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Texto

(1)Universidade Federal de Juiz de Fora Programa de Pós-Graduação em Saúde Área de Concentração: Saúde Brasileira. ANA LAURA MACIEL ALMEIDA. “DECLÍNIO COGNITIVO NA DOENÇA RENAL CRÔNICA (DRC): INFLUÊNCIAS DA DEFICIÊNCIA DE FERRO”. Juiz de Fora 2015.

(2) 2 ANA LAURA MACIEL ALMEIDA. “DECLÍNIO COGNITIVO NA DOENÇA RENAL CRÔNICA (DRC): INFLUÊNCIAS DA DEFICIÊNCIA DE FERRO”. Dissertação submetida ao Programa de PósGraduação em Saúde. Área de Concentração: Saúde Brasileira da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Juiz de Fora, como requisito parcial à obtenção do Título de Mestre.. Orientador: Prof. Dr. Marcus Gomes Bastos Co-Orientadora: Profa. Dra. Natália Maria Silva Fernandes. JUIZ DE FORA 2015.

(3) 3 ANA LAURA MACIEL ALMEIDA. “DECLÍNIO COGNITIVO NA DOENÇA RENAL CRÔNICA (DRC): INFLUÊNCIAS DA DEFICIÊNCIA DE FERRO”. Dissertação submetida à Banca Examinadora do Programa de Pós-Graduação em Saúde. Área de Concentração: Saúde Brasileira da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Juiz de Fora, como requisito parcial à obtenção do Título de Mestre.. BANCA EXAMINADORA: Prof. Dr. Rogério Gomes Beato __________________________________ Profa. Dra. Eliane Ferreira Carvalho Banhato __________________________________ Prof. Dr. Marcelo Maroco Cruzeiro __________________________________. JUIZ DE FORA 2015.

(4) 4. Agradecimentos. Ao meu orientador Dr. Marcus Gomes Bastos, por pacientemente me ensinar os primeiros passos da pesquisa clínica. Á minha querida co-orientadora Dra. Natália Maria da Silva Fernandes, pela ajuda salvadora, pela generosidade em distribuir seu vasto conhecimento de forma gentil e amiga. Á amiga do coração e co-participante desse projeto, Dra. Marilise de Andrade Paraizo, por caminhar comigo nesse caminho pedregoso e não desistir mesmo nos momentos mais difíceis. Aos colegas da Pós Graduação em Saúde Brasileira e funcionários da Fundação IMEPEN que, de forma direta ou indiretamente contribuíram para esse trabalho, com apoio logístico e sugestões enriquecedoras. Á Profa. Darcília Maria Nagen da Costa que deu orientações preciosas no início desse projeto, quando ainda não sabia por onde começar. Á Mary, Beatriz e Renata que colaboraram nas avaliações e no banco de dados, pela disponibilidade e companheirismo. Aos colegas do Serviço de Neurologia e do Estágio de Clínica Médica, pela compreensão e apoio para que pudesse concluir esse projeto. Aos pacientes, pela disponibilidade em participar, viabilizando a realização desse projeto. Aos meus pais Alberto e Tina, que sempre valorizaram o conhecimento e apoiaram incondicionalmente meus estudos. Ao meu esposo e amor da minha vida Leopoldo e minha filha querida Victória, que são a razão da minha existência, pela paciência, amor e compreensão, principalmente nos meus períodos de reclusão..

(5) 5. “Feliz aquele que transfere o que sabe e aprende o que ensina.”. Cora Coralina.

(6) 6. RESUMO. INTRODUÇÃO: Declínio cognitivo (DC) é comum no paciente com doença renal crônica (DRC), podendo impactar desfavoravelmente na qualidade de vida e na aderência medicamentosa. Vários fatores contribuem para o DC na DRC, sendo a deficiência de ferro, comum em pacientes com diminuição da taxa de filtração glomerular (TFG), uma delas. OBJETIVO: Avaliar se a deficiência de ferro se associa com o DC em paciente com DRC não dialítico. MÉTODO: Foram avaliados 54 pacientes não idosos com DRC pré-dialítica através de avaliação laboratorial, triagem cognitiva completa (um teste de rastreio de cognição global: Montreal Cognitive Assessment (MoCA) e bateria de testes de memória, atenção, velocidade de processamento, fluência verbal e funções executivas), escalas de sono (Escala de Sonolência Diurna de Epworth, Questionário Clínico de Apnéia Obstrutiva do Sono de Berlin, Questionário de cinco perguntas de sintomas de Pernas Inquietas), depressão (Inventário de depressão de Beck, Mini-Plus para Episódio Depressivo Maior (DSM-IV) e funcionalidade (Questionário de Atividades Funcionais de Pfeffer). RESULTADOS: O DC, avaliado pelo Montreal Cognitive Assessment (ajustado para escolaridade) foi identificado em 59,3% dos pacientes, e se relacionou com hemoglobina <11,0 g/dL, ferritina <100 ng/mL, saturação da transferrina <20%, com anos de escolaridade, depressão e com a diminuição da TFG. Adicionalmente, observou-se frequência aumentada de sintomas de apnéia obstrutiva do sono (76,9%), de pernas inquietas e sonolência diurna (35,2%) e sintomas depressivos avaliados pelo BDI (34,7%). CONCLUSÃO: Nos pacientes não idosos com DRC pré-dialítica avaliados, o DC e os sintomas depressivos foram frequentes e, em parte, explicado por níveis inadequados da reserva de ferro e de hemoglobina.. Palavras-chaves: desordens cognitivas, declínio cognitivo, cognição, doença renal crônica, deficiência de ferro.

(7) 7. ABSTRACT. INTRODUCTION: Cognitive decline (CD) is common in chronic kidney patients, yet little investigated. Several factors contribute to such decline, with iron deficiency being a frequent and treatable occurrence, with an impact on quality of life and adherence to treatment. OBJECTIVE: Evaluate whether iron deficiency influences cognitive decline in non-dialysis chronic kidney disease (CKD) patients. METHOD: A cross-sectional evaluation of 54 patients was performed, including laboratory evaluation, complete cognitive screening, and sleep, depression and functionality scales. RESULTS: There was an increased frequency of obstructive sleep apnea symptoms (76.9%), restless legs and daytime sleepiness (35.2%) and depressive symptoms (BDI) (34.7%). The screening test with the highest significance was the MoCA (59.3%), even after the scores were adjusted regarding the level of schooling, as it is associated with ferritin<100ng/mL, with hemoglobin <11g/dL and transferrin saturation <20%, as well as with the level of schooling, depression and loss of kidney function. CONCLUSION: CD and depressive symptoms were frequent and partially explained by inadequate levels of iron and hemoglobin.. Keywords: cognitive disorders, cognitive decline, cognition, chronic kidney disease, iron deficiency.

(8) 8 LISTA DE ABREVIATURAS. ABN. Academia Brasileira de Neurologia. ATP. Adenosina trifosfato. AVC. Acidente vascular cerebral. AVD’s. Atividades de vida diária. BAF. Bateria de Avaliação Frontal. BDI. Inventário de Depressão de Beck. BRAT 1. Bloqueadores do receptor 1 da angiotensina. CADDTC. California Alzheimer’s Disease diagnostic and Treatment Centers. CCL. Comprometimento Cognitivo Leve. CG. Crockcoft-Gault. CID-10-CDP. Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas. CRIC. Chronic Renal Insufficiency Cohort. CRIC-COG. CRIC Cognitive. DA. Doença de Alzheimer. dL. decilitro. DM. diabetes mellitus. dp. desvio padrão. DP. Doença de Parkinson. DRC. Doença Renal Crônica. DSM-IV. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. FV. Fluência Verbal. g. gramas.

