Alzheimer's disease, CHRNA2, genetics, mutation, acetylcholine,        receptor      1 Introdução    1.1 MAL DE ALZHEIMER   

O termo demência designa uma síndrome clínica adquirida caracterizada        por um conjunto de sinais e sintomas que se expressam por dificuldades de       

memória, transtornos de linguagem, alterações comportamentais e prejuízos nas        atividades de vida diária. [6] Uma das causas que levam a demência é o Mal de        Alzheimer. 

A prevalência estimada de demência é de cerca de 5% de indivíduos com        65 anos de idade ou mais [7], tendo sido encontrada, em um estudo brasileiro,        prevalência de 7,1% [8]. Estima­se que em 2005 havia no mundo cerca de 24,3        milhões de pacientes com demência, cifra que poderá chegar a 81,1 milhões no        ano de 2040 e a 114 milhões em 2050 [6]. Segundo estudo feito por        pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo        (FMUSP), o Alzheimer começa no tronco cerebral, em uma área denominada        núcleo dorsal da rafe, que é o centro do processamento de informações e        armazenamento da memória [5].Se confirmado por novos estudos, o achado de        que a doença de Alzheimer se inicia no tronco cerebral, a menor das três grandes        partes do encéfalo, e daí se espalha para áreas interconectadas do córtex é uma        informação importante na busca de terapias para frear o desenvolvimento da        doença em seu estágio inicial.[5] 

Em geral, o primeiro aspecto clínico é a deficiência da memória recente,        enquanto as lembranças remotas são preservadas até um certo estágio da        doença [9]. Histopatologicamente, é caracterizada pela maciça perda sináptica e        pela morte neuronal observada nas regiões cerebrais responsáveis pelas funções        cognitivas, incluindo o córtex cerebral, o hipocampo, o córtex entorrinal e o        estriado ventral [9].  

Cérebros de pacientes portadores da doença de Alzheimer mostraram        degeneração dos neurônios colinérgicos, ocorrendo também uma redução dos        marcadores  colinérgicos,  sendo  que  a  colina  acetiltransferase  e  a  acetilcolinesterase tiveram sua atividade reduzida no córtex cerebral de pacientes        portadores da doença de Alzheimer [9]. 

A butilcolinesterase (BuChE) é uma enzima que, tal como a        acetilcolinesterase, degrada a acetilcolina. No cérebro de indivíduos normais, a        BuChE é encontrada em baixos níveis de concentração, no entanto está        significativamente aumentada e intensamente distribuída nos cérebros das        pessoas com Alzheimer. 

1.2 CROMOSSOMO 8   

Nos últimos anos, vários estudos identificaram uma série de genes de        responsabilidade  para  as  principais  doenças  neuropsiquiátricas,  neurodegenerativas e outras doenças humanas graves, como o câncer, que estão        localizados no cromossomo 8p. [3] No cromossomo 8, existem 484 genes já        reconhecidos; em sua maior parte são oncogenes e genes supressores de        tumores. Desses 484 genes, 21 (ADRA1A, ARHGEF10, CHRNA2, CHRNA6,        CHRNB3, DKK4, DPYSL2, EGR3, FGF17, FGF20, FGFR1, FZD3, LDL, NAT2,        NEF3, NRG1, PCM1, PLAT, PPP3CC, SFRP1 e VMAT1/SLC18A1) são        responsáveis por transtornos neuropsiquiátricos (como esquizofrenia, depressão        e bipolaridade) e por transtornos neurodegenerativos (como Mal de Parkinson e        Alzheimer) [3]. Além disso, existem sete microRNAs (miRNAs) localizados no        braço curto do cromossomo 8. Dois destes RNAs não proteicos codificadores        (HSA­mir­124­1 e HSA­mir­320) são mais prováveis ​      ​de serem críticos no        desenvolvimento do SNC e em vários estados de doença humana [3]. 

