Ritmos biológicos no sistema endócrino / Biological rhythms in the endocrine system

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Ritmos biológicos no sistema endócrino

Biological rhythms in the endocrine system

DOI:10.34117/bjdv6n7-857

Recebimento dos originais: 30/06/2020 Aceitação para publicação: 31/07/2020

Wagner de Jesus Pinto

Doutor em Bioquímica pela Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) Instituição: Universidade Federal do Acre

Endereço: Rodovia BR 364, Km 04 - Distrito Industrial, Rio Branco - AC, 69920-900 E-mail: [email protected]

Victor Cavalcante Muricy

Médico pela Universidade Federal do Acre Instituição: Universidade Federal do Acre

Rafael Ramon Rodrigues Treto

Mestre em Ciência, Inovação e Tecnologia para a Amazônia pela Universidade Federal do Acre. Mestre em Fisiologia Médica pelo Instituto Superior de Ciencias Médicas de la Habana.

Instituição: Universidade Federal do Acre

RESUMO

Os organismos do planeta Terra estão sujeitos a diversos ritmos que se repetem com regularidade tais como claro-escuro, estações do ano, ciclos lunares dentre outros, assim progressivamente passaram a desenvolver a capacidade de expressarem seus comportamentos e controlarem sua fisiologia de uma forma recorrente e periódica, ou seja, expressando ritmos biológicos. Os níveis de vários hormônios variam ao longo do dia e da noite. Tais flutuações não são apenas atribuíveis a alterações no sono/vigília e outros comportamentos, mas também a um momento biológico governado pelo núcleo supraquiasmático do hipotálamo. O sono tem um forte efeito sobre níveis de alguns hormônios, como o hormônio do crescimento, mas pouco efeito sobre outros que são mais fortemente regulados pelo sistema de tempo biológico (por exemplo, melatonina). O exato mecanismos pelos quais o sono afeta os níveis hormonais circulantes são pouco compreendidos, contudo, sabe-se que o sistema de tempo biológico influencia a secreção de hormônios. O núcleo supraquiasmático exerce sua influência sobre os hormônios através de sinais neuronais e humorais mas, células periféricas podem secretar ritmicamente hormônios, independentemente de sinais do núcleo supraquiasmático. Em circunstâncias normais, os comportamentos e os sincronismo biológico são sincronizados e consequentemente os sistemas hormonais são primorosamente regulados. No entanto, muitos indivíduos (por exemplo, trabalhadores em turnos) sofrem frequentemente desalinhamento circadiano dessincronizando seu ciclo de sono/vigília do sistema de temporização biológico. Experimentos indicam que o desalinhamento circadiano tem um efeito adverso no metabolismo e fatores hormonais como glicose e insulina. A compreensão dos ritmos hormonais pode favorecer de forma significativa a prevenção e o tratamento de condições patológicas de natureza endócrina com

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reflexo em todo o organismo uma vez que o sistema endócrino é o regulador preciso das funções metabólicas.

Palavras-chave: Sistema endócrino, ritmos biológicos, hormônios. ABSTRACT

The organisms of the planet Earth are subject to several rhythms that are repeated regularly such as chiaroscuro, seasons, lunar cycles, among others, so they gradually developed the ability to express their behaviors and control their physiology in a recurring and that is, expressing biological rhythms. Levels of various hormones vary throughout the day and night. Such fluctuations are not only attributable to changes in sleep / wakefulness and other behaviors, but also to a biological moment governed by the suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus. Sleep has a strong effect on levels of some hormones, such as growth hormone, but little effect on others that are more strongly regulated by the biological timing system (eg, melatonin). The exact mechanisms by which sleep affects circulating hormone levels are poorly understood, however, it is known that the biological time system influences hormone secretion. The suprachiasmatic nucleus exerts its influence on hormones through neuronal and humoral signals, but peripheral cells can rhythmically secrete hormones, regardless of signals from the suprachiasmatic nucleus. Under normal circumstances, behaviors and biological timing are synchronized and consequently hormonal systems are exquisitely regulated. However, many individuals (for example, shift workers) often experience circadian misalignment by desynchronizing their sleep/wake cycle from the biological timing system. Experiments indicate that circadian misalignment has an adverse effect on metabolism and hormonal factors such as glucose and insulin. The understanding of hormonal rhythms can significantly favor the prevention and treatment of pathological conditions of an endocrine nature with reflexes in the whole organism since the endocrine system is the precise regulator of metabolic functions.

Keywords: Endocrine system, biological rhythms, hormones.