(9) 9 Hb. Hemoglobina. HPN. Hidrocefalia de pressão normal. Htc. Hematócrito. IECA. Inibidores da enzima de conversão da angiotensina. IMC. Índice de Massa Corporal. IMEPEN. Fundação Instituto Mineiro de Ensino e Pesquisas em Nefrologia. IST. Índice de Saturação de Transferrina. KDIGO. Kidney Disease Improving Global Outcomes. KDOQI. Kidney Disease Outcome Quality Initiative. KDQOL-CF. Kidney disease quality of life cognitive function subscale. mcg. micrograma. MDRD. Modification of Diet in Renal Disease Study. MEEM. Mini Exame do Estado Mental. min. minuto. mEq. miliequivalente. mL. mililitro. MoCA. Montreal Cognitive Assessment. m-RNA. RNA mensageiro. NCC-CC. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. ng. nanograma. NHANES. National Health and Nutrition Examination Survey. NIEPEN. Núcleo Interdisciplinar de Estudo, Pesquisa e Tratamento em Nefrologia. NKF. National Kidney Foundation. OMS. Organização Mundial de Saúde.

(10) 10 O2. Oxigênio. PCR us. Proteína C Reativa ultra-sensível. pg. picogramas. PTH i. Paratormônio intacto. REGARDS. Reasons for Geographical and Racial Differences in Stroke. SLUMS. St Louis University Mental Status Exam. SNC. Sistema Nervoso Central. SPI. Síndrome das pernas inquietas. SPSS. Statistical Package for Social Sciences. TCE. Traumatismo crânio encefálico. TCLE. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. TDR. Teste do Desenho do Relógio. TFGe. Taxa de Filtração Glomerular estimada. TRS. Terapia Renal Substitutiva. TSH us. Hormônio tieroestimulante ultra-sensível. UFJF. Universidade Federal de Juiz de Fora. UI. Unidade Internacional. USRDS. United States Renal Data System. WAIS-III. Wechsler Adult Intelligence Scale. WMS-III. Wechsler Memory Scale.

(11) 11. LISTA DE ILUSTRAÇÕES. P.. Ilustração 1. Mecanismo de declínio cognitivo na DRC pela deficiência de Ferro........................................................................................... 44. Ilustração 2. Fluxograma da sequência de coleta de dados e avaliação........ 56. Ilustração 3. Fluxograma do estudo................................................................ 58.

(12) 12 LISTA DE TABELAS. P. Tabela 1. Estadiamento da DRC segundo o NKF KDOQITM (2009).............21. Tabela 2. Características dos estágios da deficiência de ferro................... 29. Tabela 3. Características das principais causas de declínio cognitivo.........39. Tabela 4. Características sócio demográficas e clínicas dos participantes..60. Tabela 5. Testes Neuropsicológicos, Média±dp;Mediana (P25-P75) e Percentual de Alterados...............................................................63. Tabela 6. Comparação entre MoCA ≤24 pontos e anos de estudo(Teste do Qui Quadrado)..............................................................................62. Tabela 7. Variáveis laboratoriais..................................................................64. Tabela 8. Comparação entre variáveis sócio demográficas e clínicas entre pacientes com IST<20% e ˃20% (Dados faltantes=4).................66. Tabela 9. Comparação entre variáveis sócio demográficas e clínicas entre pacientes com Ferritina <100ng/mL e ˃100ng/mL (Dados faltantes=2)...................................................................................67. Tabela 10. Comparação entre variáveis laboratoriais entre pacientes com IST<20% e ˃20% (Dados faltantes=4).........................................69. Tabela 11. Comparação entre variáveis laboratoriais entre pacientes com Ferritina <100ng/mL e ˃100ng/mL (Dados faltantes=2)...............70. Tabela 12. Comparação entre os Testes neuropsicológicos entre pacientes com IST<20% e ˃20% (Dados faltantes=4)..................................71.

(13) 13 P. Tabela 13. Comparação os testes Neuropsicológicos entre pacientes com Ferritina <100ng/mL e ˃100ng/mL (Dados faltantes=2)...............73. Tabela 14. Correlação de Pearson entre Testes Neuropsicológicos e Hb, IST, Ferritina e PCRus.........................................................................75. Tabela 15. Regressão Linear tendo como variável dependente o MoCA e variáveis independentes: Idade, Escolaridade, DM, depressão (Mini Plus), TFGe (Modelo 1: IST; Modelo 2: Ferritina; Modelo 3: Hb)................................................................................................76.

(14) 14 SUMÁRIO: P. 1. INTRODUÇÃO..................................................................................... 16 2. REVISÃO DA LITERATURA................................................................ 17 2.1. DOENÇA RENAL CRÔNICA.............................................................. 18 2.1.1. Definição, Epidemiologia e Estadiamento....................................... 18 2.1.2. Fatores de Risco.............................................................................. 21 2.1.3. Prognóstico e Tratamento................................................................ 24 2.2. DEFICIÊNCIA DE FERRO.................................................................. 26 2.2.1. Deficiência de Ferro na Doença Renal Crônica............................... 26 2.2.2. Fisiopatologia e Metabolismo do Ferro no Cérebro......................... 29 2.2.3. Influências Não Hematológicas do Ferro......................................... 33 2.3. DECLÍNIO COGNITIVO...................................................................... 36 2.3.1. Epidemiologia e Conceitos............................................................... 36 2.3.2. Fatores de Risco para Declínio Cognitivo........................................ 39 2.3.3. Avaliação de Declínio Cognitivo na DRC e Instrumentos mais usados........................................................................................................ 41 2.4. QUESTÕES SOBRE DECLÍNIO COGNITIVO E DEFICIÊNCIA DE FERRO NA DRC........................................................................................ 43 3. HIPÓTESE............................................................................................ 45 4. OBJETIVOS.......................................................................................... 46 4.1. OBJETIVO GERAL.............................................................................. 46 4.2. OBJETIVO ESPECÍFICO.................................................................... 46 5. PACIENTES E MÉTODOS................................................................... 47 5.1. DESENHO DO ESTUDO.................................................................... 47 5.2. LOCAL DO ESTUDO.......................................................................... 47 5.3. PERÍODO DO ESTUDO...................................................................... 47 5.4. POPULAÇÃO DO ESTUDO................................................................ 48 5.4.1. Critérios de inclusão.......................................................................... 48 5.4.2. Critérios de não inclusão................................................................... 48 5.5. VARIÁVEIS ESTUDADAS................................................................... 49 5.6. AVALIAÇÃO LABORATORIAL............................................................ 49 5.6.1. Definições...................................................................................... 49.

(15) 15 5.6.2. Exames Solicitados ...................................................................... 49 5.7. INSTRUMENTOS DE AVALIAÇÃO..................................................... 50 5.7.1. Questionário de Atividades Funcionais – PFEFFER........................ 50 5.7.2. Mini-Plus – Episódio Depressivo Maior (DSM-IV)............................. 50 5.7.3. Inventário de Depressão de Beck – BDI........................................... 50 5.7.4. Montreal Cognitive Assessment – MoCA.......................................... 51 5.7.5. Teste do Desenho do Relógio – TDR............................................ 51 5.7.6. Teste de Memória de Figuras............................................................ 52 5.7.7. Dígitos ............................................................................................. 52 5.7.8. Códigos ........................................................................................... 53 5.7.9. Memória Lógica I e II........................................................................ 53 5.7.10. Fluência Verbal – Categoria Animais............................................. 53 5.7.11. FAS................................................................................................ 54 5.7.12. Praxia Dinâmica – Punho/Borda/Mão............................................ 54 5.7.13. Teste Pictórico de Memória – TEPIC-M......................................... 54 5.8. ANÁLISE ESTATÍSTICA...................................................................... 57 6. RESULTADOS....................................................................................... 58 7. DISCUSSÃO.......................................................................................... 77 8. REFERÊNCIAS...................................................................................... 80 APÊNDICE e ANEXOS............................................................................... 91.