1.3 GENE CHRNA2   

O CHRNA2 (Cholinergic Receptor, Neuronal Nicotinic, Alpha Polypeptide        2) é um gene presente na porção 8p21.2 do cromossomo 8, e é responsável pela        produção do receptor (nicotínico) de acetilcolina nas células neuronais [4].        Apresenta 2664 pares de base e está associado a epilepsia. [10]. O CHRNA2 é        um gene que está relacionado a doenças neuropsiquiátricas, como epilepsia e        esquizofrenia. 

1.4 ACETILCOLINA 

A acetilcolina foi o primeiro neurotransmissor descoberto, em 1921, pelo        alemão e farmacêutico Otto Loewi. É precursora de Acetil­CoA e Colina.  

2 Objetivos   

O objetivo principal desse trabalho é descobrir se uma mutação e/ou        polimorfismo do gene CHRNA2 tem relação com o Mal de Alzheimer. O objetivo        subsequente do trabalho está relacionado ao efeito que o neurotransmissor        acetilcolina tem sobre a doença. 

3 Métodos   

Foram pesquisadas as seguintes palavras chaves ­ Alzheimer’s Disease,        alzheimer's disease chrna2, acetylcholine alzheimer's disease, chromossome 8,        chrna2 ­ nas bases de dados Pubmed, Scielo, FAPESP e Nature. Foram        encontrados 6366 artigos originais e 20732 artigos de revisão. Destes, utilizamos        20 artigos para a elaboração deste trabalho.      4 Resultados Preliminares    A herança de genes conhecidos que predispõe ao Mal de Alzheimer  engloba apenas 5­10% de todos os casos de doença com apresentação clínica  [12]. 

De acordo com AlzGene [11], o gene CHRNA2 não tem nenhuma relação        com o Mal de Alzheimer, mesmo estando associado ao receptor de acetilcolina.  Os genes já identificados são: ApoE, PPA, PS1 e PS2. Em 2011, cinco novos        genes foram descobertos (MS4A, ABCA7, CD33, EPHA1 e CD2AP) e        somam­se a outros descritos anteriormente: CLU, PICALM, CRI, BIN1      . 

Coletivamente estes genes explicam 50% das bases genéticas do Mal de        Alzheimer de início tardio. Intervêm também em três novas vias explicativas da        doença que estão associadas à função do sistema imunitário, ao metabolismo do        colesterol e à disfunção sináptica e dos processos das membranas celulares [13]. 

Pericak­Vance (1977), em estudo de famílias com doença de Alzheimer        do tipo tardio, identificou quatro regiões de interesse nos cromossomos 4, 6, 12 e        20, com destaque para o cromossomo 12, que parece conter um novo gene de        susceptibilidade para a DA [16].  

Os cromossomos 2, 19 e 10 também tem sido objeto de estudo na        eventual correlação com o Alzheimer [17] [18] [19] [20]. 

Em 11 de janeiro de 2009, na edição online da Nature Genetics,        pesquisadores da Clínica Mayo publicaram os resultados de uma investigação        sobre pacientes do sexo feminino com Alzheimer. A conclusão preliminar sugere        que mulheres que possuem herança de duas cópias da variante do gene        PCDH11X, localizado no cromossomo 10, apresentavam maior risco para a        doença. Homens portadores dessa variante, com uma só cópia, no mesmo        cromossomo 10, também apresentavam maior risco; porém, esse risco é menor        quando comparado ao da herança de duas cópias [14].  

Em setembro de 2009, dois novos estudos realizados na França e no        Reino Unido, com grande amostragem, demonstraram que dois outros        cromossomos 8 e 1, estão envolvidos na gênese da enfermidade [15].  

Em estudo publicado em 6 de setembro de 2009 na revista Nature Genetics,        cientistas ingleses descobriram dois novos genes associados ao Alzheimer        esporádico, nos genes CLU e PICALM [14]. 

Até o momento, somente o gene APOE4 está relacionado ao Mal de        Alzheimer.       5 Bibliografias    [1] FERRARI, R., et al. Androgen receptor gene and sex­specific Alzheimer's  disease. Elsevier Inc. Disponível em:  6

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