INTRODUÇÃO

A rotação da Terra em torno de seu próprio eixo expõem os seres vivos a um ciclo claro-escuro de aproximadamente 24 horas ciclos claro-claro-escuro. No decurso da filogenia, a maioria dos organismos a partir de bactérias sensíveis à luz até os mamíferos evoluíram sistemas de temporização internos , conhecidos como relógios circadianos, que lhes permitam antecipar as recorrentes mudanças diárias de seu ambiente (Bollinger & Schibler, 2014). Cientes da extrema relevância dos ritmos biológicos sobre o organismo, Mrosovsky e colaboradores (1990) propuseram o termo reostasia no sentido de rediscutir o conceito de homeostasia a partir da compreensão de que sistemas biológicos são compostos por múltiplos sistemas funcionais interligados. Assim, a reostasia implica que os limiares de controle (os chamados set points) dos diversos sistemas funcionais não sejam fixos e que podem mudar em várias situações (Araújo & Marques, 2002). Embora o termo circadiano (do latim: circa diem) signifique em torno das 24 horas, os ciclos biológicos não são exatamente de 24 horas. Por exemplo, em seres humanos e camundongos a média de duração do período circadiano é de cerca de 24,3 horas e 23,7 horas, respectivamente. Praticamente todos os aspectos fisiológicos são

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rítmicos como, por exemplo, a atividade cerebral, freqüência cardíaca e pressão arterial, funções renais, funções imunológicas, temperatura corpórea e finalmente a produção, e ação hormonal (Dijk & Czeisler, 1995). É importante ressaltar que esses ritmos persistir sob condições constantes sob as quais os organismos não recebe sinais oriundos do ambiente externo, demosntrando a presença de um sistema de temporização circadiano endógeno (Tsang et al., 2014). Estes ciclos são acionados por osciladores moleculares no núcleo supraquiasmático (SCN), uma região hipotalâmica adjacente ao terceiro ventrículo e diretamente sobre o quiasma óptico formada por cerca de 50 mil neurônios onde está presente o marcapasso circadiano (Bollinger & Schibler, 2014; Tsang et al., 2014). Os ritmos biológicos vão desde uma fração de segundo, como em células nervosas individuais, podendo abarcar minutos, horas ou dias. Os ritmos biológicos podem ser organizados em: a) Circadianos, aqueles que compreendem um período de aproximadamente 24 horas como, por exemplo, o ciclo sono-vigília; b) Ultradianos, ritmos que ocorrem em períodos menores que 24 horas, como é o caso da frequência cardíaca; c) Infradianos, aqueles que ocorrem em período superiores a 28 horas tais como o ciclo menstrual; d) Circaseptano, ritmos que ocorre, em períodos de alguns dias a uma semana como é o caso da temperatura basal durante o ciclo ovulatório. Ritmos com uma frequência de cerca de um ano (ritmos circanuais) ou variações sazonais são observados em diferentes condições climáticas, sugerindo que eles são manifestação de um relógio biológico endógeno (Marques & Menna-Barreto, 1999; Haus, 2007). Define-se período de um ritmo circadiano a duração de tempo necessária para completar um ciclo. O período é normalmente a medida de pico a pico ou vale a vale, mas poderia ser medido a partir de qualquer posição específica na curva (Figura 1). O nadir representa o ponto mais baixo do ritmo enquanto que o pico é o ponto mais alto, já fase é a posição relativa sobre a curva de oscilação com referência a um momento em particular (Bailey & Silva, 2014).

Figura 2 – Parâmetros usados para mensurar o ritmo circadiano. O ponto mais baixo do evento é chamado de nadir enquanto que o mais elevado é designado como pico. A distância vertical do pico até o nadir é a amplitude e o tempo de duração para que se complete um ciclo é chamado de período.

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RELÓGIOS BIOLÓGICOS OU ZEITGEIBERS

Os zeitgeibers (do alemão, Zeit = tempo; geber = doar) são sincronizadores, sistemas geradores dos ritmos biológicos são os relógios biológicos. Esses relógios apresentam uma estrutura oscilante (oscilador), por exemplo, no relógio que controla o ciclo do sono-vigília, a estrutura ociladora é o núcleo supra-quiasmático (NSQ), enquanto que o mecanismo de output é representado pelas flutuações plasmáticas do hormônio melatonina as vias de input são os feixes retino-hipotalâmicos que permitem a sincronização da ritmicidade do NSQ pelas flutuações da luz do ambiente (ciclo claro-escuro). Em condições de ausência do ciclo claro-escuro como, por exemplo, durante uma longa expedição no interior de cavernas onde não se tem noção da presença do dia ou da noite ou em indivíduos cegos diversos ritmos biológicos continuam a se expressar durante dias, meses ou anos. Estes ritmos são conhecidos como ritmos em livre curso e são a expressão de relógios biológicos endógenos. Nestas condições, o período torna-se ligeiramente diferente daquele exibido em condições naturais, pois não há nenhum sinal ambiental sincronizador. Em condições normais, os feixes retino-hipotalâmicos permitem que o ciclo claro-escuro promova arrastamento (ajuste) do NSQ para um período sincronizado (t) de 24 horas. Este processo de alinhamento dos períodos e acrofases dos ritmos biológicos através de fatores externos ao relógio chama-se arrastamento ou sincronização externa.