(16) 16. 1. INTRODUÇÃO. A incidência e prevalência de doença renal crônica (DRC) no mundo estão aumentando devido a vários fatores como o aumento de obesidade, aumento da incidência e prevalência de doenças crônicas como a hipertensão arterial e o diabetes mellitus (DM), envelhecimento da população e melhora nos critérios de diagnóstico (BASTOS et al., 2009). É importante ressaltar que a DRC é um problema de saúde pública, haja vista o alto custo do tratamento e o grau de limitação do paciente com a progressão da doença e, que nos últimos 13 anos, houve um aumento de 135% do número de pacientes em diálise no Brasil (SESSO, 2014) Várias comorbidades estão associadas e/ou são desencadeadas pela DRC, como o DM, a hipertensão arterial, a anemia, o hiperparatireoidismo, a doença ateroesclerótica e o acidente vascular cerebral (AVC) (SELIGER et al., 2004, BASTOS et al., 2010). A anemia é comum nos pacientes com doença renal, sendo que as causas mais frequentes são a deficiência de produção de eritropoietina e deficiência de ferro (LANKHORST, WISH, 2010). A deficiência de ferro pode levar a declínio cognitivo, mesmo sem anemia evidente e sem doença renal associada, independente da idade (BRUNER et al., 1996, MURRAY-KOLB; BEARD, 2007)..

(17) 17 O declínio cognitivo é uma consequência frequente na DRC, ocorrendo numa faixa etária mais jovem que na população geral, sendo pouco reconhecido principalmente na fase inicial (YAFFE, 2010). A associação de DRC e deficiência de ferro pode ser um fator agravante para declínio cognitivo. Foram avaliados pacientes com DRC nos estágios iniciais e pré-diálise através de bateria cognitiva e exames laboratoriais, para observarmos se há aumento na frequência ou na intensidade do declínio cognitivo nos pacientes com deficiência de ferro.. 2. REVISÃO DA LITERATURA. Na revisão da literatura, utilizando a base de dados do Pubmed e selecionando os artigos na língua inglesa, foram cruzados os termos MeSH: “chronic kidney failure”, “cognitive disorders”, “mild cognitive impairment” e “iron deficiency”, não sendo encontrado nenhum trabalho que contemple as três patologias associadas, na literatura pesquisada, na língua inglesa. Fizemos então uma busca associando “chronic kidney failure” e “cognitive disorders”, “mild cognitive impairment”, e depois associando “cognitive disorders”, “mild cognitive impairment” e “iron deficiency”, e selecionamos os trabalhos com melhor nível de evidência (revisões sistemáticas, estudos clínicos randomizados, estudos de coorte prospectivos) ou de relevância para nosso estudo, para nossa revisão. Dos 148 artigos relacionando “chronic kidney failure”, “cognitive disorders” and “mild cognitive impairment” encontrados na busca do dia 16 de abril de.

(18) 18 2015, selecionamos 23 artigos. Foram incluídos também outros artigos que tivessem relação com o projeto, publicados em língua inglesa e portuguesa.. 2.1.. DOENÇA RENAL CRÔNICA. 2.1.1. Definição, Epidemiologia e Estadiamento. Os rins são responsáveis por uma variedade de funções incluindo: regulação do débito urinário em relação à ingesta de sal, água e de minerais, remoção de produtos finais metabólicos, incluindo ureia, ácido úrico e creatinina, produção de eritropoietina (hormônio peptídeo que está envolvido no controle da produção de glóbulos vermelhos pela medula óssea), regulação da pressão sanguínea através da modulação do volume de sangue, ativação da vitamina D pela 1-α-hidroxilase, e gliconeogênese (síntese de glicose a partir de fontes não-carboidrato, como proteínas e triglicérides) (KOUSHIK et al., 2010). Com a queda da filtração glomerular são acumuladas no organismo substâncias tóxicas podendo levar à uremia e à encefalopatia urêmica (TRYC et al., 2011). Contrariamente ao que se pensava a DRC é muito frequente, apesar de ser pouco diagnosticada, principalmente nos estágios iniciais. Isto se deve ao fato desses estágios cursarem de forma assintomática (BASTOS et al., 2011)..

(19) 19 O National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), conduzido entre 1999 a 2004, realizado nos Estados Unidos, em estudo de prevalência de doença renal, observou uma frequência de 13% de DRC nos estágios 1 a 4 na população geral (CORESH, 2007). No Brasil não existem estudos semelhantes, mas Bastos et al. (2009) em uma análise dos dados laboratoriais de adultos, utilizando a nova definição de DRC, observaram que 2,3% dos indivíduos tinham alteração da função renal. (taxa de filtração glomerular estimada – TFGe <. 45mL/min/1,73m2) ou DRC estágios 3B, 4 e 5. Extrapolando-se esses resultados para a população adulta brasileira sugere-se que cerca de 2,9 milhões de brasileiros teriam um terço ou menos da TFGe dos indivíduos normais. Na reunião de consenso do Kidney Disease Outcome Quality Initiative – KDOQI (2002), referenciado pelo Kidney Disease Improving Global Outcomes – KDIGO (2004 e 2012), tem doença renal todo indivíduo com diminuição na TFGe abaixo de 60 ml/min/1,73 m2 (com ou sem lesão estrutural) ou lesão do parênquima renal, baseado na presença de proteinúria (>30mg/dL em urina isolada) ou hematúria, em pelo menos duas medidas e persistente por mais de três meses. A definição de DRC, pelas atuais diretrizes do NKF KDOQITM (2009) se baseia principalmente em três aspectos: alteração estrutural ou anatômica (marcador de lesão renal); alteração funcional (baseada na TFGe) e um componente temporal (ECKARDT et al., 2009, BASTOS et al., 2011). Segundo o Projeto Diretrizes para DRC de 2014, a taxa de filtração glomerular pode ser estimada a partir da dosagem da creatinina sérica ou.

(20) 20 plasmática e variáveis demográficas, tais como: idade, sexo, raça e tamanho corporal. Podendo-se estimar o processo de filtração glomerular através da depuração da creatinina ou pela TFGe. Uma limitação da técnica para calcular a depuração da creatinina é a necessidade da coleta de urina no período de 24 horas. O NKF KDOQI. TM. recomenda estimar a TFG. através da fórmula de Crockcroft e Gault (CG) (CROCKCROFT, GAULT, 1976); ou a do estudo Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (LEVEY et al., 1999) e atualmente, a fórmula do grupo Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (LEVEY et al., 2009). A TFGe calculada com a equação do MDRD e a taxa de filtração glomerular real são muito próximas para resultados <60mL/min/1,73m2, sendo que a taxa de filtração glomerular excede a TFGe, quando é >60mL/min/1,73m2, em pequeno valor (LEVEY et al., 1999). O grupo CKD-EPI desenvolveu uma nova equação, a partir de coorte incluindo indivíduos com e sem DRC, que é uma variação da fórmula do MDRD (LEVEY et al., 2009). A equação CKD-EPI usa as mesmas quatro variáveis da equação do MDRD, mas apresenta melhor desempenho e previsão de risco, com menor viés e maior acurácia (LEVEY et al., 2009). Por esse motivo, preconiza-se o seu uso clínico em substituição às equações de estimação da TFG usadas até agora. Os estágios da doença renal baseados nesses conceitos mais atuais estão divididos em cinco, e se propôs uma subdivisão para o estágio 3 em dois grupos: 3A e 3B, sendo que o estágio 3A apresenta menor risco e taxa de filtração maior em relação ao 3B (NCC-CC, 2008), a saber:.

(21) 21. Tabela 1 – Estadiamento da DRC segundo o NKF KDOQITM (2009). Estágio. TFGe*. Lesão renal**. 1. ≥90. Sim. 2. 60-89. Sim. 3A. 45-59. Sim ou não. 3B. 30-44. Sim ou não. 4. 15-29. Sim ou não. 5. <15. Sim ou não. *(mL/min/1,73m2) ** Proteinúria e/ou hematúria. Vale a pena ressaltar que nem todo paciente com DRC tem queda de função renal, como nos estágios 1 e 2, já o estágio mais avançado na progressão da DRC, ou seja, quando a filtração glomerular atinge valores inferiores a 15 mL/min/1,73m2, consideramos a falência funcional renal.. 2.1.2. Fatores de Risco. É importante identificar os fatores de risco que desencadeiam a DRC e quais os pacientes em potencial para desenvolvê-la. Os principais grupos de risco para DRC são os pacientes hipertensos, os diabéticos, idosos acima de 60 anos (devido à diminuição fisiológica da filtração glomerular associada às lesões secundárias a doenças crônicas comuns nos idosos), pacientes com doença cardiovascular (sendo considerado um fator de risco isolado para DRC), familiares de pacientes.