A MELATONINA

A melatonina ou N-acetil-5-metoxitriptamina é uma indolamina com caráter anfifílico e por essa razão atravessa facilmente as membranas biológicas. A melatonina é sintetizada pela glândula pineal também conhecida como conarium, epífise cerebral uma estrutura com massa aproximada de 500 mg (medindo em média 25 por 12 mm, localizada no epitálamo, entre os dois hemisférios, em um sulco onde as duas metades do tálamo se unem. Ela é derivada de células neuroectodérmicas e, à semelhança da retina, desenvolve-se a partir de uma invaginação do teto da parede do terceiro ventrículo. Após sua síntese, a melatonina é imediatamente liberada para vasos que irrigam a glândula pineal, não sendo portanto armazenada em vesículas no interior da glândula. A ausência de luz é o principal estímulo para a síntese e secreção de melatonina de modo que o pico de melatonina ocorre sempre no período noturno. A síntese de melatonina inicia-se com a liberação de noradrenalina por parte das terminações nervosas simpáticas em pinealócitos. Assim, na ausência de luz, a retina, sicroniza os núcleos supraquiasmáticos do hipotálamo (NSQ), através do trato retinohipotalâmico. Dos NSQ esta informação segue para o núcleo paraventricular do hipotálamo (PVN), que por sua vez se conecta com a coluna intermediolateral da medula, onde são originadas fibras pré ganglionares, que chegam ao gânglio simpático cervical cujas fibras simpáticas liberam nor-adrenalina nos

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pinealócitos. A noradrenalina interage com receptores adrenérgicos pós-sinápticos 1 e 1 presentes na membrana plasmática dos pinealócitos disparando a cascata do AMPc que por sua vez inicia a fosforilação de proteínas intracelulares pertinentes à síntese do hormônio. Ocorre então acetilação da serotonina pela ação da enzima arilalquil-amina- -N-acetiltransferase (AA-NAT), originando o precursor N-acetilserotonina (NAS) que é metilado em 5-metoxi-N-acetiltriptamina ou melatonina (Figura 2).

Figura 1 – Passos enzimáticos envolvidos na síntese de melatonina. As enzimas envolvidas estão indicadas por letras e relacionadas no quadro ao lado da figura. A enzima descarboxilase de L-aminoácidos apresenta o piridoxal fosfato como cofator e a enzima HIOMT está presente em diversos passos. As reações indicadas em amarelo ocorrem durante o dia enquanto que as indicadas em verde ocorrem durante a noite.

I – Triptofano Hidroxilase

II – Descaboxilase de L-aminoácidos aromáticos III - Monoamina-oxidase (MAO)

IV – Álcool desidrogenase

V - Hidroxi-indol-O-metiltransferase (HIOMT) VI – Hidroxi-indol-O-metiltransferase (HIOMT) VII – Aldeído desidrogenase

VIII – Hidroxi-indol-O-metiltransferase (HIOMT)

EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-TESTÍCULOS

Os níveis plasmáticos de testosterona exibem variação circadiana, com um pico durante o sono até o despertar, atingindo um nadir no final da tarde refletindo assim o ritmo pulsátil da secreção hipotalâmica de GnRH e consequentemente de LH adenohipofisário (Wittert, 2014). O GnRh é um decapeptídeo sintetizado por neurônios situados na área pré óptica e hipotálamo basal (Bergendahl et

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al., 1996). A amplitude destes picos de LH no plasma de homens saudáveis varia de 35-270% (aumento do nadir de pico expresso como percentual). Apesar de pulsos de LH não apresentam periodicidade estritamente regular, normalmente ocorrem com uma frequência média em homens e mulheres em fase folicular de aproximadamente um pico por hora ou um pico a intervalos de 90 a 120 minutos (Urban et al., 1988). Esse padrão de secreção de LH foi denominado ultradiana, indicando que mais do que um episódio de secreção ocorre em aproximadamente 24 horas, ou circhoral (cerca de um evento por hora) (Figura 3). A liberação pulsátil de GnRh é consequência de descargas de dispersão sincronizadas oriundas de neurônios contendo grânulos de GnRh regulados por neurônios osciladores (Veldhuis, 1990, Bergendahl et al., 1996). O monitoramento do sangue portal de cobaias demonstrou que os pulsos de GnRh seguem um padrão regular (Bergendahl et al., 1996). Sobrepondo-se a esse ritmo circadiano são observados aumentos na produção de testosterona que ocorrem a intervalos de aproximadamente 90 minutos (Luboshitzky et al., 2002).

Os níveis de testosterona no plasma começam a aumentar com o início do sono, e em homens jovens o pico ocorre no primeiro período de sono REM mantendo-se nesse nível até o despertar; quanto mais longa a latência do sono REM mais lento será o aumento da testosterona. Inicialmente pensou-se que há um ritmo de produção endógena de testosterona semelhante ao que ocorre para o cortisol. Contudo, recentemente, tornou-se claro que a produção de testosterona é dependente do sono atingindo geralmente o pico durante as primeiras 3 horas de sono ininterrupto (Luboshitzky et al., 2001). Pesquisas demonstraram que, ao menos em homens jovens, o aumento dos níveis de testosterona dependente do sono ocorre independentemente do fato de o sono ocorre durante a noite ou durante um período equivalente, durante o dia. O aumento nos níveis de testosterona com o tempo de sono e uma diminuição durante o tempo acordado é estável dentro de um indivíduo, mas mostra grandes diferenças individuais (Axelsson et al., 2005). Parece provável que haja um efeito de envelhecimento nesse padrão de secreção de testosterona já que, em homens saudáveis mais velhos e saudáveis secretam menor quantidade de testosterona à noite quando comparados com homens mais jovens (Penev, 2007, Wittert, 2014).

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Figura 3 – Concentração de LH plasmático mensurada por meio de radioimunoensaio em homens jovens adultos saudáveis. É possível observar os pulsos de LH. Fonte: Bergendahl M, Evans WS, Veldhuis JD. Current concepts on ultradian rhythms of luteinizing hormone secretion in the human. Human Reproduction Update 1996, Vol. 2, No. 6 pp. 507–518.

A principal implicação prática da secreção pulsátil de LH é na prática clínica, já que uma amostra de sangue colhida em um dado momento pode ser usada com alta confiabilidade para avaliar aspectos fisiopatológicos da secreção de gonadotropinas, ou para auxiliar no diagnóstico e tratamento de indivíduos distúrbios reprodutivos. Em homens jovens, as concentrações circulantes de LH e testosterona medidos em amostras de sangue coletadas em intervalos de 10 minutos ao longo de 24 horas mostram fortes correlações temporais.

EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-ADRENAIS

O eixo corticotrópico formado por formado pelo hormônio de libertação de corticotropina (CRH), hormônio adenocorticotrópico (ACTH) e cortisol formam um importante sistema regulador do tempo circadiano (Haus, 2007; Barros et al., 2019). O cortisol é liberado pela zona fascicular porção que compreende cerca de 75% do córtex das glândulas adrenais. Um dos efeitos mais proeminentes do cortisol é sua significativa atividade sobre a inibição da inflamação. Os glicocorticosteroides exercem seu efeito anti-inflamatório e imunossupressor através da indução da expressão gênica de lipocortina em macrófagos, endotélio e fibroblastos, essa proteína inibe a fosfolipase A2 resultando na diminuição da expressão de prostaglandinas, leucotrienos e fator de ativação plaquetária. Além disso, promove regulação negativa dos genes responsáveis pela transcrição de RNAm para citocinas nos macrófagos, células endoteliais e linfócitos que leva a menor produção de interleucinas (IL-1, -2, -3, -6), TNF e interferon promovendo assim a supressão da proliferação dos fibroblastos, da função dos linfócitos T. Paralelamente, os glicocorticóides reduzem a quimiotaxia de macrófagos reduz a síntese de mediadores de fase aguda, de moléculas como ELAM-1 e ICAM-1 nas células endotelias envolvidas na adesão dos leucócitos. Finalmente, os glicocorticóides são responsáveis pela inibição da liberação de LT-C4 e histamina mediada pela IgE dos basófilos e redução na produção de colagenase e estromolisina, evitando a destruição tissular. O

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eixo corticotrópico recebe informações relacionadas ao tempo através de neurônios osciladores presentes no sistema nervoso central que interagem CRH-érgicos presentes no núcleo arqueado que por sua vez liberam CRH no sistema porta hipofisário de forma pulsátil que se reflete na secreção de ACTH (Haus, 2007). No entanto o mecanismo exato de geração desses ritmos pulsáteis por parte desses neurônios ainda é pouco entendido, mas, sabe-se que a atividade dos neurônios secretores de CRH é estimulada por estresse tais como, hipoglicemia, infecções, quadros febris, cirurgias infecções, ansiedade dentre outros (Curi & Procopio, 2009) Além disso, a secreção de cortisol sofre aumentos após episódios de exercícios físicos e no período pós prandial. Esses agentes estimulatórios suplantam os sinais inibitórios do cortisol tanto na adenohipófise quanto no hipotálamo. Os maiores pulsos de ACTH ocorrem durante a noite e no início da manhã e são seguido de pulsos correspondentes da secreção de cortisol (Figura 4).

Figura 4 - Variações pulsáteis e circadianas de ACTH e cortisol em amostras coletadas em intervalos de 20 minutos durante 24 horas em um indivíduo jovem adulto do sexo feminino clinicamente saudável. A secreção pulsátil é sobreposta e modulada pelo ritmo circadiano, o aumento dos picos a noite e durante as primeiras horas da manhã resulta em variações circadianas nas concentrações hormonais. Nem todos os impulsos de ACTH são seguidos por um aumento compatível dos níveis plasmáticos de cortisol no plasma, resultando em um período quiescente da adrenal da adrenal no fim da tarde e início da noite.