(22) 22 com DRC (pela prevalência aumentada de hipertensão arterial, DM, proteinúria e doença renal), obesidade (IMC>30), tabagismo, pacientes em uso de medicações nefrotóxicas (como antiinflamatórios não esteróides) e sedentarismo (KIRSZTAJN, BASTOS, 2007, BASTOS et al., 2010). Os fatores de risco podem ser divididos em (1) fatores de susceptibilidade, como: idosos, história familiar de DRC, redução da massa renal, baixo peso ao nascer, baixa renda e educação; (2) fatores de iniciação, que iniciam diretamente a lesão renal: DM, hipertensão arterial, doenças autoimunes, infecções sistêmicas, infecções do trato urinário, cálculos urinários, obstruções do trato urinário inferior, toxicidade por drogas e (3) fatores de progressão, que causam piora da função renal e aceleram a queda da taxa de filtração glomerular após o início da lesão renal: proteinúria maciça, hipertensão arterial sistêmica, controle glicêmico inadequado. nos. diabéticos,. tabagismo. e. obesidade. (PROJETO. DIRETRIZES, 2012). A DRC inicia-se nos indivíduos normais, porém com fatores de risco para evoluir com comprometimento renal, sendo que, como os estágios iniciais (estágios 1 e 2) são assintomáticos na maioria dos pacientes, estes indivíduos evoluem para lesão estrutural renal (em geral identificada pela albuminúria), com perda da função renal (diminuição da taxa de filtração glomerular), falência funcional e estágios mais avançados da DRC incluindo a terapia renal substitutiva (TRS). Esses pacientes apresentam risco aumentado de incapacidade e óbito (BASTOS et al., 2010). Pacientes no estágio final da DRC apresentam níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias e uma característica comum é o aumento do.

(23) 23 estresse oxidativo, que é um desequilíbrio entre compostos oxidantes e antioxidantes, em favor da produção excessiva de radicais livres ou em detrimento da velocidade de remoção desses (BARBOSA et al., 2010). Desta forma contribuindo para o desenvolvimento de desnutrição, anemia, resistência à eritropoetina recombinante e aterosclerose (STENVINKEL, 2003). A deficiência de ferro é a principal causa de resistência à eritropoetina, sendo a segunda causa de anemia na DRC (HÖRL, 2002). A velocidade e a probabilidade de progressão da DRC são determinadas por interações complexas envolvendo variáveis clínicas, ambientais e fatores genéticos. Os principais fatores são: idade, sexo, DM, hipertensão arterial,. proteinúria,. anemia,. complicações. metabólicas,. obesidade,. tabagismo e dislipidemia (BASTOS et al., 2011). Sendo que o DM e a hipertensão arterial são as principais causas de falência renal em todo o mundo (BASTOS et al., 2009). A National Kidney Foundation (NKF) recomenda o rastreamento da DRC nos grupos de risco aumentado através de pesquisa de microalbuminúria, pelo menos uma vez ao ano (PROJETO DIRETRIZES, 2014). As determinações da filtração glomerular e albuminúria, além de serem importantes no diagnóstico e estadiamento, servem para avaliar desfechos e identificar pacientes com maior risco de perda acelerada da função renal associada à morbimortalidade (BASTOS et al., 2011)..

(24) 24 2.1.3. Prognóstico e Tratamento. A prevenção primária identificando os fatores de risco e o histórico familiar, associada ao tratamento precoce tem papel fundamental no prognóstico do paciente. A história natural da DRC é a evolução para a TRS, que nos últimos anos aumentou mais que 50%, tanto no Brasil, quanto nos Estados Unidos da América e na Europa. O diagnóstico precoce e o incremento de medidas para estabilizar a função renal ou para tentar diminuir a queda da filtração glomerular, podem intervir no curso da evolução da DRC (KIRSZTAJN, BASTOS, 2007). O tratamento da DRC depende de vários aspectos, tais como a etiologia, o estágio da doença, a velocidade de diminuição da filtração glomerular, avaliação. de. complicações. e. comorbidades,. principalmente. as. cardiovasculares (KIRSZTAJN, BASTOS, 2007; BASTOS et al., 2010). Devendo-se incluir: (1) terapia específica baseada no diagnóstico; (2) avaliação e manejo das comorbidades; (3) retardar a perda da função renal; (4) prevenção e tratamento das complicações decorrentes da perda da função renal e das doenças cardiovasculares; (5) preparar o paciente para o estágio final da doença e para a TRS; (6) e iniciar diálise ou encaminhar para transplante renal se sinais de uremia estiverem presentes (KDOQI, 2002). Um plano de ação deve ser desenvolvido para cada paciente, baseado no estágio da doença pela classificação do KDOQI..

(25) 25 Algumas. recomendações. para. o. tratamento. das. principais. comorbidades, como o uso de inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou de bloqueadores do receptor 1 da angiotensina (BRAT 1) para tratar a hipertensão e proteinúria, o uso de metformina e orientação dietética para os diabéticos, uso de estatinas na dislipidemia e fibratos para hipertrigliceridemia, bem como mudança de hábitos de vida (sedentarismo, tabagismo e uso de álcool), têm trazido melhora na evolução e prognóstico da DRC. O controle de cálcio e fósforo e do paratormônio é fundamental para diminuir as alterações do metabolismo mineral ósseo e a correção da acidose metabólica com bicarbonato de sódio oral pode diminuir a velocidade de queda da filtração glomerular (BASTOS et al., 2010). Atualmente, recomenda-se no tratamento da anemia, manter os níveis de hemoglobina entre 11,0 -12,0 g/dL para pacientes com DRC e anemia, sendo que o paciente tem que estar com estoque normal de ferro para se iniciar o tratamento com eritropoetina (LANKHORST, WISH, 2010). A revisão das medicações em uso deve ser feita a cada visita de acompanhamento, visando: (1) ajustar dosagens baseada na TFGe; (2) detectar potenciais efeitos adversos na função renal ou complicações na DRC; (3) detectar interações medicamentosas; (4) e monitorizar as medicações em uso, sempre que possível (KDOQI, 2002). Ainda pelas recomendações do KDOQI (2002), devem ser incorporadas no plano de tratamento informações sobre auto cuidado, independente do estágio da doença. Pacientes com DRC devem ser encaminhados para o nefrologista, principalmente aqueles com TFGe < 30 mL/ min./ 1,73 m2..

(26) 26. 2.2 . DEFICIÊNCIA DE FERRO. 2.2.1 Deficiência de Ferro na DRC. A anemia é uma das complicações mais precoces e frequentes no curso da DRC, sendo que as causas principais são: deficiência na produção de eritropoetina pelos fibroblastos peritubulares renais e a deficiência de ferro (CANZIANI et al., 2006). Outras causas importantes de anemia na DRC são: a inflamação, hiperparatireoidismo, perdas sanguíneas, diminuição da meia vida das hemácias, deficiência de ácido fólico e de vitamina B12 (RIBEIRO-ALVES, GORDAN, 2014). A Organização Mundial de Saúde (OMS) define anemia como níveis de hemoglobina (Hb) < 13,0 g/dl (homens), < 12 g/dl (mulheres em idade fértil e homens > 65 anos) e < 11,0 g/dl (gestantes). (PAIVA et al., 2000; LANKHORST, WISH, 2010), sendo que novos valores estão sendo usados a partir dos estudos epidemiológicos do NHANES III (CORESH, 2007). Porém, inicia-se suplementação de ferro com Hb < 11,0 g/dl nos pacientes com DRC. A prevalência de anemia varia de 9% a 64% dependendo do estágio da DRC e da definição de anemia (KNIGHT et al., 2010). A deficiência de ferro é frequente no Brasil, tanto na população geral, quanto nos pacientes com DRC, contribuindo de forma importante para a ocorrência de anemia, sendo que, nos pacientes com DRC, é a principal causa.