Fonte: E. Haus, Y. Touitou, Principles of Clinical Chronobiology, in: Y. Touitou, E. Haus (Eds.), Biologic Rhythms in Clinical and Laboratory Medicine, 2nd edition, Springer-Verlag, New York, 1994, pp. 6–34.

A secreção de cortisol reduz no final da noite e continua a reduz nas primeiras horas de sono quando os níveis de cortisol podem ser indetectáveis (Gardner & Shoback, 2013). Durante a terceira e quinta horas de sono ocorre aumento da secreção de cortisol com as maiores secreções entre a sexta e oitava hora de sono e subsequentemente declinam até o despertar. Cerca de metade da secreção diária de cortisol ocorre nesse período (Gardner & Shoback, 2013). O maior pico de cortisol ocorre por volta das 8:00 da manhã e declina gradualmente ao longo do dia. O padrão de secreção de cortisol não é uniforme, de fato, estudos mostram picos de secreção em intervalos de cerca de 20 a 30 minutos após a secreção de ACTH (Curi & Procopio, 2009). A secreção diurna de cortisol obedece a um padrão intrínseco ao eixo hipotálamo-hipófise, entretanto, esse padrão pode sofrer alterações no

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padrão de sono. Embora esse padrão de secreção possa se mostrar consistente ocorre uma grande variabilidade intra e inter-individual tornando sendo relevante na prática clínica, de modo que a coletas de amostras de sangue para doseamento dos níveis plasmáticos de cortisol e ACTH devem ser realizadas em horários pré-determinados para que seja possível uma interpretação coerente. O padrão cíclico da secreção de cortisol por parte do córtex das glândulas adrenais tem relações estreitas com os processos inflamatórios que também apresentam ritmicidade e constituem a base patogênica das doenças crônico-inflamatórias (DCI), as quais apresentam sintomatologia clássica, com agravamento no período noturno. A inflamação decorrente das DCI é regulada por citocinas e hormônios endógenos secretados diariamente, cada um com um ritmo de secreção próprio. Verificou-se em diferentes modelos de inflamação que o pico da atividade inflamatória ocorre no horário compreendido entre meia noite e oito horas da manhã, coincidindo com os elevados níveis plasmáticos de citocinas pró-inflamatórias e com baixos níveis plasmáticos de cortisol. Várias dessas citocinas tais como fator de necrose tumoral alfa (TNF) e interleucina-6 (IL-6) encontram-se aumentadas em indivíduos portadores de DCI logo nas primeiras horas do dia, enquanto que ao final da tarde seus níveis são extremamente baixos. Assim, a terapêutica antinflamatória produzirá efeitos mais eficientes quando administrada no fim da tarde, quando os fatores pró inflamatórios estão se pronunciando ao mesmo tempo em que os níveis plasmáticos de cortisol estão em franco declínio.

EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-TIREÓIDE

O eixo hipotálamo-hipófise-tireóide (HHT) mostra um complexo padrão rítmico com variações de múltiplas frequências encontradas em todos os níveis do sistema de regulação, desde o hipotálamo até as células dos tecidos alvo (Haus, 2007). As frequências observadas incluem secreções pulsáteis em rítmos circadianos, ultradianos e circanuais. Existem algumas diferenças entre as observações obtidas em diferentes regiões geográficas do mundo (Haus, 2007). Esse aspecto deve ser observado quando se avalia a função do eixo HHT, incluindo o clima, índice de luminosidade, dieta e, sobretudo, o padrão de consumo de iodo. A privação do sono ou a fragmentação do sono, comum em idosos reduz em cerca de 24 horas a secreção de TSH (Spiegel et al., 1999). A prevalência de hipotireoidismo primário em idosos acompanhada de elevação plasmática nos níveis de TSH foi observada nos estados Unidos e na Noruega em uma taxa que avaria de 9,6 a 20,3% com preponderância de 3 a 5 vezes na população feminina (Brochmann et al., 1998).Em contraste, na Alemanha (um país deficiente em iodo) a incidência de hipotireoidismo é 1 a 2% enquanto que a incidência do hipertireoidismo é de 8 a 10% (Leitolf et al., 2002).

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TRH (HORMÔNIO LIBERADOR DE TIREOTROPINA)

O TRH é um tripetídeo (piroglutamil-histidil-prolinamida). O gene do TRH é expresso nos núcleos paraventriculares em neurônios distintos daqueles que compõem o núcleo magnocelular e também neurônios específicos da área periventricular hipotalâmica. Essas regiões formam a área tireotrófica hipotalâmica. Além de estimular os tireotrofos adenohipofisários o TRH ainda exerce múltiplos efeitos no sistema nervoso central, atuando como neurotransmissor (Nicolau & Haus, 1994). No nível do receptor de TRH ocorre certa interação com esteroides gonadais e adrenais, essa modulação heteróloga sugere uma provável interação rítmica entre os eixos tireotrópico, gonadotrópico e adrenotrópico (Haus, 2007). O TRH é o principal estimulador da secreção de TSH e parece ser o fator mais importante na regulação pulsátil de TSH e seu ritmo circadiano. O padrão pulsátil decorre de um oscilador hipotalâmico modulado por dopamina e somatostatina (Haus 2007). O T3 secretado pela tireoide ou convertido em T4 nos tecidos periféricos inibe a síntese e a secreção de TRH, além disso, estimula a liberação de fatores inibitórios tais como dopamina e somatostatina (Segerson et al., 1987).

TSH (HORMÔNIO ESTIMULANTE DA TIREÓIDE)

TSH é secretado pelos tireotrofos adenohipofisários em um padrão discreto de pulsos com frequência média de 9/24 horas (Nicolau & Haus, 1994). Esses pulsos não são equalitativamente distribuídos, mas organizados em blocos durante o período noturno quando os pulsos fundem-se a aumentam de amplitude levando à elevação de TSH no plasma caracterizando o ritmo circadiano da secreção de TSH cujo pico ocorre entre 2:00 e 4:00 da manhã (Haus 2007). Os tireotrofos respondem melhor à estimulação pulsátil de TRH do que à estimulação intermitente. a perda do padrão pulsátil noturno de TSH ou mesmo a redução da amplitude dos pulsos pode conduzir ao hiupotireoidismo (Samuels et al., 1990). Os pulsos de TSH são estatisticamente concordantes com os pulsos de LH e FSH e a subunidade alfa desses três hormônios glicoproteicos apresentam alta homologia sugerindo que uma sinalização subjacente unificada e coordenada da secreção pulsátil tanto de gonadotrofos quanto de tireotrofos (Samuels et al., 1990).

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Figura 4 - Níveis de insulina na circulação portal no período pré prandial (à esquerda) e pós prandial (à direita) em três indivíduos não diabéticos. O período pós prandial exibe aumento tanto na frequência quanto na amplitude dos pulsos.

Fonte: Porksen N et al. Human Insulin release process measured by intraportal sampling. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002; 282:E695.

Os padrões pulsáteis de TSH são alterados pelo jejum prolongado (36 horas) e desnutrição. O Jejum leva em indivíduos clinicamente saudáveis, a um decréscimo significativo na amplitude de pulso reduzindo a concentração média de TSH, embora a frequência dos pulsos permanece inalterada (Romijn et al., 1990). A redução do TSH causada por jejum prolongado não é revertida por meio da administração de TRH, mas sim por meio da administração de leptina, sugerindo uma possível interação entre esses dois hormônios (Brabant et al., 1992). Os níveis de TSH são também afetados por outros fatores tais como a redução do aporte de iodo da dieta, nessa condição, os níveis de TSH declinam cerca de 50%, mas a frequência dos pulsos de secreção não é afetada o que indica redução da amplitude dos pulsos (Brabant et al., 1992). Em contrapartida, a privação de sono ou mesmo o sono fragmentado resulta na redução da amplitude da amplitude dos pulsos de TSH semno entanto, afetar a frequência desses pulsos (Behrends et al., 1998).

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HORMÔNIOS TIREOIDEANOS

Na maioria dos estudos realizados o pico do ritmo circadiano de tiroxina (T4) ocorre pela manhã ou ao meio dia com valores mais baixos durante a noite (Nicolau & Haus, 1994). Em idosos o ritmo circadiano de T4 livre apresenta um pico durante o dia, o no fim da tarde e o T3 reverso (rT3) no fim da tarde e início da noite. Já em crianças de 11 anos de idade o ritmo de T3 e T3 livre apresentam picos no final da noite e início da manhã enquanto que o T3 reverso mostra seu pico a tarde e início da noite (Haus, 2007). Finalmente, quando comparados com crianças os idosos apresentam um ligeiro atraso de fase no horário de pico circadiano de TSH, T3, T4 e rT3, essa esta observação sugere uma resposta demorada da glândula tireóide em pessoas idosas (Nicolau & Haus, 1994).

VARIAÇÕES SAZONAIS OU RITMOS CIRCANUAIS DO EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-TIREÓIDE

O eixo hipotálamo-hipófise-tireóide apresenta variações sazonais em grande parte em resposta às variações de temperatura, de fato, aumento da secreção de TRH e TSH foi observado em seres humanos em resposta ao frio culminando assim com aumento da secreção de hormônios tireoideanos (Reed et al., 1986). As variações sazonais de TSH em indivíduos eutireoideos foram reportadas por diversos estudos, no entanto, o pico sazonal da concentração de TSH plasmático apresentou grande variedade em diferentes estudos (Haus, 2007).