(27) 27 de. resposta. inadequada. à. reposição. de. eritropoetina. recombinante. (BEVILACQUA, CANZIANI, 2014). As diretrizes clínicas do National Institute for Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK, 2008) recomendam o uso de suplementação de ferro (oral ou intravenoso) em pacientes com DRC e anemia definida como níveis de hematrócrito (Htc) < 33% (mulheres em idade fértil) e < 37% (homens e mulheres na menopausa), em associação com agentes estimulantes da eritropoetina (KNIGHT et al., 2010). Sendo que Htc < 30% está associado com aumento significativo do risco relativo de óbito em paciente com DRC na fase final (STENVINKEL, 2003). Para os pacientes com DRC nos estágios 3 a 5 não dialítico ou em diálise peritoneal, o Projeto Diretrizes de 2014, sugere iniciar reposição de ferro via oral, com ferritina abaixo de 100 ng/mL e saturação de transferrina abaixo de 20% (ABENSUR, CASTRO, 2014). Os parâmetros de avaliação do ferro refletem os três estágios da carência de ferro, que se manifesta de forma gradual e progressiva, até o desenvolvimento da anemia ferropriva. O primeiro estágio é a depleção de ferro, que afeta os estoques de ferro; o segundo estágio é a deficiência de ferro e caracteriza-se por alterações bioquímicas que refletem a insuficiência de ferro para a produção normal de hemoglobina e outros componentes, porém sem diminuição da hemoglobina. O terceiro estágio é a anemia ferropriva, onde ocorre diminuição dos níveis de hemoglobina (BRUNER et al., 1996, PAIVA et al., 2000, GROTTO, 2010). A DRC é uma condição clínica de inflamação que eleva vários marcadores de inflamação, esse processo de inflamação crônica interfere tanto.

(28) 28 na síntese e ação de eritropoetina, como na absorção intestinal de ferro e na sua metabolização dos estoques (BEVILACQUA, CANZIANI, 2014). O início da inflamação é multifatorial e é um preditor de pior desfecho na fase final da DRC, sendo que a relação entre o aumento das citocinas próinflamatórias e o pior desfecho pode ser a presença de anemia (STENVINKEL, 2003). A hepcidina, um pequeno peptídeo produzido no fígado, está relacionada como sendo um dos principais reguladores da homeostase do ferro, sendo que ela inibe a absorção intestinal do ferro e a liberação de ferro pelos macrófagos e hepatócitos. Com o aumento da inflamação, se eleva os níveis de hepcidina causando uma sequência de eventos, principalmente bloqueio reticuloentotelial e a anemia da inflamação (YOUNG, ZARITSKY, 2009). Porém a dosagem de níveis séricos de hepcidina não mostrou diferença ou superioridade clinicamente com os testes já feitos habitualmente para avaliação do metabolismo do ferro (BEVILACQUA, CANZIANI, 2014). Em geral, as citocinas podem prejudicar o metabolismo do ferro, levando à “deficiência funcional de ferro” de duas formas: (1) doses aumentadas de eritropoetina podem hiperestimular a eritropoese excedendo a capacidade máxima dos estoques do ferro no fígado; (2) o aumento da ferritina e a diminuição da produção de transferrina desvia o ferro para ser estocado no retículo. endotelial,. impedindo. a. saída. de. precursores. de. eritrócitos. (STENVINKEL, 2003). Pacientes que não respondem à eritropoetina recombinante podem apresentar uma deficiência funcional ou relativa de ferro. Quando os níveis de.

(29) 29 ferritina sérica encontram-se abaixo de 100 ng/mL e a saturação da transferrina está < 20% é caracterizada a deficiência absoluta de ferro (TALIERCIO, 2010).. Tabela 2 - Características dos estágios da deficiência de ferro Estágios. 1º ESTÁGIO. Fases. Características. Alterações. Fase de Depleção de Ferro. Afeta os estoques de. ↓ Ferritina sérica. ferro. 15 – 300 mcg (homens) 15 – 200 mcg (mulheres). 2º ESTÁGIO. Fase. da. Deficiência. de. Ferro. Insuficiência de Ferro. ↓ Ferro sérico. sem diminuição da Hb. 13 – 31 mcg (homens) 12-29 mcg (mulheres) ↓ Saturação de transferrina 30% - 45%. 3º ESTÁGIO. Fase de Anemia Ferropriva. Diminuição dos níveis. ↓ Hb. de Hb. Anisocitose ↓ VCM* (< 80). *Hb= Hemoglobina; VCM = Volume corpuscular médio. 2.2.2 Fisiopatologia e Metabolismo do Ferro no cérebro. O ferro tem papel importante no metabolismo cerebral e suas alterações têm implicações diferentes dependendo da idade e das regiões cerebrais acometidas. A deficiência de ferro bem como o seu excesso leva a vários tipos de perturbações e doenças. O sistema nervoso central (SNC) oferece vários obstáculos para a entrada de ferro, como a barreira hematoencefálica (BHE), a compartimentação.

(30) 30 regional da função neurológica e a existência de diversos tipos celulares (ROUAULT et al., 2009). As. concentrações. de. ferro. no. cérebro. humano. aumentam. progressivamente até aproximadamente os quarenta anos, permanecendo estáveis após essa idade (BARTZOKIS et al., 1997). O ferro tem uma importância muito grande nos primeiros anos de vida devido seu papel na mielinização do SNC. A exigência de ferro pelo cérebro é relativamente alta, sendo que o ferro é um componente essencial dos citocromos a, b, e c, da citocromo oxidase, com importante papel na produção de adenosina trifosfatase (ATP). O cérebro necessita de altas concentrações de ATP para manter os gradientes iônicos de membrana para a transmissão sináptica e o transporte axonal (CONNOR et al., 2001). O ferro é um co-fator para a hidroxilase das enzimas tirosina e triptofano hidroxilase que estão envolvidas na síntese de neurotransmissores (CHEN et al., 1995). Além disso, tem papel imprescindível na síntese de mielina e oligodendrócitos, pois é essencial para a biossíntese de lipídios e colesterol, que são substratos importantes, bem como para enzimas metabólicas (CONNOR, MENZIES, 1996). Há ainda uma suposta relação na atividade do sistema GABAérgico. A concentração de ferro é elevada em regiões e núcleos específicos do cérebro principalmente nas áreas relacionadas com a função motora, incluindo o globo pálido, substância negra e núcleo denteado, regiões com grande concentração de dopamina, que tem papel na cognição e nas emoções. Sendo que, o córtex motor tem maior concentração de ferro que outras áreas corticais (CONNOR et al., 2001)..

(31) 31 No aspecto celular, os oligodendrócitos são as células cerebrais com maior acúmulo de ferro, principalmente nos tratos de substância branca do cérebro, mas também nos núcleos ricos em ferro como substância negra e estriado (BEARD, 2003). O acúmulo de ferro pelos oligodendrócitos e a produção de mielina estão biologicamente ligados. Várias proteínas estão envolvidas na manutenção da homeostase de ferro no cérebro como a transferrina e a ferritina. O RNA mensageiro (m-RNA) da transferrina, proteína de mobilização do ferro, tem sido encontrado no cérebro em oligodendrócitos e nas células epiteliais do plexo coróide (ROUAULT et al., 2009). Na maioria dos órgãos do corpo, o mRNA da transferrina é relativamente alto antes do nascimento e diminuiu após o nascimento. No cérebro acontece o contrário, seguindo um padrão compatível com o aparecimento e progressão da mielinização. A transferrina endógena no cérebro é necessária para o transporte do ferro no cérebro (CONNOR et al., 2001). A ferritina, que é a proteína de armazenamento do ferro, possui duas subunidades com funções e distribuição celular distintas no cérebro. A subunidade H-ferritina está envolvida na captação rápida e reaproveitamento do ferro, enquanto a forma L-ferritina está associada com o armazenamento de ferro a longo prazo. Em nível celular, a ferritina inicialmente está presente na micróglia. e. posteriormente. nos. oligodendrócitos,. coincidindo. com. a. mielinização (HAN et al., 2000). As proteínas de ligação são responsáveis por regular a quantidade de ferro intracelular, se ligam a m-RNAs de ferritina e receptores de transferrina e regulam a expressão dessas proteínas, afetando a quantidade de ferro que entra em uma célula e é armazenado em ferritina.