Halberg e colaboradores observaram o pico em mulheres adultas jovens de Minnesota nos Estados Unidos durante o inverno e também por Lagoguey & Reinberg em homens adultos jovens durante a primavera na França e finalmente por Haus e colaboradores em mulheres, crianças e idosos durante o verão e o outono na Romênia (Lagoguey & Reinberg, 1981; Halberg et al., 1981; Nicolau et al., 1984; Nicolau et al., 1987).

CRONOBIOLOGIA DO PÂNCREAS ENDÓCRINO INSULINA

A insulina é secreta de forma pulsátil que se sobrepõem aos ritmos circadiano, ultradiano e circanual (Berman et al., 1993). São identificados dois ritmos que mostram pulsos de alta frequência e baixa amplitude, um ocorrendo em um período de 5 a 10 minutos e o outro em um intervalo de 60 a 120 minutos (Molina, 2007). Evidencias mostram que o ritmo pulsátil de secreção de insulina é mais eficiente em gerar efeito hipoglicêmico quando comprado com a secreção contínua do hormônio porque nesse último caso a insulina passa a ser inibida pela somatostatina (Paolisso et al., 1991). Foi demonstrado que esses ritmos oscilatórios da secreção de insulina são mais eficientes em otimizar a

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captação e utilização da glicose por parte dos tecidos periféricos (Marsh et al., 1986).Estudos relacionam esse efeito à redução da síntese hepática de glicose (Paolisso et al., 1991).

A hiperglicemia pós prandial resulta no aumento da quantidade total de insulina liberada em cada pulso (cerca de 50% a mais) ao mesmo tempo em que ocorre aumento da frequência dos pulsos de magnitude semelhante (Figura 5), acredita-se que esse efeito seja decorrente do recrutamento de células beta (Molina, 2007). O mecanismo pelo qual as células beta interagem entre si para sincronizar a secreção de insulina não está plenamente esclarecido. Contudo, especula-se que o fluxo iônico através das junções gap poderia promover uma onda de despolarização que levaria à sincronização de todas as células (Molina, 2007). A secreção pulsátil de insulina ocorre em diversas condições incluindo jejum, infusão constante de glicose, nutrição enteral contínua e durante e após a ingestão oral de glicose (Sturis et al., 1992). A resposta hipoglicêmica frente à insulina é marcadamente mais eficiente pela manhã do que à tarde (Figura 5), essa diferença está presente tanto em indivíduos euglicêmicos quanto diabéticos (Haus, 2007).

Figura 5 – Níveis plasmáticos de glicose frente à administração intravenosa de insulina (0,05U/Kg) administrada pela manhã (8:00) e à tarde (17:00). A sensibilidade tissular à insulina se mostra mais alta pela manhã. Fonte: E. Haus / Advanced Drug Delivery Reviews 59 (2007) 985–1014.

Concomitante a esses resultados foi observado que a magnitude da resposta insulínica induzida pela refeição é maior após o almoço do que no café da manhã e jantar e é mais lenta no entardecer do que pela manhã ou ao meio dia (Méjean et al., 1988; Merl et al., 2004). Além disso, hormônios contra-reguladores como, por exemplo, o GH estão provavelmente envolvidos na menor sensibilidade à insulina observada no período da tarde e noite conduzindo a uma redução da tolerância à glicose nesses horários (Lee et al., 1992). Testes de tolerância à glicose via oral ou intravenosa revelaram um proeminente padrão circadiano da tolerância. Independentemente da idade ou do gênero sexual, a tolerância à glicose é menor à tarde, além disso, a resposta frente a administração intravenosa de tolbutamida (um hipoglicemiante oral da classe das sulfoniluréias) é inferior durante

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a tarde do que em outros momentos do dia (Haus, 2007). No entanto, essa resposta é mais pronunciada quando a glicose é administrada via oral, sugerindo que fatores presentes no trato gastrintestinal podem atuar sobre o metabolismo da glicose. Verificou-se ainda que em indivíduos clinicamente saudáveis de diferentes regiões geográficas a média de insulina plasmática em um período de 24 horas mostra variações circanuais com o pico ocorrendo no fim do outono ou inverno (Haus et al., 1988). O padrão de resposta ao teste de tolerância oral à glicose é menor e mais lento na primavera do que no outono (Haus, 2007). Esse padrão rítmico ultradiano de secreção de insulina encontra-se rompido nos indivíduos portadores de resistência à insulina e diabetes melito não insulino dependente (O'Meara et al., 1993). Finalmente, ao que parece na regulação do metabolismo de carboidratos a presença dessas diferentes oscilações na secreção da insulina favorece o estado funcional ótimo entre os diferentes órgãos alvo.

PARATOHORMÔNIO (PTH)

Variações diurnas nos níveis de PTH foram demonstradas no início dos anos 1960 e foram confirmadas em estudos recentes mostrando que de fato o pico plasmático de PTH ocorre no início da manhã (Fuleihan et al., 1997), mais precisamente das 01:00h às 03:00h (Figura 6) De fato, diversos estudos têm documentado um ritmo diurno para os marcadores de formação óssea , tais como osteocalcina e pró-peptídeo de colagénio tipo I , os quais atingem um pico nas primeiras horas da manhã e, no caso da osteocalcina coincide com o pico máximo de PTH. Embora os níveis plasmáticos de cálcio atue como o principal estimulador da secreção de PTH seu impacto sobre o padrão de secreção circadiana de PTH ainda é controverso (Eastell et al., 1992). De fato, o padrão rítmico de secreção de PTH apresenta um componente endógeno que não é resultado de condições ambientais tais como dieta, postura, ou eventos relacionados ao sono-vigília além disso, o marcador de ritmo circadiano do PTH reside no núcleo supraquiasmático hipotalâmico (Fuleihan et al., 1997).

Figura 6 - Padrão de secreção de PTH ao longo de 24 horas. O pico ocorre entre às 1:00 e 3:00 da manhã. Fonte: Ghada el-hajj fuleihan, elizabeth b. Klerman, emery n. Brown,yong choe, edward m. Brown, and charles a. Czeisler. The Parathyroid Hormone Circadian Rhythm Is Truly Endogenous—A General Clinical Research Center Study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 82(1): 281-286.

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HORMÔNIO DO CRESCIMENTO (SOMATOTROPINA)

O hormônio do crescimento (GH-Growth hormone) é secretado pelas células somatotrópicas da adenohipófise e por essa razão é algumas vezes denominado somatotropina. É formado por 191 resíduos de aminoácidos dispostos em uma cadeia peptídica linear com duas pontes dissulfeto interna. O GH é estruturalmente similar á prolactina (75% de homologia com o GH) e ao lactogênio placentário (80% de homologia com o GH). As concentrações flutuantes de GH exibem ritmo pulsátil (brevemente episódica), baixa entropia (feedback ordenado) e padrões rítmicos em 24 horas (Veldhuis &, Bowers, 2003). Uchiyama e colaboradores, através de um protocolo de rotina constante (protocolo RC), observaram que durante o sono existe um ritmo circadiano controlando os níveis séricos do hormônio do crescimento (Morris et al., 2012). No entanto, sabe-se que a influência do sono sobre a secreção desse hormônio é muito mais significativa do que a influência do sistema circadiano. Os níveis de GH aumentam ao dormir, com maior elevação logo após dormir, independentemente da hora do dia em que o sono ocorra. Somado a isso, a interrupção do sono causa aumento expressivo do hormônio do crescimento logo após seu reinicio. Esses surtos de GH podem ocorrer várias vezes ao dormir. Van Cauter e colaboradores relataram padrão pulsátil na secreção de GH a cada 2 horas durante o sono. Esses intermitentes pulsos secretórios do hormônio do crescimento têm correlação com a ocorrência cíclica de sono lento (non-REM ou sincronizado) que há durante um período de suspensão (Van Cauter et al, 2004). De fato, o sono non-REM e sono com ondas lentas possuem correlação positiva com o crescimento no nível hormonal segundo alguns pesquisadores. Holl e colaboradores mediram o GH a cada 30 s durante o sono e observou-se que os níveis do hormônio foram significativamente maiores durante o sono sincronizado ao compará-lo com os estágios 1, 2 e sono REM. Ademais, relata-se também que os níveis de hormônio do crescimento são menores em indivíduos privados do sono non-REM, enquanto a estimulação deste padrão de sono com a o gama-hidroxibutirato (GHB) foi associado a um aumento do hormônio do crescimento. Sabe-se, por outro lado, que privar indivíduos do sono REM não tem efeito sobre a secreção do hormônio do crescimento durante um período de sono noturno. Resultados inconsistentes sobre a influência do GH no sono humano foram relatados. Algumas pesquisas relataram que a infusão intravenosa de hormônio do crescimento diminui o sono non-REM e aumento o sono REM, enquanto outros pesquisadores não observaram nenhum efeito na arquitetura do sono (Morris et al., 2012).

CONCLUSÕES

A compreensão de como os osciladores centrais e periféricos interagem para criar o tempo humano pode auxiliar no entendimento dos complexos sistemas de sinalização biológica, bem como na fisiopatologia e sintomatologia de diversas condições. Além disso, pode-se determinar com

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precisão o momento em que a administração de um determinado medicamento o torna mais eficiente. Também estabelece as bases para explorar intervenções farmacológicas de nova geração que visam manipular o sistema de cronometragem humano para restaurar rapidamente o ritmo do relógio central e osciladores periféricos para diferentes horários, por exemplo, para corrigir os desalinhamentos de fase internas entre osciladores centrais e periféricos encontrados em uma variedade de estados de doença crônica. A correta intervenção na função rítmica pode proporcionar novas oportunidades para a cronoterapia do envelhecimento, hipertensão, distúrbios psiquiátricos e doenças malignas em órgãos endócrinos-responsivo, entre outros.

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