(32) 32 (ROUAULT et al., 2009). Sua expressão e distribuição celular são afetadas na doença de Alzheimer (DA), devido à maior vulnerabilidade ao estresse oxidativo. Os mecanismos para a absorção do ferro celular diferem conforme o tipo celular: os neurônios adquirem ferro por meio da interação de transferrina e receptores de transferrina que estão presentes em sua superfície (como na maioria das células do corpo); nos oligodendrócitos dos tratos de substância branca do cérebro, não há receptores de transferrina no adulto, porém em estudos foram encontrados receptores de ferritina, acredita-se que estas células tenham um único mecanismo de aquisição de ferro; sendo que as células da micróglia adquirem ferro provavelmente por fagocitose (HULET et al., 1999, CONNOR et al., 2001). O mecanismo de transporte de ferro no cérebro é feito através das células endoteliais que revestem a vascularização e formam a BHE. Este mecanismo envolve a captação de ferro por meio da interação de transferrina com os receptores de transferrina encontrados na vasculatura da BHE (CONNOR et al., 2001). O sistema ventricular (células epiteliais do plexo coróide) contém transferrina, ferro e ferritina e desempenha papel importante na regulação do transporte de ferro para o cérebro (ROUAULT et al., 2009). Várias anormalidades no funcionamento cerebral têm sido relacionadas com a deficiência de ferro, tais como alterações na cognição, função motora, atividades relacionadas com a dopamina e na mielinogênese (CONNOR et al., 2001)..

(33) 33 2.2.3 Influências Não Hematológicas do Ferro. O ferro executa importantes funções no metabolismo humano e é um dos micronutrientes mais estudados e melhor descritos na literatura (PAIVA et al., 2000). As influências e alterações não hematológicas do ferro são várias e podem se manifestar em qualquer estágio da carência de ferro, mesmo sem anemia e em qualquer faixa etária (BRUNER et al., 1996, MURRAY-KOLB, BEARD, 2007). Pacientes com anemia podem apresentar fadiga, redução na capacidade para realizar exercícios, redução da libido e declínio cognitivo (DC) (CANZIANI et al., 2006), porém é pouco reconhecido que a deficiência de ferro por si possa ser causa desses sintomas. Agarwal (2007) reuniu diversos estudos clínicos e em estudos em animais, nos quais se observou benefícios na suplementação de ferro em vários aspectos, tais como: desempenho físico, termoregulação, função cognitiva, síndrome das pernas inquietas, na função imune e na absorção de alumínio. A melhora no desempenho físico com a suplementação de ferro foi observada em vários estudos em animais e em humanos e o mecanismo presumido para esse efeito é a redução do transporte de O2 nos tecidos dos pacientes com deficiência de ferro, além da diminuição da capacidade oxidativa celular (HINTON et al., 2000, HAAS, BROWNLIE et al., 2004). Pessoas com deficiência de ferro com níveis normais de hemoglobina podem ter uma capacidade diminuída para manter a temperatura corporal em resposta ao estresse e ao frio. Resultados de um estudo indicam que apesar da queda de temperatura corporal ocorrer também no grupo controle,.

(34) 34 indivíduos com deficiência de ferro, independentemente de ter hemoglobina normal ou não, tiveram um consumo de O2 e a atividade sináptica aumentados, sugerindo perda de calor por deficiência de ferro e não pela anemia em si (MARTINEZ- TORRES et al., 1984, AGARWAL, 2007). A síndrome das pernas inquietas (SPI), doença em que o paciente sente um desconforto intenso, podendo chegar à dor nas pernas, sentindo alívio com o movimento, também foi relacionada com a deficiência de ferro. Em estudo com Ressonância Magnética em pacientes com SPI, Allen et al. (2001) observaram que esses pacientes tinham estoques reduzidos de ferro na substância negra em comparação com controles normais. Em outro estudo com pacientes em hemodiálise com SPI, tratados com ferro intravenoso por quatro semanas, mostraram melhora em comparação com grupo placebo que não teve nenhuma melhora (SLOAND, 2004). Em um estudo de caso-controle com pacientes com DRC não dialítica, observou-se que a SPI está associada com a DRC independente de outros fatores associados (MERLINO, LORENZUT, GIGLI et al., 2010). Beard (2001) resumiu as anormalidades na função imunológica na deficiência de ferro, que consistem em reduzir a atividade bactericida de macrófagos, reduzir a atividade de mieloperoxidase dos neutrófilos, diminuir o número de linfócitos T, blastogênese, mielogênese e anomalias de migração. Além disso, os linfócitos ativados produzem menos interleucina-2. A atividade humoral parece ser menos afetada. O efeito do ferro sobre a absorção de alumínio foi estudado in vivo e in vitro por Cannata et al. (1991), que mostrou que a depleção de ferro aumenta significativamente a absorção e captação celular de alumínio e os autores.

(35) 35 sugerem que os indivíduos sensíveis, tais como pacientes com DRC, apresentam risco maior de toxicidade se apresentarem deficiência de ferro. Extensa literatura suporta um papel importante do ferro para a síntese, captação e degradação de neurotransmissores. O ferro é importante para a função. mitocondrial. que. é. ricamente. distribuída. no. tecido. cerebral. metabolicamente ativo (YOUDIM, 2000, CONNOR et al., 2001, AGARWAL, 2007, ROUALT et al., 2009). Estudo clínico dublo cego randomizado com adolescentes americanas com deficiência de ferro e sem anemia (ferritina sérica ≤ 12mcg/L com Hb normal), evidenciou prejuízo cognitivo (foram usados testes de atenção e memória) nas adolescentes com deficiência de ferro e melhora do desempenho de aprendizagem verbal e memória após algumas semanas de suplementação com sulfato ferroso (BRUNER et al., 1996). Em outro estudo com mulheres com deficiência de ferro, com e sem anemia, verificou-se que o aumento da concentração sérica de ferritina foi associado com melhora no desempenho em atenção, memória e aprendizado de tarefas. Em contraste, a anemia foi significativamente relacionada com a velocidade de processamento, e aumento de hemoglobina melhorou significativamente a velocidade de processamento e memória procedural (MURRAY-KOLB, BEARD, 2007)..

(36) 36. 2.3. DECLÍNIO COGNITIVO. 2.3.1. Epidemiologia e Conceitos. A partir da década de 60 houve um progressivo aumento na população idosa no Brasil, com um aumento na expectativa de vida (BURLÁ et al., 2013). As estimativas apontam para um crescimento de 300% no número de pessoas com mais de 60 anos, nos próximos 50 anos, principalmente nos países menos desenvolvidos (SCAZUFCA et al., 2002). Haverá pela primeira vez na humanidade mais pessoas acima dos 60 anos que crianças menores de 14 anos (BURLÁ et al.,2013). Dentre as condições crônico-degenerativas, a demência é uma das mais importantes causas de morbimortalidade (ALZHEIMER’S ASSOCIATION, 2012). O DC, incluindo demência, na maioria das vezes está associado com a idade e, com o envelhecimento da população, observamos aumento no número de casos DC, de Comprometimento Cognitivo Leve (CCL), e quadros demenciais como a demência de Alzheimer (DA) e a demência vascular (DV) que são as mais frequentes (STEPHAN et al., 2009). Os critérios mais comumente usados para o diagnóstico eram baseados no Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSMIV). Nos atuais critérios recomendados pelo Departamento de Neurologia Cognitiva e do Envelhecimento da Academia Brasileira de Neurologia (ABN) a demência é diagnosticada quando há sintomas cognitivos ou comportamentais (neuropsiquiátricos) que interferem no trabalho ou nas atividades de vida diárias (AVD’s), apresentam declínio em relação a níveis prévios de.

(37) 37 desempenho e não são justificados por delirium (estado confusional agudo) ou doença psiquiátrica. Os comprometimentos cognitivos ou comportamentais devem afetar pelo menos dois dos seguintes domínios: memória, funções executivas,. habilidades. visuoespaciais,. linguagem,. personalidade. ou. comportamento (DAMASCENO et al., 2005, FROTA et al., 2011). A DA representa cerca de 60% de todas as demências, sendo a causa principal de demência (LOGIUDICE, 2002, GALLUCCI NETO et al., 2005, CHAVES et al., 2011). Nos critérios atuais a DA pode ser diagnosticada em três. fases:. DA. pré-clínica. (diagnóstico. apenas. para. pesquisa),. comprometimento cognitivo leve devido à DA e demência da DA (FROTA et al., 2011). A perda progressiva da memória é o sintoma mais frequente, sendo que com a progressão da doença há prejuízo de outras funções cognitivas como cálculo,. raciocínio. abstrato,. julgamento. e. habilidades. visuoespaciais. (GALLUCCI NETO et al., 2005). O termo CCL é definido como uma condição caracterizada por declínio cognitivo amnéstico ou de múltiplos domínios, que não pode ser justificado pela idade ou escolaridade, porém sem comprometimento funcional significativo nas AVD’s, apresentando taxa de conversão para demência de 10% a 20% ao ano (WERNER, KARCZYN, 2008, MCQUILLAN, JASSAL, 2010, ETGEN, 2011). Atualmente, o Departamento de Neurologia Cognitiva e do Envelhecimento da ABN, recomendou dois conjuntos de critérios que podem ser usados no diagnóstico de CCL devido à DA: critérios clínicos centrais (mencionados acima) e critérios de pesquisa clínica (com uso de biomarcadores) (FROTA et al., 2011)..

(38) 38 De acordo com os critérios diagnósticos do DSM-IV, CID-10-CDP, CADDTC e NINDS-AIREN, a demência vascular é caracterizada por DC em múltiplos domínios, incluindo declínio da memória e em outras esferas da cognição, tais como: afasia, apraxia, agnosia ou disfunção executiva, interferindo nas AVD’s, e a presença de sinais e sintomas neurológicos ou de neuroimagem indicativa de doença cerebrovascular (por ex. infartos múltiplos, ou em localização estratégica, ou comprometimento extenso da substância branca) (CHUI et al., 1992, STEPHAN et al., 2009, ENGELHARDT et al., 2011). Dentre os diagnósticos diferenciais de demência estão depressão e delirium. Sendo que a depressão pode ocorrer concomitante com o quadro de demência ou constituir um pródromo da doença. É necessária uma avaliação do estado psíquico, através de anamnese e, se possível, relato adicional de familiar, além de uso de questionários específicos. O delirium é caracterizado por alterações de consciência, declínio cognitivo e atencional, de início agudo e caráter flutuante, com alucinações associadas. Está associado a aumento de morbimortalidade, sendo frequente em pacientes acima de 65 anos (BOTTINO et al., 2011). Avaliando 362 pacientes com DRC estágios 3 e 4, Feng, Yap e Ng (2013), encontraram associação entre DC e sintomas depressivos, estando associada a maior risco de morte em 4 anos de acompanhamento. A Tabela 3 descreve as principais diferenças entre as causas mais freqüentes de DC..

(39) 39 Tabela 3 – Principais Diferenças entre as causas mais freqüentes de DC Patologia. CCL*. DA*. DV*. Depressão. Delirium. Início. Insidioso. Insidioso. Abrupto Relacionado a evento isquêmico. Insidioso Às vezes agudo. Agudo. Progressão. Lenta em meses/anos. Lenta em anos. Em degraus. Semanas a meses. Flutuações rapidamente progressiva. Alteração da Atenção. Sim. Sim. Sim. Sim. Alteração da Memória. Sim. Sim. Depende da região atingida. Não. Sim. Alteração das Funções Executivas. Às vezes. Sim. Sim. Não. Sim. Sintomas Neuropsiquiátricos. Não. Às vezes. Às vezes (apatia ou desinibição). Sim (Disforia Ansiedade Desinteresse). Sim (Alucinações ilusões). Comprometimento das AVD’s*. Não. Sim. Às vezes. Sim. Sintomas. Depende da região atingida. Sim. e. *DC=Declínio Cognitivo; CCL= Comprometimento Cognitivo Leve; DA= Doença de Alzheimer; DV= Demência Vascular; AVD’s= Atividades de vida diária.. 2.3.2. Fatores de risco para Declínio Cognitivo. O envelhecimento populacional é o principal fator de risco para DC, sendo que o Brasil é um dos países em desenvolvimento nos quais o envelhecimento. da. população. está. ocorrendo. com. maior. velocidade. (SCAZUFCA et al., 2002). As doenças cerebrovasculares, precipitadas principalmente pela hipertensão arterial e o DM, frequentemente evoluem com quadro demencial, sendo que a demência vascular é a segunda maior causa de demência (GALLUCCI NETO et al., 2005). O estudo Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC), estudo de coorte observacional prospectivo, estabeleceu examinar os fatores de risco e mecanismos de progressão da DRC e doença cardiovascular (DCV). O estudo.

(40) 40 CRIC Cognitive (CRIG COG), um braço do estudo do CRIC, proporcionou a oportunidade de investigar comprometimento cognitivo em indivíduos idosos, com diversas etnias com uma larga gama de função renal, para avaliar vários domínios cognitivos e determinar qual a relação entre DRC e função cognitiva como um fator independente de fatores clínicos e demográficos. Os autores encontraram declínio cognitivo global, na nomeação, na atenção, nas funções executivas e na memória evocativa nos pacientes em estágio mais avançado de DRC (TFGe < 30) (YAFFE, 2010, KURELLA, YAFFE, 2011). Pacientes com DRC têm maior prevalência de DCV subclínica, além de fatores de risco tradicionais: hipertensão arterial, DM, hipercolesterolemia e tabagismo (ETGEN et al., 2009, 2012). A modificação dos fatores de risco vascular é uma estratégia de prevenção razoável, embora não especificamente testada em pacientes com DRC na fase final, enquanto o papel das intervenções propostas visando os fatores de risco associados à terapia renal substitutiva, como a anemia e dose de diálise, necessita de ensaios clínicos (KURELLA, YAFFE, 2011). As demências chamadas reversíveis correspondem a uma minoria dos casos de DC e são situações clínicas potencialmente reversíveis como a hidrocefalia de pressão normal (HPN), deficiência de vitamina B12, pelagra (deficiência de niacina), devido ao hipotireoidismo não tratado, demências infecciosas (devido ao vírus HIV, sífilis, neurocisticercose entre outras), alcoolismo e depressão (GALLUCCI NETO et al., 2005)..

(41) 41. 2.3.3 DC na DRC e Instrumentos de Avaliação mais usados. O DC, incluindo a demência, afeta 16-38% dos pacientes com DRC. A demência está associada com maior risco de morte, suspensão da diálise, hospitalização e aumento no custo do atendimento. Sendo assim, a identificação e avaliação objetiva do DC, pode melhorar os cuidados clínicos (KURELLA, YAFFE, 2011). DC inclui o CCL além da demência, daí a importância do diagnóstico precoce nessa ‘janela terapêutica’ para a modificação dos fatores de risco (ETGEN et al., 2012). Há vários fatores que aumentam o risco de DC e demência na DRC. Além dos riscos gerais como: aumento da idade, raça não branca, baixo status sócio-econômico, baixa escolaridade, DM, HAS e dislipidemia; existem os fatores específicos da DRC, que são: anemia, albuminúria, retenção de solutos urêmicos,. inflamação,. estresse. oxidativo,. calcificações. vasculares,. hiponatremia e fatores associados à diálise (KURELLA, YAFFE, 2011). A DRC é considerada um fator de risco independente para DC (ETGEN et al., 2012). Um estudo prospectivo de coorte observacional com 886 idosos sem demência que participaram do programa Rush Memory and Aging Project com três anos e quatro meses de acompanhamento, observou que a queda de 15ml/min/1,73m2 na TFGE (± 1dp) no início do estudo, aumentava a taxa de declínio cognitivo de maneira similar ao efeito de ter mais três anos de vida no início do estudo. Esse estudo utilizou uma bateria com 19 testes cognitivos, avaliando a cognição global e cinco domínios cognitivos (BUCHMAN et al., 2009). Uma análise no United States Renal Data System (USRDS) observou que demência é um forte preditor de mortalidade em pacientes na pré-diálise.

(42) 42 (MC QUILLAN, JASSAL, 2010). O estudo Reasons for geographical and Racial Differences in Stroke - REGARDS (KURELLA et al., 2008) avaliou 23.000 indivíduos ≥ 45 anos e a DRC foi associada com aumento de 23% na prevalência de declínio cognitivo. Etgen et al. (2012), fizeram a primeira meta-análise que avalia a relação entre DRC e DC, incluindo 54.779 participantes e observaram que, tanto os estudos longitudinais quanto os transversais revelaram risco aumentado de DC nos pacientes com DRC, independente do estágio da DRC. Tanto a prevalência quanto a progressão do DC são inversamente associados com o grau de função renal. Além disso, delirium, depressão e DC são condições altamente prevalentes em pacientes com DRC (MC QUILLAN, JASSAL, 2010). Mesmo sabendo que os tratamentos para demência têm eficácia modesta, estratégias de triagem cognitiva possibilitam definir metas de atendimento desses pacientes, visto que o DC interfere no auto cuidado e na tomada decisões, facilitam o planejamento antes de chegar na fase final da DRC, bem como possibilita retardar a evolução da doença. Além disso, pode se identificar quadros de delírio e depressão (KURELLA, YAFFE, 2011). A Revisão Sistemática feita por Etgen et al. (2012), revelou que os métodos de avaliação cognitiva mostraram grande variação entre os vários estudos, justificando os resultados conflitantes encontrados em alguns deles. Dentre os instrumentos de triagem cognitiva habitualmente usados, apenas a subescala de cognição do Kidney Disease Quality of Life (KDQOL-CF) (KURELLA et al., 2004) está validada para pacientes com DRC. Porém é interessante usar outras escalas e testes mais sensíveis para as alterações cognitivas na DRC. Entre os mais usados estão: Teste do Desenho do Relógio.

(43) 43 (TDR), Minicog, MEEM, St Louis University Mental Status Exam (SLUMS) (PINTO, 2007) e Montreal Cognitive Assessment (MoCA), que avaliam habilidades visuoespaciais, função executiva, orientação, memória evocativa, atenção e fluência verbal (KURELLA, YAFFE, 2011).. 2.4 QUESTÕES SOBRE DC E DEFICIÊNCIA DE FERRO NA DRC Pesquisamos na literatura (PUBMED) e observamos que há poucos estudos e não encontramos estudos brasileiros, que avaliem a associação entre deficiência de ferro e DC em pacientes com DRC, apesar da freqüência aumentada de ambas as patologias na DRC. A. anemia. na. DRC. tem. sido. associada. com. DC. e. testes. neuropsicológicos demonstraram melhora com o tratamento da anemia (MURRAY-KOLB, BEARD, 2007, ETGEN et al., 2012). A deficiência de ferro inicia-se em estágios precoces da doença estando associada com a anemia. Estudos mostraram haver DC na deficiência de ferro, mesmo sem anemia associada (BRUNER et al., 1996; MURRAY-KOLB, BEARD, 2007). A anemia ferropriva é comum nos pacientes com DRC, com grande importância no suporte à eritropoese, sobretudo nos pacientes tratados com eritropoetina, e considerada fator de risco independente para DC (CONNOR et al., 2001). A DRC é uma patologia inflamatória que leva a aumento dos níveis de citocinas inflamatórias e hepcidina, com isso diminuindo os estoques de ferro, podendo levar a DC..

(44) 44. DRC. ↑ Frequência. Declínio Cognitivo. Inflamação. ↑ Hepcidina ↑ Citocinas próinflamatórias. ↓ Estoques de Ferro. Ilustração1– Mecanismo de declínio cognitivo na DRC pela deficiência de ferro. A relevância deste estudo está na frequência aumentada tanto de deficiência de ferro, quanto de DC nos pacientes com DRC. Sendo que o DC é pouco valorizado nesses pacientes em virtude da complexidade da DRC e das várias comorbidades. Este estudo traz benefícios para pacientes e familiares, melhorando os cuidados com o paciente e sua qualidade de vida, através de maior conhecimento da sua condição cognitiva, tendo impacto positivo no tratamento da DRC..

(45) 45. 3. HIPÓTESE:. Nossa hipótese é que pacientes com DRC com deficiência de ferro teriam maior frequência de DC..

(46) 46 4. OBJETIVOS. 4.1. OBJETIVO GERAL. Avaliar a influência da deficiência de ferro no DC em pacientes com DRC não dialítica.. 4.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS. Investigar possíveis associações entre DC e deficiência de ferro nesses pacientes.. Investigar possíveis associações entre deficiência de ferro e outros fatores associados à DRC, como depressão e SPI..

(47) 47 5. PACIENTES E MÉTODOS. 5.1 DESENHO DO ESTUDO. Foi feito um estudo de corte transversal, em amostra por conveniência.. Este projeto foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa (CEP) do Hospital Universitário da UFJF, sob registro nº 01995112.6.0000.5147.. 5.2 LOCAL DO ESTUDO. O estudo foi feito na cidade de Juiz de Fora, MG, nos ambulatórios do Centro Hiperdia da Fundação Instituto Mineiro de Ensino e Pesquisas em Nefrologia (IMEPEN) – Núcleo Interdisciplinar de Estudos, Pesquisa e Tratamento em Nefrologia (NIEPEN) – Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF).. 5.3 PERÍODO DO ESTUDO. Os dados foram coletados no período de abril de 2013 a dezembro de 2014, através de coleta de sangue, triagem cognitiva completa com o paciente e uma entrevista com um acompanhante do paciente sobre atividades funcionais que eventualmente foi feito por telefone..

(48) 48 5.4. POPULAÇÃO DO ESTUDO. Pacientes atendidos nos ambulatórios de DRC do Núcleo Interdisciplinar de. Estudo,. Pesquisa. e. Tratamento. de. Doenças. Renais. (NIEPEN),. encaminhados pela equipe multidisciplinar do serviço, composta por médicos, enfermeiros, farmacêuticos, psicólogos, nutricionistas, assistentes sociais e educadores físicos; seguindo os critérios abaixo:. 5.4.1 Critérios de inclusão - Indivíduos com DRC até estágio 5 não dialítico - Idade igual ou superior a 21 anos independente da cor, sexo e classe social - Concordância em participar do estudo e assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) (Apêndice 1). 5.4.2 Critérios de não inclusão - Idade menor que 21 anos ou maior que 65 anos - Diagnóstico clínico de deficiência mental -Traumatismo crânio encefálico (TCE) que tenha resultado em internação - Comprometimento motor incapacitante - Distúrbios visuais e auditivos não corrigidos - Diagnóstico clínico de delirium - Recusa em assinar o TCLE.

(49) 49 5.5 VARIÁVEIS ESTUDADAS. As características clínicas e sócio-demográficas foram coletadas dos prontuários médicos e utilizadas nas análises estatísticas. Foram avaliadas as seguintes variáveis: idade, sexo, cor, escolaridade, estado civil, etiologia da insuficiência renal, estágio da doença, comorbidades, história de alcoolismo, uso de medicações (benzodiazepínicos, opiáceos, sedativos e antidepressivos) e uso de estimulantes da eritropoese (eritropoetina – dose em uso).. 5.6 AVALIAÇÃO LABORATORIAL. 5.6.1. Definições: O sangue foi coletado em período próximo da avaliação cognitiva (demos uma margem de tempo de até 3 meses, para que os pacientes conseguissem realizar os exames), para avaliar deficiência de ferro ou outras alterações que estejam relacionadas com DC.. 5.6.2. Exames Solicitados: Hemograma completo, sódio, potássio, glicemia de jejum, TSH ultra-sensível, Ácido fólico, Vitamina B12, VDRL, Uréia, Creatinina, Cálcio,. Magnésio,. Albumina,. Alanina. aminotransferase,. Aspartato. aminotransferase, Colesterol total, HDL, Triglicérides, Paratormônio Intacto, Ferritina sérica, Ferro sérico, Índice de saturação da transferrina, Proteína C Reativa ultra-sensível e 25-hidroxi-vitamina D..